uso de inhibidores de ciclinas en la actualidad

1. Estado actual de los inhibidores
de Ciclinas
Dr Noe Castro Sanchez

2. • 60-70% del CaMa invasor es hormono-sensible
– Depende de la señalización del RE (+/- RP)
• 15-20% de pacientes presentarán recurrencia
Cáncer de Mama Hormono-sensible
Lin N, Winer E. J Clin Oncol 2008; 26: 798-805.
Dent R, Et al. Clin Cancr Res 2007; 13: 4429-4434.
Foulkes W, et al. N

3. 3,614 Mujeres Postmenopausicas con CaMa Re+ Operable, tratadas con Tamoxifen
Breast Cancer Res Treat. 2009;117(1):91-98
Tasa acumulada de recurrencia a 5 a para metástasis a distancia: 10.5%1
~75% de todas las recaidas tempranas son metastasis a distancia
Tasa
de
recurrencia
anual,
%
Años desde el diagnóstico
Global
Loco-regional
Distancia
Contralateral
5
5
4
3
2
1
0
4
3
2
1
0
Incidencia de recaída posterior a tamoxifen

4. • La señalización del RE conlleva:
–  proliferación celular
– tiempo disponible de reparación del DNA
–  riesgo de mutaciones
• La expresión de RE correlaciona con mejor respuesta al
tratamiento con hormonoterapia
– Múltiples mecanismos en la vía del RE desarrollan resistencia al
tratamiento anti-estrógeno
Cáncer de Mama Hormono-sensible
Cleator SJ, et al. Clin Breast Cancer 2009;Suppl 1:S6–S17; 7.
Milani M, et al. Clin Med Ther 2009;1:141–156;
Arpino G, et al. Endocr Rev. 2008 Apr;29(2):217-33
Tinción de CaMa RE (+) por inmunohistoquímica
A.
Strong nuclear staining indicating widespread expression of HR
(Allred score = 8)
B. Weak nuclear staining indicating low–moderate expression of HR
(Allred score = 4)

5. Línea de tiempo en el desarrollo de la terapia endócrina en CaMa
Beatson
Oophorectomy1,2
* Marginal improvement over lower dose fulvestrant.
1. Beatson CT. Lancet. 1896;2:104-107; 2. Beatson CT. Lancet. 1896;2:162-165; 3. Cohen MH, et al. Oncologist. 2001;6:4-11;
4. Faslodex [package insert]. Wilmington, DE: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; 2011.
Tamoxifen3 Aromatase
inhibitors3
Fulvestrant4 High-dose
Fulvestrant*,4
1896 1977 Late 1990s 2002 2010

6. Terapia endócrina para CaMa avanzado hormono sensible
Cytoplasm
Nucleus
LBD
LBD
Cofactor
AF1 DBD
DBD
AF1
Estrógeno
Célula en
crecimiento
Oestrogen
receptor
Inhibidor de aromatasa
− Anastrozol
− Letrozol
• Esteroideo
− Exemestano
SOS
EGFR
Shc
RAF PI3K
Akt/
m-TOR
MEK
HER2
P
P P
MAPK
Factor de crecimiento
GRB2
Modulador del receptor de estrogeno
• Tamoxifeno
• Toremifene
Receptor de estrógeno a la baja
• Fulvestrant
RAS
Adaptado de Yardley DA, et al. SABCS, 2011

7. Tratamiento de la enfermedad resistente a IA
IA como tratamiento
de 1era. línea
endócrino en
pacientes post-
menopáusicas
El manejo óptimo
posterior al tratamiento
con IA es “incierto”
Aproximadamente 50%
de pacientes no
responden al tratamiento
inicial
Eventualmente todas las
pacientes progresan al
tratamiento inicial
Normanno N et al. Endocrine relate cancer. 2005;12:721-47;
National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer. V..2012. 21.
Cardoso F, et al. Ann Oncol. 2010;21(suppl 5): v15-v19

8. Quimioterapia en Cancer de Mama avanzando
• Beneficio clínico modesto derivado de la quimioterapia como
agente único en enfermedad metastásica de mama
• Falta de orientación basada en evidencia para la elección del
tratamiento óptimo
• La terapia de combinación está asociada con el aumento de
toxicidad que pueden afectar la calidad de vida
National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer. V.1.2012;
Shaughnessy J, The Oncologist. 2005; 10(suppl 3):20-29; 28;
Cardoso F, et al. Ann Oncol. 2011;22(suppl 6):vi25-vi30;

9. Beneficios en tasa de respuesta y tiempo de progresión
a la quimioterapia
Resultados clínicos :
Quimioterapia como agente único para el cáncer de mama metastásico
Rango de respuesta Mediana SLP
Primera línea 25% - 45% 5 - 8 meses
Segunda línea 15% - 30% 2 - 5 meses
Tercera línea 0 - 20% 1 - 4 meses
Líneas subsecuentes Escasa información

10. Manejo de pacientes postmenopáusicas con CaMa
1era línea de hormono terapia 1era línea de quimioterapia
Determinar sitios de extensión; estatus RE; estatus HER2 ; periodo libre de enfermedad; estado funcional
sin
Respuesta
Respuesta Hormonal, enfermedad que NO amenaza la
vida
Sin respuesta hormonal, enfermedad que amenza
la vida
Respuesta
sin
Respuesta
2da-línea de terapia hormonal
2da línea de quimioterapia
Progresión
Progresión
Progresión
Progresión
3ra-línea de terapia hormonal
Respuesta
sin
Respuesta
3ra-línea de quimioterapia
Cuidados palIativos
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer. V3.2012

11. Necesidades insatisfechas en el CaMa hormono-sensible
• No hay un consenso sobre el manejo óptimo del CaMa hormono-sensible que
progresa después de tratamiento de primera línea con IA
• La segunda línea de tratamiento endócrino ofrece un beneficio modesto y no hay
ninguna ventaja para la combinación de la terapia endócrina
• La quimioterapia se puede utilizar pero se asocia con toxicidad significativa
• La comprensión de las vías responsables de la resistencia endócrina puede brindar
un beneficio en esta población
• ¿Cómo ha cambiado el paradigma de tratamiento a partir de 2013?

12. Resistencia de RE+ en cáncer de mama avanzando
Resistencia Primaria Resistencia Secundaria
Adyuvancia Recaídas durante terapia adyuvante
Recaídas > 6 m después de terminado el
tratamiento adyudante
Metastásica Progresión <6 m de tratamiento Respuesta al tratamiento después de ≥6 m

13. Villarreal-Garza,et al.
Ann Oncol. 2012 Oct;23(10):2526-35.
Epub 2012 May 2.

14. Evolving Treatment Landscape of HR-Positive MBC
• SOC regimens for metastatic HR+/HER2- BC based on endocrine tx
Tamoxifen
(Selective ER
modulator)
1970-80
AIs
Anastrozole
Exemestane
Letrozole
1990s
Fulvestrant
(Selective ER
degrader)
2002
Fulvestrant HD
2010
Everolimus
(mTOR inhibitor)
2012
Palbociclib
(CDK4/6 inhibitor)
2015-17
Ribociclib,
Abemaciclib
(CDK4/6 inhibitors)
2017-18
Targeted Therapy + ET
Approvals

15. Combining Targeted and Antiestrogen Therapies to
Overcome Resistance in HR+ Advanced Breast Cancer
 ~ 50% of advanced HR+
BCs are de novo
resistant to ET, with
most developing
acquired resistance
 Mechanisms of
resistance may include
loss or alteration of
ER expression;
overexpression or
activation of growth
factor receptors; or
activation of
downstream signal
transduction pathways
PI3K
Akt
PTEN
mTOR
RAS
Raf
MEK
MAPK
ER Target Gene
Transcription
P P
EGFR
HER2
E
E
ER
E
ER
E
ER
E
TKI
mTOR Inhibitors
Everolimus
Aromatase Inhibitor
Nonsteroidal AIs:
Anastrozole
Letrozole
Steroidal AI:
Exemestane
Selective ER
Modulators
Tamoxifen
Toremifene
ER Downregulator
Fulvestrant
CDK4/6 Inhibitors
Palbociclib
Abemaciclib
Ribociclib Cell
Cycle
Transcription
Silencing

16. INHIBIDORES CDK4/6

17. Targeting CDK4/6 in HR+, HER2- Metastatic BC:
Rationale
1. Mitogenic pathways,
including estrogen signaling,
stimulate cyclin D
production
2. Binding of cyclin D activates
CDK4/6, an important player
in driving cell cycle
progression in ER+ BC
3. Selectively inhibiting CDK4/6
causes cell cycle arrest in G1
phase, resulting in reduced
cell viability and tumor
shrinking
ReOtto T, et al. Nat Rev Cancer. 2017;17:93-115. Corona SP, et al. Drug Des Devel Ther. 2018;12:321-330. Tripathy D, et al. Clin Cancer Res. 2017;23:3251-3262.
M
Cyclin B-CDK1
Cyclin
A-CDK1
Cyclin A-CDK2 Cyclin E-CDK2
Cyclin D-CDK4
Cyclin D-CDK6
G0
G2
G1
S
Palbociclib
Ribociclib
Abemaciclib
R point
Because cyclin D–CDK4/6 activation occurs downstream of estrogen signaling,
ET + CDK4/6 inhibitor combination therapy has synergistic antitumor activity against HR+ BC
Estradiol
ER
AI
Fulvestrant

18. CDK4/6 Inhibitors: Comparison of Key Clinical
Characteristics
1. DeMichele A, et al. Clin Cancer Res. 2015;21:995-1001. 2. Hamilton E, et al. Cancer Treatment Rev.
2016;45:129-138. 3. Costa R, et al. Ann Oncol. 2017;28:44-56. 4. Infante JR, et al. Clin Cancer Res.
2016;22:5696-5705. 5. Barroso-Sousa R, et al. Breast Care. 2016;11:167-173. 6. Dickler MN, et al. ASCO
2016. Abstract 510.
Characteristic Palbociclib[1-3] Ribociclib[4,5] Abemaciclib[5,6]
Target (IC50, nM) CDK4 (11); CDK6 (15) CDK4 (10); CDK6 (39) CDK4 (2); CDK6 (10)
Route PO PO PO
Dose, mg 125 QD 600 QD Monotx: 200 BID
Combo w/ET: 150 BID
Schedule 3 wks on/1 wk off 3 wks on/1 wk off Continuous
Half-life, hr 27 32.6 17-38

19. CDK4/6 Inhibitors: FDA-Approved Indications in
HR+/HER2- MBC
Agent Combination With AI Combination With
Fulvestrant
Monotherapy
Palbociclib[1] First line:
 PALOMA-2: letrozole[2,3]
Second line:
 PALOMA-3: fulvestrant[4] N/A
Ribociclib[5] First line:
 MONALEESA-2:
letrozole[6]
 MONALEESA-7*†: NSAI[8]
First or second line:
 MONALEESA-3:
fulvestrant[7]
N/A
Abemaciclib[9] First line:
 MONARCH 3: anastrozole
or letrozole[10]
First or second line:
 MONARCH 2: fulvestrant[11]
PD on or after ET and
1-2 CT regimens:
 MONARCH 1[9,12]
*Premenopausal women; NSAI or tamoxifen given in combination with goserelin. †Tamoxifen in combination with ribociclib not indicated due to
increased risk for QTc prolongation.[5,8,13]

20. Incidencia Mundial

21. Incidencia en América

22. Mortalidad América

23. Cáncer de mama comparativo de países

24. Incidencia por grupos de Edad

25. Situación en el Seguro Social
• Servicio con 6 oncólogos médicos en consulta externa y 3 oncólogos
médicos en Hospital Militar y HGE
• En consulta externa se atiende en promedio 120 pacientes diarios de
lunes a jueves
• De los cuales el 20% aproximadamente son pacientes nuevos diarios
• Cancer de mama ocupa el 30 a 40% de la consulta
• De los cuales un 40% son casos avanzados (III o IV)
• Contamos con terapias anti Her2 y hormonales

26. • En total estamos atendiendo en este momento 13 pacientes con
ribociclib y 5 pacientes con palbociclib
• La mediana de tratamiento ha sido 36 meses
• Con un rango de supervivencia de 8 a 44 meses
• Han fallecido 7 pacientes por progresión
• 2 pacientes progresaron y dejaron el tratamiento
• 1 paciente únicamente con evento adverso grave (transaminitis)