PREVENCIÓN PRIMARIA CACU.ppsx

“PREVENCIÓN PRIMARIA DEL CÁNCER
CÉRVICO UTERINO”
DR. CARLOS E. ARANDA FLORES

¿Por qué se necesita una vacuna?
 No hay cura para el VPH
 La infección persistente con VPH es una “causa
obligada” para CaCu
 El CaCu solamente se previene mediante:
 La abstinencia
 Pruebas repetidas de Papanicolaou
 Muchos países no cuentan con programas de
detección
 Las tasas de ansiedad y los costos son elevados
 Incluso en Estados Unidos y Europa, no es accesible
para todas las mujeres
 Baja sensibilidad, especificidad intermedia

Definición de las poblaciones para el análisis
de eficacia
 Población de eficacia con apego al protocolo1
 Se aproxima a las mujeres adolescentes y adultas
jóvenes que reciben el esquema completo de
vacunación antes de exponerse a los tipos de VPH de
la vacuna.
 Población por intención de tratar modificada1,2
 Se aproxima a las mujeres adolescentes y adultas
jóvenes que reciben una o varias dosis antes de
exponerse a los tipos de VPH de la vacuna.
 Población por intención de tratar1
 Se aproxima a las mujeres jóvenes con actividad
sexual, incluidas las que ya están infectadas por el VPH
o tienen NIC al iniciar la vacunación.
1. Ault KA. Lancet. 2007;369:1861-1868. 2. Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX y cols. Lancet.2007;369:21612170.
NIC = neoplasia intraepitelial cervical

Familia Papillomaviridae – género Papillomavirus1
De Villiers EM y cols. Virology. 2004;324:17–27. Reproducido con autorización de Elsevier.
Los tipos de virus del papiloma humano (VPH) de una misma especie son afines:
 Especie alfa 7: VPH 18, 39, 45, 59, 68, 70, c85
 Especie alfa 9: VPH 16, 31, 33, 35, 52, 58, 67
 Especie alfa 10: VPH 6, 11, 13, 44, 55, 74, PcPV, CCPV
2
Los tipos de VPH
se organizan por
géneros y
especies con base
en la homología
de la secuencia
del gen de la L1
(la principal
proteína de la
cápside).
Género
alfa-papillomavirus

Especie A10 Especie A9 Especie A7
Tipo 6 11 16 31 33 35 18 45
6 100 92 70 70 70 67 64 66
11 92 100 69 70 69 68 63 64
16 70 69 100 84 81 83 66 67
18 64 63 66 65 66 63 100 88
1. de Villiers EM y cols. Virology. 2004;324:17–27. 2. Roden RB y cols. J Virol. 1996;70:3298–3301.
3. White WI y cols. J Virol. 1998;72:959–964.
 Hay un alto grado de homología entre las proteínas L1 de la cápside
de varios tipos de VPH dentro de una especie.1
3
Fundamentos de la posible protección cruzada
Homología de los aminoácidos de las proteínas L1 del VPH1–3

>90% de los cánceres atribuibles a VPH en mujeres son
de cuello de útero
SITIO
TOTAL
canceres
%
HPV
Atribuible
a HPV
% todos
canceres x
HPV
Atribuible a
HPV 16/18
% de
HPV
16/18
Cervix 492,800 100 492,800 93.5 344,900 70+
Vulva,
Vagina
40,000 40 16,000 3 12,800 80
Ano 15,900 90 14,300 2.7 13,100 92
Orofaringe 9,600 11+ 1,100 0.2 1,000 91
Boca 98,400 3 2,900 0.5 2,800 97
TOTAL 527,100 374,600
TOTAL DE INFECCIONES ATRIBUIBLES A CANCER EN PAISES EN DESARROLLO Y DESARROLLADOS, 2002
Cortesia de Prof X Bosch
Adapted from D. M. Parkin, F. Bray, Vaccine 24 Suppl 3, S11 (2006).

VPH 16,18 y 45 representan más del 90%
de los adenocarcinomas
Carcinoma de células
escamosas4
Adenocarcinoma
(10 – 20 % de todos los casos de
cáncer
cérvico uterino)
Tipo VPH % Tipo VPH %
16 62.14 16 49.07
18 7.91 18 31.02
45 5.00 45 12.04
Total 75.05 Total 92.13
 VPH 18 juega un papel más importante en el adenocarcinoma endocervical que
en el carcinoma de células escamosas2,3
 VPH 45 representa el tercer tipo más prevalente en adenocarcinoma1-3
1.Bulk S, et al. Br J Cancer 2006 Jan 16;94(1):171-5. 2.Castellsague X, et al. J Natl Cancer Inst 2006 Mar1;98(5):303-15.
3.Clifford G, Franceschi S. Int J Cancer 2008 Apr 1;122(7):1684-5. 4. Adaptado de: De Sanjose et al, Beijing 2007

1 mujer muere por CaCu cada 2 minutos en el mundo
y cada 2 horas en México
Europa
África
Asia
América
Latina
30,000
62,000
33,000
143,000
60,000
79,000
72,000
266,000
Tasas de mortalidad del cáncer cérvico uterino en todo el mundo: Casos por 100,000 mujeres por año
Ferlay J y cols. Globocan 2002. IARC 2004.
México
6,000
13,000
En México es la
1a causa de
muerte por
cáncer
Nuevos casos cada año: ~ 500,000
Muertes cada año: ~ 270,000
América del Norte
14,500
6,000
Se estima que en 2050 podrían llegar a
diagnosticarse más de 1 millón de casos cada año

Virus del Papiloma Humano.
 VPH: especie del género Papiloma,
familia Papovaviridae
 Existen >200 VP
 ~100 VP afectan humanos = VPH
 Doble cadena de ADN1
 Afectan piel y mucosas (30 tipos)
 Clasificados como
 VPH de alto riesgo (oncogénicos)2
 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52,
56, 58, 59, 68, 73 y 82
 VPH de bajo riesgo (no oncogénicos)
 6, 11, 42, 43, 44
Icosahédrico, ~55 nm en diámetro
1. De Villiers E-M. Virology 2004; 324: 17-27; 2. Munoz N et al. Int J Cancer 2004; 111: 278–85.
Image source: GSK Biologicals

Adquisición del VPH
 Todas las mujeres sexualmente activas están en
riesgo de adquirir una infección por VPH
oncogénico, que puede causar cáncer cérvico
uterino
 Se estima que hasta un 50–80% de las mujeres
adquirirá una infección por VPH en su vida
 Hasta el 50% de esas infecciones será causada
por un tipo oncogénico de VPH
1. Gravitt PE et cols. Infect Dis Clin North Am 2005; 19: 439–58. 2. Bosch FX et cols. J Clin Pathol 2002; 55: 244–65. 3. Burk RD. Hosp Pract (Off Ed) 1999; 34:
103–11. 4. Baseman JG et cols. J Clin Virol 2005; 32 Suppl 1: S16–24. 5. Ho GY et cols. N Engl J Med 1998; 338: 423–8. 6. Brown DR et col. J Infect Dis 2005;
191:182–92. 7. Bosch FX et cols. J Natl Cancer Inst Monogr 2003; 3–13.

Casos de cáncer atribuidos a VPH (%)
2.3
2.2
1.4
1.3
1.2
1.0
0.7
0.6
0.5
0.3
1.2
4.4
53.5
2.6
17.2
6.7
2.9
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
X
Other
82
73
68
39
51
56
59
35
58
52
33
31
45
18
16
Munoz N et al. Int J Cancer 2004; 111: 278–85.
71%
Distribución de genotipos de VPH
Tipos de VPH en Cáncer de Cuello de
Útero.
Especie A9
(relacionados a 16)
= 31/33/35/52/58
Especie A7
(relacionados a 18)
= 39/45/59/51/56
Árbol Filogenético
81%

Evolución de la Infección por VPH.
Lesiones intraepiteliales
escamosas de bajo grado (LSIL)
Lesiones intraepiteliales
escamosas de alto grado
(HSIL)
Carcinoma
invasor
Tamizado
Tratamiento
Tiempo Años
Meses
Epitelio
normal
Infección VPH;
coilocitosis
NIC I NIC II NIC III
Infección Persistente VPH

Ciclo infeccioso del VPH
Epitelio
Normal
Superficie cervical
Membrana Basal
Células
basales
Células
parabasales
Estrato
escamoso
Estrato
escamoso
maduro
.
 .
 .
 . 



.
.



 . 

 




  
Epitelio
Infectado
Adaptado de Frazer IH. Nature Rev Immunol. 2004;4:46–54.

Ciclo infeccioso del VPH
mecanismo de evasión inmunológica1-4
1.Stanley M. Vaccine 2006; 24: S106-13, 2.Tindle, Nat Rev Cancer 2002; 2, 59, 3.Stanley M. Vaccine 2006; 24: S16-22, 4. Stanley M. HPV Today 2007; 11: 1-16
Infección local 1-4
Infecta el epitelio mediante microabrasiones1-4
No hay viremia
Entra a la célula epitelial basal, integra su ADN en la célula hospedera1-4
Se replica en las células, y permanece totalmente intraepitelial1-4
Fuera del radar inmunológico1-4
Usa el ciclo de vida natural de las células epiteliales para liberar
nuevos virus1-4. No causa apoptosis1-4
No inflamación = pobre respuesta inmunológica
Poca exposición a células presentadoras de antígenos

Mecanismo de infección
 Infecta el epitelio a través de
micro abrasiones1
 Entra a las células epiteliales
basales y el ADN se libera
para integrarse a la célula
huésped2
 Se replica en las células y se
queda todo el tiempo en el
intraepitelio3 El VPH se oculta del
sistema inmune
1. Stanley M. Vaccine 2006; 24: S106-13
3. Stanley M. HPV Today 2007; 11: 1-16
Cervical Epithelium
Epitelio Cervical

El sistema inmune puede fallar
para evitar una infección viral y
progresión de la enfermedad
debido a que el virus:1
 Se queda todo el tiempo en el
intraepitelio
 No causa muerte celular ni
inflamación
 Disminuye el metabolismo
antiviral en la célula reduciendo
la eficacia de las células con
antígenos1
¿Cómo el VPH evade el sistema
inmune?

Los niveles detectables de anticuerpos
solamente se presentan en ~50% de las
mujeres después de infección natural1
En las mujeres que tienen niveles detectables
de anticuerpos después de infección natural,
sus niveles de anticuerpos son bajos2
Los niveles bajos de anticuerpos pueden no
conferir protección contra reinfección1
1. Viscidi R y colaboradores. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13: 324-27
Los niveles de anticuerpos por infección
natural no son una protección confiable1
Inmunidad por infección natural:
limitaciones

Producción de Cervarix® – Antígenos.
Virus
Papiloma
Humano
Inserción de gene L1
Paso 2
Paso 3
Ensamblaje
Paso 1
Infección y
Replicación de Baculovirus
Purificación
Extracción
Baculovirus

Los adyuvantes están diseñados para aumentar la
respuesta inmune
Adaptado de Corradin G, Del Giudice G. Curr Med Chem. 2005;4:185-191.
Sólo antígeno
Tiempo
Antígeno + adyuvante
Respuesta de
anticuerpos
Inmunidad más rápida, más duradera y más amplia

TLRs, AS04 and the Immune Response
Lymph / Lymphoid organs Blood / tissue
APC
Toll-Like Receptors read
molecular “bar codes”
Such as TLR 4 ….
T. Seya, T. Akazawa, T. Tsujita, M. Matsumoto, Evid Based Complement Alternat Med 3, 31 (2006), B. Pulendran, R. Ahmed,
Cell 124, 849 (2006), C. Janeway, Immunobiology, the immune system in health and disease. (Garland Science, 2004)
Naive B cells
T Helper cells
Plasma cells
APC
Memory B cells
IgGs
MPL
TLRs
Innate responses Adaptive responses
Innate responses set the environment for
specific adaptive responses

GARDASIL®1 Cervarix®2
Tipos de VPH
Concentraciones
por dosis en μg
20/40/40/20 20/20
Tecnología para
producir PPV de L1
Levadura
Proceso de ensamblado/
reensamblado registrado
comercialmente para mayor
estabilidad
Sustrato de células
de insecto
Adyuvante
AAHS
Sulfato hidroxifosfato de
aluminio amorfo
(Merck & Co., Inc.)
AS04
Hidróxido de aluminio +
3-desacil-monofosforil
lípido A
(MPL, Corixa/GSK)
Dosis de adyuvante 225 µg 500 µg /50 µg
Composición de las vacunas contra el VPH
1. Villa LL, Costa RLR, Petta CA y cols. Lancet Oncol. 2005;6:671–678. 2. Harper DM, Franco EL, Wheeler C y cols. Lancet.
2004;364:1757–1765.
6 11 16 18 16 18
PPV = partículas parecidas a virus

Parámetro GARDASIL®1,2 Cervarix®3
Dimensiones de la muestra 20,583 18,644
Principales criterios de inclusión:
Rango de edad 16 a 26 15 a 25
Compañeros sexuales hasta el Día 1 0 a 5* 0 a 6
Principales criterios de exclusión:
Verrugas genitales visibles Sí No
Citología faltante Sí Sí
Papanicolaou con H-SIL el día 1 No Sí
Fármaco de comparación Placebo con aluminio Vacuna contra la hepatitis A
Calendario de consultas:
Citología de tamizaje Intervalos de 6 a 12 meses Intervalos de 12 meses
Envío a colposcopía Según el protocolo Según el protocolo
Muestras cervicovaginales Intervalos de 6 a 12 meses Intervalos de 6 meses
Punto final primario NIC 2/3 o AIS relacionados con
VPH 16/18
NIC 2+ relacionada con
VPH 16/18
Población primaria para análisis EAP ITM
Comparación entre el diseño de los estudios
1. Ault KA. Lancet. 2007;369:1861-1868. 2. Barr E, Tamms G. CID. 2007;45;609-617. 3. Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX y cols.
Lancet. 2007;369:2161-2170.
*Compañeros sexuales previos: 0 a 4 para los protocolos 007, 013 y 015; 0 a 5 para el protocolo 005.
H-SIL = lesiones escamosas intraepiteliales de alto grado; NIC = neoplasia intraepitelial cervical; AIS = adenocarcinoma in situ; ITM =
población por intención de tratar modificada; EAP = población de eficacia con apego al protocolo.

Poblaciones para el análisis de eficacia
EAP ITM* IT
Analizada para Cervarix®1 
Analizada para GARDASIL®2,3   
Sin exposición al tipo respectivo de
VPH el Día 1
 
Se mantuvieron libres de infección
por el tipo respectivo de VPH hasta
terminar el esquema de vacunación
y 1 mes después

Sin violaciones graves al protocolo 
Inicio de la cuenta de casos
1 mes
después de
la 3a. dosis
Después
del día 1
Después
del día 1
1. Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX y cols. Lancet. 2007;369:2161-2170. 2. Ault KA. Lancet. 2007;369:1861-1868.
3. The FUTURE II Study Group. New Engl J Med. 2007;356:1915–1927.
EAP = población de eficacia con apego al protocolo; ITM = población por intención de tratar modificada; IT = población por
intención de tratar. *Población sensible irrestricta para GARDASIL®.

Parámetro GARDASIL® (N = 20,583)1 Cervarix® (N = 18,644)2
Media de edad 20 20
Mediana del no. de compañeros
sexuales a la fecha 2 No disponible*
Región de origen
Asia/ Pacífico 3% 34%
Europa 44% 35%
América Latina 27% 15%
Norteamérica 25% 16%
Origen étnico
Asiático 3% 31%
Raza negra 4% 4%
Hispanoamericano 13% 7%
Raza blanca 70% 55%
Otro 10% 3%
Comparación de las características iniciales
1. Ault KA. Lancet. 2007;369:1861-1868. 2. Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX y cols. Lancet. 2007;369:2161-2170.
*Número de compañeros sexuales en los últimos 12 meses: 4% ninguno, 74% uno, 14% dos, 8% tres o más.

Parámetro GARDASIL® (N = 20,583)1 Cervarix® (N = 18,644)2
Relación con el VPH el Día 1
Sin exposición al VPH 16 83% 81%
RCP positiva para VPH 16 9% 5%
Sin exposición al VPH 18 93% 87%
RCP positiva para VPH 18 4% 2%
Citología el Día 1
Negativa 89% 91%
ASC-US/L-SIL 11% 9%
H-SIL/ASC-H/AGC 0.9% 0.5%
Comparación de las características iniciales
(cont.)
RCP = reacción en cadena de la polimerasa; ASC-US = células escamosas atípicas sin un significado determinado ; L-SIL =
lesiones escamosas intraepiteliales de bajo grado; H-SIL = lesiones escamosas intraepiteliales de alto grado; ASC-H = células
escamosas atípicas - no puede excluirse la H-SIL; AGC = células glandulares atípicas.
1. Ault KA. Lancet. 2007;369:1861-1868. 2. Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX y cols. Lancet. 2007;369:2161-2170.

Puntos finales de enfermedad: resultados publicados
Debe ajustarse a la información local para GARDASIL™ y Cervarix™, si la hay
Cervarix®2
Fase III
(1.25 años)***
90%¶
93%
83%§
89%
89%
91%
GARDASIL®1
Fase II/III
(3 años)
98%*
99%*
100%*
96%**
100%**
99%**
99%**
*Análisis combinado de los Protocolos 005, 007, FUTURE I y FUTURE II (N = 20,583); ** Análisis combinado de los Protocolos 007,
FUTURE I y FUTURE II (N = 18,174); ***N = 18,644
¶100% con asignación de casos. §No significativo con base en el intervalo de confianza de 97.9% (-78.8 a 99.9).
†El punto final de enfermedad para Cervarix es NIC 2 o peor (NIC 2, NIC 3, adenocarcinoma in situ y carcinoma invasor).
‡El punto final de enfermedad para Cervarix es NIC 1 o peor (NIC1 y NIC 2 o peor).
1. GARDASIL™ World product circular. WPC-GRD-1-042007. 2. Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX y cols. Lancet. 2007;369:2161-
2170.
NIC = neoplasia intraepitelial cervical; AIS = adenocarcinoma in situ; NIV = neoplasia intraepitelial vulvar; NIVA = neoplasia intraepitelial
vaginal. LGE = verrugas genitales, NIV, NIVA, cáncer vulvar y vaginal
Puntos finales principales
NIC 3 relacionada con VPH 16/18
NIC 2/3 o AIS relacionados con VPH 16/18†
NIC 2/3 o AIS relacionados con VPH 16
NIC 2/3 o AIS relacionados con VPH 18
AIS relacionado con VPH 16/18
NIC o AIS relacionados con VPH 16/18‡
NIC o AIS relacionados con VPH 16
NIC o AIS relacionados con VPH 18
NIC o AIS relacionados con VPH 6/11/16/18
NIV 2/3 o NIVA 2/3 relacionadas con VPH 16/18
LGE relacionadas con VPH 6/11/16/18
Verrugas genitales relacionadas con VPH 6/11

Punto final de enfermedad GARDASIL® Cervarix®
Precursores inmediatos del cáncer cervicouterino2
NIC 2/3 o AIS relacionados con VPH 16/18  
Precursor inmediato del cáncer vulvar2
NIV 2/3 relacionada con VPH 16/18 
Precursor inmediato del cáncer vaginal2
NIVA 2/3 relacionada con VPH 16/18 
Displasia cervical de alto grado1,3
NIC 2/3 relacionada con VPH 16/18  
NIC 2/3 relacionada con VPH 16  
NIC 2/3 relacionada con VPH 18  
Displasia cervical de bajo grado3,4
NIC 1 relacionada con VPH 16/18*  
NIC 1 relacionada con VPH 6/11* 
Lesiones de los genitales externos 4
Verrugas genitales 
Puntos finales de enfermedad evaluados
*Los datos sobre NIC 1 se presentan por separado para cada tipo de VPH.4
NIC = neoplasia intraepitelial cervical; AIS = adenocarcinoma in situ; NIV = neoplasia intraepitelial vulvar; NIVA = neoplasia
intraepitelial vaginal.
1. Ault KA. Lancet. 2007;369:1861-1868. 2. Joura EA, Leodolter S, Hernandez-Avila M y cols. Lancet. 2007;369:1693-1702. 3.
Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX y cols. Lancet. 2007;369:2161-2170. 4. Garland SM y cols. New Engl J Med. 2007;356:1928–
1943.

Evidencias de protección cruzada
con GARDASIL®

Evaluación de la protección cruzada con
GARDASIL®: puntos finales
 Protección cruzada contra infección (subestudio
del FUTURE I, N = 3,896)
 Infección persistente o enfermedad relacionada por VPH
31/33/45/52/58
 También se hicieron análisis para VPH 16, 18, 35, 59
 Protección cruzada contra enfermedades
(FUTURE I/II, N = 17,622)
 NIC 2/3 o AIS relacionados con VPH 31/45
 NIC 2/3 o AIS relacionados con VPH 31/33/45/52/58
 También se hicieron análisis para VPH 6, 11, 16, 18, 35,
39, 51, 56, 59
 Hasta cuatro años de seguimiento
Brown D; para el FUTURE Study Group. Póster presentado en el ICAAC, 17 al 20 de septiembre de 2007; Chicago, E.U.A.

Especie A9 (relacionada con el VPH 16):
común en la NIC 2/3
Para los tipos ajenos a la vacuna, sólo se incluyen aquellos casos en los que NO se
detectaron los tipos de la vacuna
31, 33, 35,
52, 58
39, 45, 59
Contribución de las especies de VPH a los casos incidentes de NIC
Participantes de 16-26 años con placebo en la población generalmente no expuesta a
VPH† del FUTURE I/II
† Mujeres que, el Día 1, eran negativas a 14 tipos comunes de VPH y tenían una prueba de Papanicolaou negativa.

Evaluación de la protección cruzada con GARDASIL®
Elección de tipos del VPH1-3
0.5%
0.6%
0.7%
1.2%
1.4%
A7
A6
A5
A7
A9
VPH 39
VPH 56
VPH 51
VPH 59
VPH 35
2.2%
2.2%
2.3%
A9
A9
A9
VPH 58
VPH 52
VPH 33
3.8%
4.7%
A9
A7
VPH 31
VPH 45
12.2%
58.7%
Proporción en el
cáncer cervicouterino
A7
A9
Especie
VPH 18
Para calcular la contribución de cada tipo de VPH en caso de infección con
≥2 tipos de VPH, se empleó una jerarquía basada en la patogenia de los tipos
de VPH (VPH 16>18>31/45>33/52/58>todos los demás).
VPH 16
Tipo de VPH
Tipos
estudiados
Los 2 tipos
más comunes
en el CaCu*
después del 16
y el 18
 Los 5 tipos
más comunes
en el CaCu*
después del 16
y el 18
 Elegidos para
análisis con
base en su
homología de
80% de los
aminoácidos
con el 16 y el
18
1. Brown D; para el FUTURE Study Group. Póster presentado en ICAAC, 17 al 20 de septiembre de 2007; Chicago,
E.U.A.
*CaCu = cáncer
cervicouterino

GARDASIL®: evaluación de reacciones
adversas escogidas en el sitio de inyección
Número evaluado
GARDASIL
(N = 5,088)
Placebo con
aluminio
(N = 3,470)
Placebo de
solución
salina
(N=320)
Dolor
Total
Graves
83.9%
2.8%
75.4%
1.3%
48.6%
0.6%
Enrojecimiento*
Total
Graves
24.7%
0.9%
18.4%
0.4%
12.1%
0.0%
Hinchazón*
Total
Graves
25.4%
2.0%
15.8%
0.6%
7.3%
0.0%
*Intensidad del enrojecimiento y la hinchazón, medidos por diámetro en pulgadas (leve =
0 a ≤ 1; moderado = > 1 a ≤ 2; intenso = ≥ 2).
Información para prescribir de GARDASIL Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, E.U.A.

Número evaluado
Cervarix
(N = 3,077)
Control
(N = 3,080)
Dolor
Todas
De grado 3
90.5%
16.3%
78.0%
4.4%
Enrojecimiento (mm)
Todas
>50.0
43.8%
1.2%
27.6%
0.1%
Hinchazón (mm)
Todas
>50.0
42.0%
2.4%
19.8%
0.5%
Cervarix®: evaluación de reacciones adversas
escogidas en el sitio de inyección
Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX y cols. Lancet. 2007;369:2161-2170.

Anticuerpos neutralizantes: necesarios para
protección y para protección cruzada
Los anticuerpos
neutralizantes
previenen la infección
por el VPH
Los anticuerpos
no neutralizantes
no neutralizan
al VPH
Sin anticuerpos:
infección viral
Chen XS y cols. Molecular Cell. 2000;5:557–567.
Receptores de
la superficie
celular
5

Reactividad cruzada
 Es la reacción entre un antígeno y un anticuerpo
que fue generado contra otro antígeno diferente
pero similar.1
 Se ha demostrado entre los anticuerpos contra
las PPV del VPH para los tipos afines.2
 Los epítopos con reactividad cruzada son
epítopos lineales y es poco probable que
muestren neutralización cruzada.3
 Es necesaria para la protección cruzada, pero no
suficiente.
1. Janeway CA y cols. The Immune System in Health and Disease. En: Immunobiology. 3a. ed. Nueva York, Nueva
York: 1997. Nissl J. Immunoglobulins. WedMD. 2004. 2. Giroglou T y cols. Vaccine. 2001;19:1783–1793. 3. Stanley M y
cols. Vaccine. 2006;24S3:106–113.
6

Neutralización cruzada
 Capacidad de un anticuerpo inducido por un determinado antígeno
para neutralizar o bloquear la infección por antígenos afines.
 Se han identificado epítopos neutralizantes compartidos para las
PPV de VPH altamente homólogos.1-3
 Tipos 6/11, 31/33, 18/45, 16/31
 Es necesaria para la protección cruzada, pero ¿es suficiente?4
Antígeno del VPH 45
Anticuerpo anti-VPH 18
Los anticuerpos anti-VPH 18 generados por inmunización con PPV del
VPH 18 neutralizan la infección por el VPH 45.
1. Orozco JJ y cols. J Virol. 2005;79:9503–9514. 2. Giroglou T y cols. Vaccine. 2001;19:1783–1793. 3. Fleury MJ y cols.
Arch Virol. 2006;151:1511–1523. 4. Combita A-L y cols. J Virol. 2002;76:6480–6486.
7

Análisis de protección cruzada contra la
enfermedad:
Eficacia contra NIC o AIS en la población
generalmente sin exposición al VPH
NIC (cualquier
grado) o AIS
# de casos con
GARDASIL®
n=4,616
# de casos
con placebo
n=4,675
Eficacia IC de 95%
VPH 31/45 23 42 45% 6, 68
VPH
31/33/45/52/58
66 99 33% 8, 52
VPH
31/33/35/39/45/51/52/
56/58/59
135 185 27% 8, 42

Eficacia de GARDASIL® contra NIC o AIS en la
población generalmente sin exposición al VPH
Punto final
GARDASIL
(N = 4,616)
Placebo
(n=4,675) % de eficacia
(IC de 95%)
Casos Casos
NIC o AIS (cualquier tipo de VPH) 191 272 30 (15, 42)
NIC (VPH 6/11/16/18) 2 104 98 (93, 100)
NIC (10 tipos oncogénicos ajenos a la vacuna)† 135 185 27 (8, 42)
Especie A9 de VPH ajenos a la vacuna 64 97 34 (8, 52)
VPH 31 14 35 -
VPH 33 11 21 -
VPH 35 7 9 -
VPH 52 26 32 -
VPH 58 22 31 -
Especie A7 de VPH ajenos a la vacuna 36 54 33 (-4, 57)
VPH 39 17 25 -
VPH 45 9 9 -
VPH 59 13 23 -
VPH 51 38 43 -
VPH 56 34 58 -
NIC negativa para todos los tipos analizados‡ 74 71 -5 (-48, 25)
† Negativas para VPH de los tipos 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59
‡ Negativas para VPH de los tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59

Eficacia de GARDASIL® contra NIC 2/3 o AIS en la
población generalmente sin exposición al VPH
Punto final
GARDASIL
(N = 4,616)
Placebo
(N = 4,675) % de eficacia
(IC de 95%)
Casos Casos
NIC 2/3 o AIS (cualquier tipo de VPH) 52 97 46 (24, 62)
NIC 2/3 (VPH 6/11/16/18) 0 52 100 (93, 100)
NIC 2/3 (10 tipos oncogénicos ajenos a la vacuna†) 38 62 38 (6, 60)
Especie A9 de VPH ajenos a la vacuna 26 48 45 (10, 68)
VPH 31 5 21 -
VPH 33 7 13 -
VPH 35 2 1 -
VPH 52 12 16 -
VPH 58 9 13 -
Especie A7 de VPH ajenos a la vacuna 8 15 46 (-35, 80)
VPH 39 2 6 -
VPH 45 3 2 -
VPH 59 4 7 -
VPH 51 8 10 -
VPH 56 5 10 -
NIC 2/3 negativa para todos los tipos analizados†‡ 20 9 -125 (-460, 4)
† VPH 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59
‡ VPH 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59. Resultado distorsionado (artefacto) debido a la gran
eficacia de la vacuna y la elevada contribución del VPH 16/18 a la NIC 2/3

Respuesta inmune con Sistema Adyuvante AS04
comparado con adyuvante tradicional
Anticuerpos neutralizantes contra
VPH-16
Anticuerpos neutralizantes contra
VPH-18
•Wilcoxon’s non-parametric (p <0.05)
Giannini SL, et al. Vaccine 2006; 24: 5937–49
Anti-VPH 16 Anti-VPH 18

Protección Sostenida contra
Infección por VPH 16/18.
Criterios de valoración VPH
– 16/18
Eficacia de la vacuna
% IC 95 %
Infección transitoria 97 87 – 100
Persistencia a los 6 meses 100 86 - 100
Persistencia a los 12 meses 100 75 - 100
Análisis ATP para criterios de valoración virológicos
6.4 años de seguimiento
(estudio VPH 007 a largo plazo)
Harper D. et al Gynecol Oncol 2008;109: 158-59
LAT-CERVA-HCP-SK-0908-097

1.Harper et al. Lancet. 2004; 364: 1757. 2.Harper et al. Lancet 2006; 367: 1247-55. 3.Presentación de Gall S, AACR, Los
Ángeles, Abril 14-18, 2007, resumen 4900. 4.Harper D. et al Gynecol Oncol 2008;109: 158-59
Análisis ITT
Protección Sostenida del 100%
contra NIC1+ y NIC2+ por VPH 16/18.
Criterios de valoración
VPH – 16/18
Cervarix® Control Eficacia de la vacuna
n n % IC 95 %
NIC 1+ 0 15 100 73 - 100
NIC 2+ 0 9 100 51 - 100
6.4 años de seguimiento
(estudio VPH 007 a largo plazo)
Analysis ITT

Protección Sostenida del 100% a 6.4 años
contra NIC2+.
NIC2+
Asociado a VPH 16/18
Cervarix® Control Eficacia de la vacuna
n n % IC 95%
Estudio inicial de
eficacia 27 meses1 0 3 100 NA
n = número de sujetos que reportaron cuando menos un evento en cada grupo
Análisis
combinado del
estudio inicial de
eficacia y
seguimiento
extendido
4.5 años2 0 5 100 -7.7 - 100
5.5 años3 0 7 100 32.7 - 100
6.4 años4 0 9 100 51.3 - 100
1.Harper et al. Lancet. 364: 1757 (2004)
2.Harper et al. Lancet. 367: 1247-55 (2006)
3. Gall S, AACR, Los Angeles, Abril 14-18, resumen 4700 (2007)
4. Harper D. Presentado en SGO 2008
5. Harper DM. Gynecol Oncol 2008(109):158-9
Confirmada año tras año

Prevalencia Estimada de VPH – 16/18 en
Diferentes Lesiones Citológicas e Histológicas.
Criterio de
valoración
 ASCUS
 LSIL
NIC 1+
NIC 2+
Prevalencia
estimada de
HPV – 16/18
20 – 30 % 1
25 – 30 % 1
25 – 30 % 1
50 % 2
1. Clifford et al. Cancer Epi Biom. Prev 2005; 14(5) 2. Muñoz et al. N Engl J Med 2003

Tipo de
HPV
Cervarix® Control Eficacia
n n % IC 95%
HPV-45 5 21 78 39,3-93,4
HPV-31 13 30 60 20,5-80,7
Hasta 6.4 años de Protección Sostenida contra
Infección Transitoria VPH 45 y 31.
VPH 16, 18, 45 y 31: responsables de >90%
de todos los adenocarcinomas y 80% CCE1
Análisis ATP
Análisis combinado de estudio inicial de eficacia y seguimiento extendido
1.Adaptado de: De Sanjose S et al. Cartel presentado en IPC, Beijing, 2007.

Embarazos/resultados
Cervarix ®
(N=9319)
Vacuna Hep A
(N=9325)
Número de embarazos
Embarazo en curso
Recién nacido normal
Recién nacido patológico
Nacimientos prematuros
Aborto espontáneo
Interrupción electiva
Pérdida de seguimiento
665 (=100%)
30.2%
40.6%
0.6%
2.3%
9.9%
13.1%
1.5%
685 (=100%)
34.0%
38.5%
1.2%
2.5%
7.4%
13.6%
1.9%
Embarazos y su desenlace
Paavonen J et al. Lancet 2007;369:2161–70

100% Eficacia contra NIC2+ Causado
por VPH-16 y 18.
%
Eficacia
NIC2+
VPH-16/18
Harper D et al. Lancet 2006; Presentation Gall S, AACR, Los Angeles, April 14–18, 2007; Paavonen J et al.
Lancet 2007;369:2161–70
95% CI: 32.7 – 100 97.9% CI: 53.4 – 99.3
97.9% CI: 74.2 – 100
Análisis pre-specificado
Análisis de causalidad*
*Basado en asignación de casos
por causalidad.
Análisis pre-especificado incluye 3
casos CIN2+ no considerados
causalmente asociados con
infección por VPH 16 o 18
adquirida durante el estudio.
Basado en este análisis la eficacia
de la vacuna fue 90.4% (CI 53–
99)

Eficacia de Cervarix® en mujeres con o
sin exposición previa.
Adapted from Harper DM. Gynecol Oncol 2008 in press
Eficacia de la vacuna para NIC1+ y NIC2+
Criterio
de
valoración
HPV-16 HPV-18 HPV-16/18
Vacuna Control
Eficacia(*)
% (IC 95%)
Vacuna Control
Eficacia(*)
% (IC 95%)
Vacuna Control
Eficacia(*)
% (IC 95%)
NIC1+ 1 26 96
(77–100)
0 11 100
(60–100)
1 37 97
(84–100)
NIC2+ 0 20
100
(80–100)
0 7
100
(31–100)
0 27
100
(85–100)
Datos agrupados: fase de seguimiento extendido estudio de eficacia a largo plazo HPV- 007 (ITT)
y estudio PATRICIA, HPV- 008
(*). Método condicional exacto

Tipo de HPV
oncogénico
CTV-E (al menos 1 dosis)
Cervarix®
(casos)
Control
(casos)
Eficacia de
la vacuna
(%)
IC 97.9%
HPV 45 10 25 59.9 2.6 – 85.2
HPV 31 47 74 36.1 0.5 – 59.5
HPV 52 16 30 31.6 3.5 – 51.9
VPH 008: Protección Cruzada Tipo-específica
contra Infección Persistente a 6 meses.
Adaptado de Paavonen J et al. Lancet 2007;369:2161–70
En 70% de los casos, el inicio de la infección fue antes de completar
el esquema de vacunación.

Adapted from Dessy F, et al. Oral Presentation IPC, 2007: Abstract 5B-01
Títulos en sujetos VPH-16/18
ELISA positivos/DNA negativos
1,000
100
10
1
10,000
100,000
Infección Natural
ED
50
1,000
100
10
1
10,000
100,000
Infección Natural
ED
50
Meses
Meses
Anti-VPH 16
Anti-VPH 18
7
0 12 18 25–32 33–38 39–44 45–50 51–56 57–62 63–68 69-74 75-76
7
0 12 18 25–32 33–38 39–44 45–50 51–56 57–62 63–68 69-74 75-76
Hasta 6.4 años de Respuesta Inmune Alta y
Sostenida para VPH 16 y 18.
Anticuerpos Neutralizantes
≥98% de mujeres son
Sero+ para VPH-16 & 18
hasta por 6.4 años

Anticuerpos contra VPH 16 y 18: modelo de
niveles de anticuerpos sostenidos
VPH-16 VPH-18
Basado en 6.4 años de datos de inmunogenicidad
David MP, et al. Abstract SS 2-4 presented at Eurogin, Nice, France, Nov 12-15, 2008
CI, intervalo de confianza; EU, Unidades inmunoenzimáticas; GMT, título medio geométrico
Se estima que los títulos de anticuerpos anti VPH 16 y VPH 18 permanecerán
detectables y sobre los niveles de la infección natural por lo menos por 20 años

15-25 a
10-14 a
VPH-16 y 18 TGMs (Mes 7)
TGM
(UE/ml)
VPH-16 VPH-18
Equivalencia Inmune 10-14 años
(VPH-012).
 TGMs en ♀10-14a >2-veces mayores vs 15-25a de edad
 Perfil de seguridad similar en ♀10-14a vs 15-25a de edad
Dubin et al, ICAAC 2005
TGM
(UE/ml)

Estudio de Eficacia en ♀ 15–25 años: Títulos Altos
de Anticuerpos hasta por 6.4 años.
Harper D et al. Lancet 2006;367:1247–1255; Presentation Gall S, AACR, Los Angeles, April 14–18, 2007; Rombo L, ESPID, Porto, Portugal, May 2-4,2007, Harper DM,
Dubin G. ESGO, Berlin, Germany, October 28 - November 1, 2007, Late breaker Abstract, Wheeler CM, et al. ESPID, Graz, Austria, May 13-17, 2008; Poster Abstract
698; Schwarz TF, Descamps D. ESPID, Graz, Austria, May 13-17, 2008;
Anti-HPV 16 IgG
Tiempo seguimiento (meses)
Anti-HPV 18 IgG
10–14 años
1,000
100
10
1
10,000
7
0 12 18 25–32 33–38 39–44 45–50 51–56 57–62 63–68
TGM
(EU/ml)
69-74 75-76
TGM
(EU/ml)
1,000
100
10
1
10,000
7
0 12 18 25–32 33–38 39–44 45–50 51–56 57–62 63–68 69-74 75-76
15-25 años

1
10
100
1000
10000
100% 100%
100%
100%
100% 100% 100%
100%
Cohorte DAP, Seronegativas al entrar,
Resultados mes 7
TGM
(EU/ml)
VPH 16 VPH 18
15–25 años
26–35 años
36–45 años
46–55 años
Schwarz TF. J Clin Oncol 2006;24(18S):1008
Inmunogenicidad en ♀ 26–55 años
Comparadas con 15–25 años.
Infección
Natural
Seroconversión Seroconversión

Estudio Eficacia en ♀ 15–25 años: Títulos Altos de
Anticuerpos hasta por 6.4 años.
Harper D et al. Lancet 2006;367:1247–1255; Presentation Gall S, AACR, Los Angeles, April 14–18, 2007; Harper DM, Dubin G. ESGO, Berlin, Germany, October
28 - November 1, 2007, Late breaker Abstract, Wheeler CM, et al. ESPID, Graz, Austria, May 13-17, 2008; Poster Abstract 698, Schwarz TF, Descamps D.
EUROGIN, Monte Carlo, Monaco, October 4 - 6, 2007; Abstract SS2-3, Schwarz TF, Dubin G. J Clin Oncol 2007; 25 (18S): 3007
Anti-VPH 16 IgG
Anti-VPH 18 IgG
1,000
100
10
1
10,000
7
0 12 18 25–32 33–38 39–44 45–50 51–56 57–62 63–68
TGM
(EU/ml)
69-74 75-76
≥8-veces mayor
infección natural
TGM
(EU/ml)
1,000
100
10
1
10,000
7
0 12 18 25–32 33–38 39–44 45–50 51–56 57–62 63–68 69-74 75-76
≥8-veces mayor
infección natural

0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3
R = 0.9031
R = 0.7280
R = 0.8753
-1
-0.5
0
0.5
1
1.5
2
2.5
-0.5 0 0.5 1 1.5 2 2.5
15-25 years
26-45 years
46-55 years
Log
proporción
(anti-HPV-16/total
IgG)
en
SCV
Log
proporción
(anti-HPV-18/total
IgG)
en
SCV
- Log proporción (anti-HPV-16/total IgG) en suero - Log proporción (anti-HPV 18/total IgG) en suero
Anti-VPH 16 Anti-VPH 18
Niveles altos de IgG Suero  Niveles altos de IgG Mucosa: donde son más necesarios
15–25 años R=0.9031
26–45 años R=0.7280
46–55 años R=0.8753
15–25 años R=0.9114
26–45 años R=0.8235
46–55 años R=0.9328
Schwarz T. EuroGIN 2007 presentation; Stanley M, et al. Vaccine 2006;24(Suppl 3):S106–13; Giannini SL, et al. Vaccine 2006;24:5937–49
Fuerte Correlación entre Títulos de Anticuerpo
en Suero y Mucosa Cervical.
Mujeres 15–55 años
Mes 24

Conclusiones.
Cervarix® ha demostrado a 6.4 años:
100% de eficacia contra infección persistente por
VPH 16 / 18, NIC 1+ y NIC2+ año tras año
Protección cruzada específica y sostenida contra
infección transitoria por VPH 45 y 31
Inmunogenicidad alta y sostenida contra VPH 16 y
18
 Seropositividad  98 % por 6.4 años
 Anticuerpos totales al menos 11 veces más altos que la infección natural
 Niveles de anticuerpos neutralizantes altos y sostenidos
 Alta correlación entre títulos de anticuerpos séricos y secreción cérvico vaginal
La protección más amplia y duradera reportada
para cualquier vacuna contra el cáncer cérvico

Análisis de la eficacia de GARDASIL® en la población de
eficacia con apego al protocolo (EAP)
(Protocolo 005, Protocolo 007, FUTURE I, FUTURE II y análisis combinado de eficacia)

Eficacia de GARDASIL® en mujeres previamente o
actualmente infectadas con VPH
Seronegativo Seropositivo
PCR
(-)
Eficacia Profiláctica en Mujeres
vírgenes-VPH
100% reducción en
incidencia de VPH
6/11/16/18-relacionados a
enfermedad
Prevención de recurrencia de
infección:
100% reducción en
incidencia de VPH
relacionado a enfermedad
6/11/16/18
PCR
(+)
Profilaxis postexposición en
Mujeres con infección
temprana:
28% de reducción en NIC 2/3
causado por el mismo VPH al
momento del ingreso
Tratamiento de Infección
crónica por VPH:
Sin ninguna eficacia

Concentración de Anti-HPV GMTs en Mujeres de 16 a 23-años y de 9
a15 años de edad a las que se les administró GARDASIL®
1
10
100
1000 HPV 6
Vaccination
** *
1
10
100
1000 HPV 11
*
*
* Vaccination
7 12 18 24 30 36 54 60
Time Since Vaccination 1 (Months)
10
100
1000
10000
Geometric
Mean
Titer
With
95%
CI
-
mMU/mL
(Log
Scale)
*
*
* Vaccination
9 to 15 Years Old (Protocol 018)
7 12 18 24 30 36 54 60
1
10
100
1000
V501acm.persist4np1s May 2, 2006
HPV 18
*
*
* Vaccination
16 to 23 Years Old (Protocol 007)
HPV 16

Evidencia de Protección Cruzada de Anticuerpos vs otros
tipos de VPH GARDASIL®
Infección
Natural

ICC
HSIL
LSIL
ASC-US 8-19%
15- 32%
41- 57%
65 -77%
Reducción potencial
Década(s)
Años
Meses
ASC-US: Células escamosas atípicas de importancia no determinada;
L/HSIL: Lesión intraepitelial escamosa de bajo/alto grado; ICC: Cáncer invasivo cérvico uterino.
Impacto potencial de la vacuna candidata VPH
16/18
EN GENERAL
Clifford G et al.Vaccine 24S3 (2006) S3/26-S3/34.

1
10
100
1000
10000
0 7 12 18 45-50
33-38
mes
Infección
natural
HPV-16
GMC
EU/ml
(log)
36-45a
46-55a
15-25a
26-35a
Estudio de eficacia
26 veces
más
VPH-16
100000
Niveles de anticuerpos sobrepuestos sobre aquellos
del estudio de eficacia
Harper y cols. Lancet 2006; 367: 1247-55; Presentation TF Schwarz, ASCO 2006.

Harper y cols. Lancet 2006; 367: 1247-55.
1
10
100
1000
10000
0 7 12 18 45-50
33-38
Infección
natural
HPV-18
GMC
EU/ml
Estudio de eficacia
15-25a
36-45a
46-55a
26-35a
16
veces
más
Niveles de anticuerpos sobrepuestos sobre aquellos del
estudio de eficacia
VPH-18
mes

¿A quién vacunar? A las mujeres
 La carga de enfermedad por VPH es principalmente el
CaCu
 Con una vacuna eficaz, la estrategia más eficiente
para la prevención del CaCu es:
 Cobertura inicial en mujeres
 Desde los 9-12 años
 Los modelos matemáticos sugieren que los beneficios de la
vacunación masculina sean limitados 1, sin embargo se han
reportado en 90.2% de respuesta en hombres (vacuna
cuadrivalente)
 Menor costo-beneficio de los programas de vacunación en
donde participan hombres y mujeres 2
1. Garnet et al. JID, 2005.
2. Taira, et al. Emerg Inf Dis, 2004.

¿Cómo se modifican los programas de detección
temprana?
 Aunque el tener vacunas eficaces es un gran avance en la
prevención del CaCu, NO reemplaza los programas de
detección temprana o las medidas de protección
orientadas a comportamiento sexual1
 Las mujeres deben continuar con el Papanicolaou como
salvaguarda contra el CaCu1
 Uso del Papanicolaou en el monitoreo del impacto de la
vacuna
 Medición de la efectividad
 Guía de la protección cruzada
 Guía en reemplazo del tipo (poco probable)
1. Dr Schuchat,CDC, press release, June 2006.

Conclusiones
 La vacunación vs. VPH es complementaria a los
programas de detección temprana
 Las mujeres deben saber que:
 Otros tipos de HPV oncogénicos no cubiertos por esta
vacuna pueden causar cáncer
 Una vez diagnosticado el cáncer, la vacuna no es
terapéutica

Resumen
 GARDASIL® brindó una eficacia de 98% contra NIC 2/3 y AIS
relacionados con el VPH 16/18
 GARDASIL protegió contra verrugas genitales relacionadas con el VPH
6, 11, 16 y 18 (99%) y contra NIV 2/3 y NIVA 2/3 relacionadas con el
VPH 16 y 18 (100%)
 Con base en los resultados provisionales, Cervarix ® brindó una eficacia
de 90% contra la NIC 2+ (NIC 2 o peor) relacionada con el VPH 16 y 18
 La administración profiláctica de GARDASIL® a mujeres de16 a 26 años
sin exposición al VPH generó protección cruzada contra la enfermedad:
 Reducción de 38% en NIC 2/3 o AIS causados por 10 tipos de VPH
analizados (VPH 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59)
 Los tipos estudiados ocasionan cerca de 20% de los cánceres cervicouterinos
 Cervarix ® brindó eficacia en cuanto a la protección cruzada contra la
infección persistente durante 12 meses causada por otros tipos
oncogénicos de VPH
 Ambas vacunas fueron generalmente bien toleradas

VACUNA
Inmunogenicidad
7º Mes Post vacunación
Títulos medios geométricos IgG (GMTs)
Al llegar al mes 24 se estabilizan
Manteniéndose constantes al mes 60
Memoria Inmune (80) pacientes
Títulos Anticuerpos
Niveles GMTs

INMUNOGENECIDAD
NIVELES DE
ANTICUERPOS
VPH (3º DOSIS)
EDAD
VACUNA
a)No se conoce un mínimo requerido de
anticuerpos para proteger
b)Se ha establecido la correlación AC – Efecto
profiláctico

VACUNA
a) LA VACUNACIÓN DE LOS 9 - 12 AÑOS DE EDAD A MUJERES
b) EL ESQUEMA RECOMENDABLE ES 0 - 2 – 60 PARA VACUNA
CUADRIVALENTE
c) EL ESQUEMA RECOMENDABLE ES 0 – 1 - 60 PARA VACUNA
BIVALENTE
OBJETIVO:
1. TENER UNA MAYOR COBERTURA
2. BAJAR EL COSTO
3. DAR OPURTUNIDAD A NUEVA GENERACIÓN DE VACUNAS
4. PRESUPUESTO LIMITADO PODER AMPLIAR EL MISMO
5. MANTENIENDO NIVELES DE ANTICUERPOS PROTECTORES
6. SEGUIR CON EL TAMIZAJE DE ACUERDO A LA EDAD

La vacunación, combinada con la detección oportuna,
reducirá de forma significativa la incidencia del cáncer cérvico
uterino y las necesidades de seguimiento o tratamiento de
citologías anormales.
Detección por Papanicolaou
+
Vacunación
La mejor estrategia de prevención del
cáncer cérvico uterino

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