En el pasado: muchos pacientes con cáncer de mama se han sobretratado Hay diversidad genotípica y fenotípica en el cáncer de mama El uso de microarreglos de DNA ha permitido descubrir perfiles de expresión génica que se correlacionan con su expresión inmunohistoquímica Actualmente: gracias a la utilización de terapias blanco, el tratamiento es selectivo, con mejores respuestas y menor toxicidad

1. Universidad
Ricardo Palma
Patología mamaria
2014 - 2
Profesor: Henry Guerra Miller

2. LESIONES BENIGNAS NO
TUMORALES DE LA MAMA
- Mastitis: crónica y aguda
- Necrosis grasa
- Fibroadenosis quística
(mastopatía fibroquística)
- Adenosis esclerosante

3. Fibroadenosis quística
(Mastopatía fibroquística)
o Lesión muy común en mujeres post menopáusicas
(representa la patología no tumoral > frecuente)
o Hallazgos histomorfológicos principales:
dilataciones quísticoductales/adenosis/fibrosis
o Hallazgos histomorfológicos asociados:
Metaplasia apocrina
Microcalcificaciones intraluminales
Adenosis esclerosante
Hiperplasia ductal

5. LESIONES QUE
HISTOMORFOLOGICAMENTE
SIMULAN
CANCER DE MAMA

6. Mastitis (crónica y aguda)
PUEDEN SIMULAR CANCER
o Mastitis crónica …………. linfocitos
o Mastitis crónica granulomatosa ….
granulomas
o Mastitis aguda ..….…….. neutrófilos

8. Necrosis grasa
o En mujeres que han tenido traumatismo o
intervención quirúrgica previa
o Mamografía: PUEDEN SIMULAR CANCER
o M/o:
necrosis con liquefacción grasa
histiocitos, células gigantes
multinucleadas
± calcificaciones

10. Adenosis esclerosante
o Mamografía: PUEDEN SIMULAR CANCER
o M/o: Proliferación epitelial acinar
compacta con preservación del epitelio
luminal y de la capa periférica de células
mioepiteliales

12. NEOPLASIAS FIBROEPITELIALES
Benignos:
Fibroadenoma (tumor benigno mas frecuente)
Tumor Phyllodes benigno
Malignos:
Tumor Phyllodes maligno (la malignidad la
determina el componente mesenquimal)

13. Fibroadenoma

14. Tumor phyllodes benigno

15. Tumor phyllodes maligno

19. MAMOGRAFIA (BIRADS)
(Breast Imaging Reporting and Data System)
0 INSUFICIENTE
Se necesitan exámenes adicionales y/o
magnificados y/o de comparación u otros
(ecografías)
1NEGATIVA
2BENIGNA
3PROBABLEMENTE BENIGNA
Control en seis meses
4SOSPECHOSA DE MALIGNIDAD …. Debe ser biopsiada
4A: Baja sospecha de malignidad
4B: Sospecha intermedia de malignidad
4C: Alta sospecha de malignidad (>80%)
5ALTAMENTE SUGESTIVA DE MALIGNIDAD (>90%)
6MALIGNIDAD COMPROBADA

20. CANCER DE MAMA
La clasificación histomorfológica
tiene poca relevancia clínica, no
manifiesta la variabilidad en su
comportamiento biológico, no
tiene un definido valor pronóstico
El grado histológico, el tamaño
tumoral y el estadio de los
ganglios linfáticos axilares, si
bien son factores pronósticos, no
informan completamente acerca
del riesgo de recaída, de la
posible progresión de la
enfermedad o de la respuesta a
los diferentes medicamentos

21. CANCER DE MAMACANCER DE MAMA
CLASIFICACIONCLASIFICACION
Clasificación tradicional (histomorfológica)Clasificación tradicional (histomorfológica)::
-- Grado histológico, tipo histológico,Grado histológico, tipo histológico,
recuento de mitosis, invasión vascular,recuento de mitosis, invasión vascular,
TNM, factores pronósticosTNM, factores pronósticos
-- ActualmenteActualmente valor limitadovalor limitado
Clasificación molecular:Clasificación molecular:
Factores pronósticos y predictivosFactores pronósticos y predictivos

22. ANALISIS MICROARRAYANALISIS MICROARRAY
TécnicaTécnica genómica moleculargenómica molecular,,
mide la expresión de miles demide la expresión de miles de
genes en el mismo ensayogenes en el mismo ensayo
Implicancias en prevención,Implicancias en prevención,
diagnóstico, tratamiento, fact.diagnóstico, tratamiento, fact.
pronósticos y fact. predictivospronósticos y fact. predictivos

23. CK8, CK18, CK19
E-Cadherina
CK 5/6
CK 14
CK 17
Actin
Vimentin
P-63
Luminal
(epithelial)
Myoepithelial
(basal)
CELLULAR TYPES IN MAMMARY GLAND
Basal
epithelial
markers
Mesenchymal
markers

24. CK7CK7 CK8CK8
CK18CK18 CK19CK19
Cél luminales

25. CK5/6CK5/6 CK17CK17
p63p63
αα-SMA-SMA
CK14CK14
CalponinaCalponina
Células basales

26. Cáncer de mama de tipo LUMINAL:
Perfil inmunohistoquímico parecido a los de las
células epiteliales del lumen de los conductos
mamarios normales (CK 7, 8, 18 y 19)
Cáncer de mama de tipo BASAL:
Perfil HI similar al de células basales de los
conductos mamarios (CK 5/6, 14, 17)

27. La correlación entre el inmunofenotipo del cáncer de
mama y su comportamiento biológico demuestra que
dentro cada inmunofenotipo (luminal y basal) hay
diferencias en su curso clínico
Es necesario utilizar otros marcadores, con la finalidad
de subdividir cada tipo en subtipos, que se correlacionen
adecuadamente con su comportamiento clínico y
biológico

28. RECEPTORES HORMONALES (ESTROGENO
Y PROGESTERONA) EN CANCER DE MAMA
• RH (+): mujeres postmenopáusicas > pre–menopáusicas
• Pacientes RH (+) mejor pronóstico que pacientes RH (-)
(RH: receptores hormonales:
RE: receptor de estrógeno + RP: receptor de progesterona)

29. HI: RE (+)

30. C - erb B - 2 (HER 2/neu) (Hercep Test)
* El 20 - 25% de pacientes con CA de mama
sobreexpresan la proteína HER 2
* Pacientes con sobreexpresión HER 2:
MAL PRONOSTICO
↓ promedio de sobrevida
↓ sobrevida libre de enfermedad

31. Aumento de la producción de HER2
1 = ↑ número de copias del gen
2 = ↑ transcripción mRNA
3 = ↑ Εxpresión de la proteína del receptor
en la superficie celular (4)
A = DNA HER2
B = mRNA HER2
C = Proteína del receptor HER2
Normal Amplificación/Sobreexpresión
Núcleo
Citoplasma
Membrana
citoplasmática
1
2
3
4
C
B
A

32. HI: c-erbB-2 (3 +)

33. CANCER DE MAMA
Detección del gen HER-2/neu (FISH)

34. CANCER DE MAMA LUMINAL A
. El subtipo mas frecuente (40-60%)
. Alta expresión de RE
. Expresan CK luminales (CK 7/8, CK 18, CK 19)
. Baja expresión de genes relacionados con
proliferación celular
. Bien diferenciado: Grado histológico 1
. Buen pronóstico
. Respuesta a hormonoterapia
Sorlie T et al Eden P et al
Proc Natl Acad Sci USA 2003, 100, 8418-8423 Eur J Cancer 2004, 40, 1837-1841

35. CANCER DE MAMA LUMINAL B
. Presentan “perfil” de genes luminales, pero
con no intensa expresión de RE
. Representan el 10-15%
. Pueden coexpresar genes de subtipos basal
y HER-2
. Expresan genes ligados a proliferación celular
. De mayor grado histológico que luminal A
(moderado - poco diferenciados)
. Pronóstico menos favorable que luminal A
. No responden tan bien como los luminal A a la
hormonoterapia única, incluso pueden ser
refractarios a la HT ........... QT + HT
Carey LA et al Rouzier R et al
J Clin Oncol 2004 (Suppl), 9510 Clin Cancer Res 2005, 11, 5678-5685

36. CANCER DE MAMA HER2 +
Representan el 10-20%
Expresan altos niveles de genes:
Amplificación génica HER 2 (17q11):
. Son RE negativos ........... No respuesta a HT
. Usualmente grado histológico 3
. Curso clínico agresivo, mal pronóstico
. Alto riesgo de recidiva precoz
. Tx: agente blanco ...... Trastuzumab
No todos responden .... genes causantes de
resistencia: PTEN y CXCR4
Nagata Y et al Romond EH et al
Cancer Cell 2004,6, 117-127 N Engl J Med 2005, 353, 1673-1684

37. CANCER DE MAMA TIPO BASAL
. Representan el 80% de los tumores triple negativos
. >f en mujeres jóvenes
. Alto grado histológico (grado 3)
. Muy agresivos, mal pronóstico
. Expresan genes relacionados con proliferación
celular
. +/- asociados a mutación del gen BRCA 1
. No susceptibles a Tx blanco convencionales
Sensibles a QT
Savage K et al
Clin Cancer Res 2007, 13, 90-101

38. BASAL TRIPLE NEGATIVO
Aprox. 10%-15% de los carcinomas de mama
Carcinomas de alto grado
Medular, adenoidequístico, apocrino, metaplásico
BASAL NO TRIPLE NEGATIVO
Aprox 2-4% de los carcinomas de mama
Carcinomas de alto grado

39. Clasificación molecular del cáncer de mama
TUMORES RECEPTOR DE ESTROGENO +
Luminal A
Luminal B
TUMORES RECEPTOR DE ESTROGENO -
Sobreexpresión de HER 2 (HER 2 positivos)
Triple negativo
BASAL:
Basal triple negativo
Basal no triple negativo

40. Tipo LUMINAL A
Tipo LUMINAL B
Tipo HER-2 POSITIVO
Tipo BASAL
• Basal triple negativo
• Basal no triple negativo
Triple negativo no basal

41. Carcinoma infiltrante de mama
Parámetros:
T : Tumor
N : Nodos ganglionares
M : Metástasis a distancia
Categorías:
Cáncer in situ…….... estadío 0
Cáncer infiltrante….. estadío I IV
Estadio (T/N/M)
A mayor grado de estadío, peor pronóstico

42. Metástasis de cáncer de mama
Tipo de invasión:
Invasión linfática 30%
Invasión perineural 15%
Invasión venosa 5%
Metástasis ganglionar (factor pronóstico mas importante)
Ganglios de la región axilar 40-50%
Ganglios de la región supraclavicular:
10-20% (si axila es positiva)
Ganglios de la región mamaria interna < 10%
Metástasis a distancia:
Huesos, pulmón, hígado, ovario, cerebro, supra-renal

43. Ganglio centinela (LNS)
o Representa el primer ganglio del drenaje linfático
o Métodos de detección:
Frío----------color azul vital
Caliente-----radioisótopos (scintigrafía)
Mixto--------frío + caliente
o Si el LNS es resto de axila (>95%)
Si el LNS es resto de axila (30-35%)
- -
+ +

44. Colocación de Paten Blue peritumoralColocación de Paten Blue peritumoral

45. MATERIALESMATERIALES
NavigatorNavigator

46. Identificación del GC con sonda detectora de rayos gammaIdentificación del GC con sonda detectora de rayos gamma

47. Medición de cuentas in vivoMedición de cuentas in vivo

48. Identificación del GC mediante doble métodoIdentificación del GC mediante doble método

49. Identificación del GC mediante doble método

52. Tratamiento del cáncer de mama
Multidisciplinario
Quirúrgico
Quimioterapia
Hormonoterapia
Radioterapia
Terapia blanco (target)
neoadyuvante
adyuvante

53. MASTECTOMIA

56. TUMORECTOMIA

62. ACTUALMENTE
Terapia al
blanco
Mayor precisión

63. El primer blanco terapéutico:El primer blanco terapéutico:
Receptores hormonalesReceptores hormonales
Alta respuesta a la terapia endocrina
(hormonoterapia)
Tamoxifen

64. Segundo blanco terapéuticoSegundo blanco terapéutico
(Conferencia 2007)(Conferencia 2007)
Sobre expresión de HER-
2
Trastuzumab
Godlhirsh et al Ann Oncol
18:1133,2007

65. HER 2 neu COMO BLANCO TERAPEUTICO EN CANCER DE MAMA
Trastuzumab
Cáncer de mama
-Tratamiento adyuvante
-Tratamiento estadios avanzados
Aprobado por la EMA en CA Mama avanzado en el 2000 y
en adyuvancia el 2006
CA Gástrico
Dr. Slamon DJ
Science 1987, Jan 9, 235 (4785) :177-82
Cáncer de mama humano: correlación de las recaídas y la supervivencia con la
amplificación del oncogén HER-2/neu.
Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich, McGuire WL
Science 1988, Jun 24; 240(4860):1795-8
Amplification of c-erbB-2 and aggressive human breast tumors?
Slamon DJ, Clark GM
(En investigación)

66. En el pasado: muchos pacientes con cáncer
de mama se han sobretratado
Hay diversidad genotípica y fenotípica en el
cáncer de mama
El uso de microarreglos de DNA ha
permitido descubrir perfiles
de expresión génica que se correlacionan con
su expresión inmunohistoquímica
Actualmente: gracias a la utilización de
terapias blanco, el tratamiento es selectivo,
con mejores respuestas y menor toxicidad