El documento describe las mitocondrias en 3 oraciones: 1) Las mitocondrias son organelas celulares que generan energía a través de la fosforilación oxidativa y tienen un ADN circular propio que codifica proteínas importantes. 2) Tienen una doble membrana y matriz interna donde se producen reacciones oxidativas para sintetizar ATP, y desempeñan funciones como la termogénesis y regulación de la apoptosis. 3) Mutaciones en el ADN mitocondrial pueden causar enfermedades mitocond

1. Mitocondrias
CARLOS SAAVEDRA HERRERA

2. Generalidades
Origen:
 Del griego mito, hilo; chondrion, gránulo)
 Evolución a partir de procariotas ancestrales incorporados a células
eucariotas (> 1.500 millones de años) [Teoría de Lynn Margulis]
 Doble membrana celular
 ADN mitocondrial circular (1% del ADN celular); codifica 1% de
proteínas celulares y 20% de proteínas de fosforilación oxidativa)
 Aparato de síntesis proteica similar a la de bacterias
 Reproducción independiente: semivida estimada de 1 a 10 días
(depende de tejido, estado nutricional, demanda metabólica, daño
intercurrente)
 Aportado al cigoto por el óvulo: ADN mitocondrial heredado por
línea materna

3. Generalidades
Función:
 Generación de energía, a través de la fosforilación oxidativa de
glucosa y ácidos grasos
 Metabolismo anabólico
 Termogenia
 Regulación de la apoptosis

4. Funciones de las mitocondrias

5. Estructura y ultraestructura
 Organelas membranosas esféricas o alargadas: de
0.5 a 10 µm de ancho hasta 10 µm de longitud
 Ocupan más del 25% del volumen del citoplasma.
 Distribución variable; tienden a acumulares en
lugares de mayor gasto metabólico: polo apical de
células ciliadas, pieza intermedia de
espermatozoides, base de células transportadoras
de iones.
 Reproducción por fisión binaria

7. Estructura y ultraestructura
 Dos membranas distintas
y especializadas:
 Membrana externa
 Espacio intermembrana
 Membrana interna
 Matriz mitocondrial

8. Estructura y ultraestructura
 Membrana externa:
compuesta aproximadamente
 40% por lípidos (fosfatidil colina,
etanolamida, poco colesterol)
 60% proteínas,
 Porinas que forman canales
acuosos permeables a
moléculas grandes (hasta 10
KDa) [similar a bacterias
gramnegativas],
 Traslocasas, chaperonas, etc
 Enzimas para metabolismo
lipídico.

9. Estructura y ultraestructura

10. Estructura y ultraestructura
 Membrana interna: menos permeable
 20% de lípidos (fosfolípidos, cardiolípidos, no colesterol)
 80% de proteínas (> proteínas que en otras membranas
celulares) plegadas en crestas laminares, contiene
 Componentes de la cadena respiratoria
 Complejo NADH deshidrogenasa (más de 40 subunidades)
 Complejo citocromo b-c1
 Complejo citocromo oxidasa
 ATP sintetasa ( 500.000 daltons, F1/F 0) 9 subunidades
 Transportadores específicos (ADP/ATP, fosfato, ácidos
dicarboxílicos, ácidos tricarboxílicos, aminoácidos, ácidos grasos,
Ca++, etc…)

11. Estructura y ultraestructura
 Espacio intermembrana: aquí se sintetiza ATP

12. Estructura y ultraestructura
 Matriz mitocondrial
 DNA mitocondrial
 Doble cadena, circular, cerrada
 Cadena H (rica en A y G) y cadena L
(rica en T y C)
 16569 pb
 Código genético distinto del universal
 Codifica: 13 polipéptidos, 22 tRNA y
2 rRNA (12S y 16S)
 1% del ADN celular
 Presenta gran mutabilidad
 Ribosomas
 tRNAs
 Enzimas para oxidaciones
 Enzimas relacionados con la actividad del DNA

13. ADNmt
ADN circular bicatenaria
de 16.569 pares de bases.
37 genes que codifican
• dos ácidos ribonucleicos
ribosómicos (ARNr)
(violeta),
• 22 ARN de transferencia
(amarillo)
• 13 genes que codifican
las subunidades
proteicas de los
complejos de la cadena
respiratoria (complejo I:
azul; complejo III: rojo;
complejo IV: verde;
complejo V: naranja).
16.569 pb

14. ADNmt
Los ARN de transferencia
codifican los aminoácidos
siguientes: prolina (P),
treonina (T), glutamato (E),
leucina (L1 y L2), serina
(S1 y S2), histidina (H),
arginina (R), glicina (G),
lisina (K), aspartato (D),
triptófano (W), asparagina
(N), tirosina (Y), alanina
(A), cisteína (C), isoleucina
(I), glutamina (Q),
metionina (M), valina (W),
fenilalanina (F).
16.569 pb

15. Producción de ATP
 Fuente de energía: Metabolismo oxidativo
 Mitocondrias oxidan sustratos hasta CO2, transfiriendo
electrones de alta energía de la molécula original (glucosa) al
oxígeno molecular, generando electrones de baja energía del
agua.
 La oxidación alimenta bombas de protones, que transfieren H+
de la matriz central al espacio intermembrana; el retorno del H+
a su gradiente electroquímico libera energía que se usa en la
síntesis de ATP
 Cadena de transporte de electrones no necesariamente a
generación de ATP: proteína termogenina puede generar calor

16. Producción de ATP

17. Producción de ATP

18. Producción de ATP

19. Producción de ATP

20. Producción de ATP

21. Producción de ATP

22. Producción de ATP

23. ATP sintasa
Una subunidad “a”
Un dímero “bb”
3 dímeros αβ
Un conector “δ”
Columna
externa
Tallo “γε”
12 subunidades
“c”
Complejo
F0
Complejo
F1

25. Otras funciones de las
mitocondrias
Generación de calor
 Eutermia: Función de animales superiores
 Dos mecanismos:
 Termogénesis asociada a temblor
 Termogénesis no asociada a temblor

26. Otras funciones de las
mitocondrias
Generación de calor
 Termogénesis no asociada a temblor
 Depende de la grasa marrón o parda (región interescapular,
área cervical, axilar, alrededor de timo, corazón y riñones)
 Gran cantidad de mitocondrias
 Abundante irigación e inervación simpática con receptores α y
β-adrenérgicos
 Desacoplamiento regulado de cadena respiratoria mitocondrial
por UCP-1 (termogenina), presente en la MMI

27. Otras funciones de las
mitocondrias
Generación de calor
 Termogénesis no asociada a temblor
 Depende de la grasa marrón o parda (región interescapular,
área cervical, axilar, alrededor de timo, corazón y riñones)
 Gran cantidad de mitocondrias
 Abundante irigación e inervación simpática con receptores α y
β-adrenérgicos
 Desacoplamiento regulado de cadena respiratoria mitocondrial
por UCP-1 (termogenina), presente en la MMI

28. Otras funciones de las
mitocondrias

29. Otras funciones de las
mitocondrias
 Síntesis de hormonas lipídicas (crestas tubulares)

30. Otras funciones de las
mitocondrias
 Producto intermedio a bajas concentraciones de
oxidación de sustratos, se generan ROS (radicales
libres de oxígeno, peróxido de hidrógeno)
 Homeostasis iónica
 Detoxificación del amoniaco
 La hipoxia, daño hipóxico o el envejecimiento
mitocondrial, pueden generar aumento del estrés
oxidativo intracelular

31. Otras funciones de las
mitocondrias
Muerte celular
 Necrosis: agentes externos (tóxicos, isquemia,
traumatismos) pueden lesionar mitocondrias,
induciendo la formación de poros de transición e
permeabilidad mitocondrial en membrana externa:
se disipa el potencial de protones, la producción de
ATP falla y la célula muere

32. Otras funciones de las
mitocondrias
Muerte celular
 Apoptosis: las mitocondrias tienen un papel clave en
su activación intrínseca. Citocromo c sale al citosol
y forma complejo con proteínas que activan
caspasas, inductoras de la apoptosis. Vía extrínseca
inducida por receptores de muerte, activados por
células T citotóxicas o células inflamatorias

33. Enfermedades
mitocondriales

34. Enfermedades
mitocondriales
 Muchas patologías asociadas
 Deleciones o mutaciones en el
genoma mitocondrial o nuclear
 El genoma mitocondral es 10-20
veces más mutable que somático
 El DNAmt no está protegido por
histonas
 Poseen mecanismos de reparación
poco eficaces
 El DNA mitocondrial está expuesto a
radicales libres
 Heteroplasmía > 60% = enfermedad

35. Enfermedades
mitocondriales
 Heteroplasmía: presencia tanto de ADNmt mutado como sano
en una célula
 Disribución aleatoria de mitocondrias durante la mitosis, entre
las dos células hijas (segregación mitótica).
 Si una célula contiene dos tipos de ADNmt (sano y mutado), se
distribuirá al azar, dando lugar a un grado de heteroplasmia
variable en las células hijas.
 Durante la embriogénesis, esta distribución aleatoria de las
mitocondrias portadoras del ADNmt sano y mutado va a dar
lugar a tejidos cuyo grado de afectación dependa del porcentaje
de mitocondrias portadoras del ADNmt mutado

36. Enfermedades
mitocondriales
 La expresión clínica que puede ser muy variable entre
las distintas generaciones dependiendo de los tejidos
afectados, e incluso se puede saltar una generación.
 Una tasa elevada de ADNmt mutado (grado elevado
de heteroplasmia) provoca una afectación clínica
grave, mientras que una tasa baja de ADNmt mutado
(grado bajo de heteroplasmia) no provoca ninguna
afectación clínica o una expresión muy baja de la
mutación.

37. Enfermedades
mitocondriales
 Prevalencia de mutaciones del ADNmt se estima en un
0.14 – 0.20%
 Más de 300 anomalías del ADNmt con una gran variedad
de síntomas y síndromes con participación de órganos
consumidores de energía: cerebro, músculo, corazón,
hígado, riñón, tejido hematopoyético, sistema endocrino,
etc.
 Disfunción aguda o una afectación crónica y progresiva.
 Genes nucleares: > 1500 implicados en función de CR

38. Enfermedades
mitocondriales
Manifestaciones clínicas
 Se pueden desarrollar a cualquier edad, desde el período neonatal a la
edad adulta.
 Como la demanda energética disminuye con la edad, episodios agudos
son más frecuentes en la primera infancia que en la edad adulta.
 El proceso de envejecimiento conlleva además una alteración de las
funciones mitocondriales
 Las mitocondrias son ubicuas en todos los tejidos: la expresión clínica
puede ser muy heterogénea.
 Las enfermedades mitocondriales pueden expresarse de forma aguda
(acidosis láctica infantil), subaguda (encefalomiopatía) e incluso crónica
(neuritis óptica de Leber).
 El pronóstico suele ser negativo, sobre todo en las formas infantiles

39. Enfermedades
mitocondriales
 Principales signos clínicos

42. Principales signos clínicos de las enfermedades mitocondriales
en función de la edad de aparición

43. Enfermedades
mitocondriales
 Enfermedades mitocondriales del primer año de vida
 Acidosis láctica infantil mortal:
 Sufrimiento neurológico grave con acidosis láctica. La
afectación hepática es menos grave

44. Enfermedades
mitocondriales
 Enfermedades mitocondriales del primer año de vida
 Síndrome de Alpers:
 Afectación hepática y cerebral en el primer año de vida.
 Epilepsia mioclónica relacionada con afectación de la corteza
cerebral, asociada a afectación hepática desencadenada por
la ingesta de valproato.
 Hepatomegalia con citólisis moderada y esteatosis.
 Hay depleción del ADNmt y el diagnóstico se confirma por la
demostración de mutaciones en los genes DGUOK, MPV17,
POLG, POLG2 o p53R2

45. Enfermedades
mitocondriales
 Enfermedades mitocondriales del primer año de vida
 Síndrome de Pearson:
 Anemia sideroblástica refractaria con neutropenia,
trombocitopenia y vacuolización de precursores de las células
madre hematopoyéticas.
 Insuficiencia pancreática exocrina y diarrea crónica en 50% de
casos.
 Anomalía del estatus redox plasmático.
 62% fallece antes de los 3 años; los sobrevivientes pueden
evolucionar hacia un síndrome de Kearns-Sayre

46. Enfermedades
mitocondriales
 Síndromes neurológicos y musculares
 Síndrome de Leigh
 Encefalopatía grave infantil que evoluciona por episodios,
con regresión psicomotriz, afectación piramidal y
extrapiramidal, leucodistrofia y afectación del tronco del
encéfalo.
 Afectación necrosante bilateral de los
tálamos, del tronco del encéfalo y de las
vías de los cordones posteriores.
 Lesiones espongiformes de desmielinización
con proliferación vascular.
 Mutaciones en genes SURF1

47. Enfermedades
mitocondriales
 Síndromes neurológicos y musculares
 Síndrome de encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica
y episodio de seudoictus (MELAS)
 Comienza a menudo por cefaleas y vómitos.
 Afectación muscular de las cinturas y episodios de déficits
neurológicos recidivantes similares a accidentes
cerebrovasculares (seudoictus).
 Acidosis láctica (sangre y LCR)
 “Fibras rojas rasgadas” (ragged red fibers) en la biopsia muscular.
 Portadores de mutación del ARN de transferencia de la leucina a
nivel del ADNmt (A3243G)

48. Enfermedades
mitocondriales
 Síndromes neurológicos y musculares
 Síndrome de Epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas
(MERRF):
 Asociación de epilepsia mioclónica, ataxia, hipoacusia y
fatigabilidad muscular.
 Presencia constante de “Fibras rojas rasgadas” (ragged red
fibers) en la biopsia muscular.
 Mutación del ARNt de la lisina en el
ADNmt (A8344G) en 80% de casos.
 Debilidad muscular generalizada,
pérdida de coordinación (ataxia) y
convulsiones múltiples.

49. Enfermedades
mitocondriales
 Síndromes neurológicos y musculares
 Síndrome neuropatía, ataxia, retinitis pigmentaria (NARP)
 Asociación de una neuropatía sensitiva,
epilepsia y retraso mental.
 Se relaciona con la mutación T8993G
en el gen de la ATPasa 6 del ADNmt
 Esta mutación no es específica de este
síndrome y puede causar también un síndrome de Leigh.

50. Enfermedades
mitocondriales
 Síndromes oftalmológicos
 Síndrome de Kearns-Sayre
 Tríada de: inicio antes de los 20 años, oftalmoplejía externa progresiva y
retinitis pigmentaria.
 Se asocia a un bloqueo auriculoventricular, diabetes mellitus,
hipoparatiroidismo, disfagia, ataxia cerebelosa y demencia.
 RM: leucodistrofia con afectación de la sustancia blanca subcortical,
afectación de los núcleos grises centrales (± calcificaciones), afectación
del tálamo y del mesencéfalo, así como atrofia cortical, cerebelosa o del
tronco del encéfalo.
 Se debe en la mayoría de casos a deleción heteroplásmica del ADNmt y
su aparición suele ser esporádica

51. Enfermedades
mitocondriales
 Síndromes oftalmológicos
 Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON)
 Pérdida rápida de la visión central, bilateral e indolora,
relacionada con una degeneración del nervio óptico
 Suele asociarse a arritmias cardíacas (síndrome de Wolff-
Parkinson-White).
 Promedio de aparición a los 20-24 años, 85% en sexo
masculino.
 Se relaciona con muchas mutaciones del ADNmt (G11778A,
G3460A, T14484C, etc.)

52. Enfermedades
mitocondriales
 Síndromes digestivos y renales
 Síndrome de encefalomiopatía mitocondrial
neurogastrointestinal (MNGIE)
 Presencia de miopatía, neuropatía periférica, afectación
gastrointestinal (seudoobstrucción intestinal crónica) y
afectación neurológica central.
 Se relaciona con mutaciones del gen de la timidina
fosforilasa, que causan múltiples deleciones del ADNmt en
los distintos tejidos afectados

53. Enfermedades
mitocondriales
 Síndromes digestivos y renales
 Síndrome GRACILE
 Crecimiento intrauterino retardado
 Aminoaciduria
 Colestasis
 Sobrecarga hepática de hierro
 Acidosis láctica
 Se observa en recién nacidos
 Afectación del gen BCSIL, que es el gen de ensamblaje del
complejo III

54. Enfermedades
mitocondriales
 Síndromes Cardiacos
 Síndrome de Barth
 Es la única enfermedad mitocondrial de transmisión ligada a X
 Consiste en una miocardiopatía dilatada, neutropenia cíclica,
miopatía esquelética y anomalías morfológicas de las
mitocondrias en las biopsias tisulares.
 Excreción urinaria de ácido metilglutacónico.
 Se relaciona con mutaciones del gen de la taffazina situado en
Xq28
 Se han descrito mutaciones de este gen en las formas no
sindrómicas de miocardiopatía dilatada o de ventrículo izquierdo
no compactado

55. Enfermedades
mitocondriales
 Síndromes Endocrinos
 Síndrome de Wolfram
 El síndrome de Wolfram consiste en la asociación de diabetes
mellitus, diabetes insípida, atrofia óptica e hipoacusia.
 La mayoría de pacientes son portadores de una mutación de
transmisión autosómica recesiva situada en el gen BAC/P1,
localizado en 4p16], otros son portadores de mutaciones o
de deleciones del ADNmt

56. Actitud ante una sospecha de enfermedad
mitocondrial.