Este documento resume los principales métodos y hallazgos sobre el uso de la terapia hormonal neoadyuvante en el cáncer de mama. En primer lugar, describe los criterios para utilizar la terapia hormonal neoadyuvante en lugar de la quimioterapia, como cuando no es posible otro abordaje terapéutico o para aumentar la resecabilidad de un tumor inicialmente inoperable. Luego, resume los hallazgos de un metanálisis que encontró que la terapia hormonal neoadyuvante puede ser una opción segura y efic
Terapia hormonal neoadyuvante en cáncer de mama.pptx
1. Terapia hormonal Neoadyuvante:
herramientas modernas para la predicción de la
respuesta y la evaluación del riesgo residual
posterior al tratamiento
Dr. Miguel Cedeño Vera
Medicina Interna
Onco Hematología
SOLCA Manabí Núcleo de Portoviejo
Medicina de Precisión
1
3. ¿Cuándo utilizar quimioterapia neoadyuvante (QTNA) ?
Medicina de Precisión: terapia hormonal neoadyuvante
Tumores inoperables o localmente avanzados (incluyendo T4).
Tumores con afectación ganglionar N+
En cualquier situación en que la indicación de quimioterapia esté clara desde el inicio.
¿Cuándo utilizar el tratamiento hormonal primario (THP) o neoadyuvante?
Cuando no se permite otro abordaje terapéutico al diagnóstico (paciente frágil, añosa, sin posibilidad
de hacer cirugía de entrada).
Para aumentar la tasa de resecabilidad de un tumor inoperable al diagnóstico y cuando no hay una
clara indicación de quimioterapia.
Para determinar la sensibilidad al tratamiento hormonal cuando se planea dar terapia hormonal
adyuvante (aún en investigación). 3
5. Medicina de Precisión: terapia hormonal neoadyuvante
Revisión sistemática y Metanálisis incluyó 20 estudios
con 3490 pacientes
JAMA Oncol. 2016;2(11):1477-1486. doi:10.1001/jamaoncol.2016.1897
Published online June 30, 2016.
5
6. CONCLUSIÓN DEL METANÁLISIS:
La terapia endocrina neoadyuvante puede ser una opción
segura y eficaz para el cáncer de mama RH+ localizado. Dada la
baja toxicidad asociada con la TEN, es una opción de
tratamiento valiosa en el entorno neoadyuvante, similar a la QT
en combinación, para la población de pacientes correcta.
Determinar la población correcta de pacientes para TEN sigue
siendo una pregunta sin respuesta, y se abordará mejor
mediante estudios adicionales que incorporen TEN con
hipótesis sólidas impulsadas por biomarcadores. La terapia
endocrina neoadyuvante también brinda la oportunidad de
examinar los mecanismos de la resistencia endocrina, optimizar
y comparar las terapias endocrinas e investigar enfoques
combinados con nuevas terapias dirigidas que pueden retrasar
o prevenir la resistencia endocrina.
Medicina de Precisión: terapia hormonal neoadyuvante
6
8. Métodos para evaluar respuesta y riesgo de recaída post Neoadyuvancia
Sistema de Miller y Payne
Residual Cancer Burden
RECIST 1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumour)
PEPI score (Preoperative Endocrine Prognostic Index score)
Porcentaje de Ki67
Oncotype Dx
SESPM (2020), Ueno T., et al. (2019), Fereours., et al. (2020), Tirkes T., et al. (2013).
Post QT
Post THP
8
9. CRITERIOS CARACTERÍSTICAS EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA
* Criterio RECIST 1
(Response Evaluation Criteria in
Solid Tumour)
* Sistema de Miller y Paine
* Porcentaje de Ki67 (%Ki67)
Se evalúa la disminución del
tamaño tumoral por imágenes. Se
compara el tamaño tumoral antes
y después de la THP.
Evalúa el % de disminución
tumoral (comparando la
celularidad tumoral en la biopsia
diagnóstica con la que se
encuentra en la pieza CX).
Mide la proliferación celular del
tumor, % de células positivas para
Ki67 por IHQ entre el total de cel
malignas
Una disminución de más del 30%
del diámetro tumoral de la lesión
objetivo es indicativo de respuesta
al tratamiento.
Respondedoras presentan una
disminución de la celularidad
>30% (respuestas grado 3 a 5),
respuesta grado 5 es pCR.
Un Ki67 alto (mayor al 10%)
después del tratamiento hormonal
está asociado a alto riesgo de
recaída.
SESPM (2020), Ueno T., et al. (2019), Fereours., et al. (2020), Tirkes T., et al. (2013). 9
16. POETIC Trial:
Las puntuaciones de Ki-67 se dicotomizaron y los pacientes se
dividieron en cuatro grupos de la siguiente manera:
bajo-bajo (Ki-67 b y Ki-67 2w < 10%)
alto-bajo (Ki-67 b ≥ 10%, Ki-67 2w < 10%)
alto-alto (Ki-67 b y Ki-67 2w ≥ 10%)
y bajo-alto (Ki-67 b < 10%, Ki-67 2w≥ 10%).
Smith I, Robertson J, Kilburn L, et al. POETIC Trial: Lancet Oncol . 2020;21:1443-1454
16
19. Índice de proliferación Ki67 como
herramienta para las decisiones de
quimioterapia durante y después del
tratamiento neoadyuvante con
inhibidores de la aromatasa del cáncer de
mama: resultados del ensayo Z1031 del
Grupo de Oncología del Colegio
Estadounidense de Cirujanos (Alliance)
Ensayo Z1031A del American College of
Surgeons Oncology Group (ACOSOG)
19
21. Exemestane
Letrozole
Anastrozole
2-‐4
week
biopsy
Ki67 ≤ 10%
Continue
AI therapy
S
U
R
G
E
R
Y
PEPI score 0
stage 1/0
No Chemo
PEPI > 0
Stage > 1
MD decision
F
O
L
L
O
W
Ki67 > 10%
Chemotherapy or Immediate
Surgery
SURGERY
FOLLOW
ACOSOG Z1031 Cohort B
Eligibility:
• Postmenopausal
• Clinical Stage II or III
• ER+ (Allred 6-‐8)
• HER2-‐
R
This trial demonstrated the feasibility of using 2-4 week Ki67 and PEPI sore at surgery
to tailor subsequent treatment.
21
22. Ensayo Z1031A del American College of Surgeons Oncology
Group (ACOSOG)
22
25. Ensayo ALTERNATE: objetivos principales
• Preoperative Prognostic Index (PEPI)
• Uso del Ki67 como marcador temprano de resistencia a la terapia
endócrina
• Evaluar la utilidad del fulvestrant con o sin anastrozol
Ma CX, Suman VJ, Leitch AM, et al. ALTERNATE trial (Alliance A011106). Cancer Res. 2021;81(4 Suppl):Abstract nr GS4-05.
25
26. Arm I
S
U
R
G
E
R
Y
F
O
L
L
O
W
SURGERY
Arm II
Cycle 1 day 2 optional biopsy
(if receiving paclitaxel)
Neoadjuvant Chemotherapy Group
Chemotherapy (4-6 cycles)
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
Arm I
A x 4.5 yrs
Arm II
F x 1.5 yrs then A x 3 yrs
FOLLOW
AFTER SURGERY
Therapy of Physician Choice
Arm III
B
I
O
P
S
Y
Arm III
(A+F) x 1.5 yrs then Ax3 yrs
Modified
PEPI 0
Chemo NOT
recommended
Modified
PEPI > 0
Chemo
recommended
Endocrine therapy of
Physician’s Choice
F
O
L
L
O
W
Arm I
Arm II
Arm III
Ki67
<10%
Ki67>10%
4w
12 w
B
I
O
P
S
Y
6 cycles (each cycle is 4 weeks)
BEFORE SURGERY AFTER SURGERY
Arm I: Anastrozole (A)
Arm II: Fulvestrant (F)
Arm III: Anastrozole + Fulvestrant
Red: required tissue collection
Blue: optional tissue collection
ALTERNATE Schema
R
E
G
I
S
T
R
A
T
I
O
N
Eligibility
Post-menopausal
Clinical Stage II or III
ER+ (Allred 6-8) HER2-
Primary Endpoints:
1st Phase: Modified PEPI 0 rate
2nd Phase: RFS in Modified PEPI 0
Sample size: n=2820
1st phase: n=400 each arm
2nd phase: n=540 each arm
26
30. El papel de Oncotype Dx en la predicción de la respuesta
30
31. ADAPT HR+/HER2-: Adjuvant ET ± Chemotherapy in
Intermediate/High-Risk, HR+/HER2- Luminal EBC
2-part, prospective phase III trial
‒ Part 1: Current analysis evaluated prognostic impact of RS < 26 and Ki-67 decrease after short-
course of preoperative ET in the ET alone arm and is not a randomized comparison
Harbeck. SABCS 2020. Abstr GS4-04.
Primary endpoint: 5-yr iDFS
‒ Part 1: noninferiority for pN0-1/RS 12-
25/Ki-67post ≤ 10% vs pN0-1/RS 0-11
Adult patients
with HR+/HER2-
unilateral luminal EBC;
cT1-4c, cN0-3;
candidates for adjuvant CT
by conventional
prognostic criteria*
(N = 4691)
Chemotherapy followed by ET
(n = 2335)
ET alone
(n = 2356)
Baseline biopsy evaluated
for RS score (Oncotype Dx)
and Ki-67 expression;
surgical specimen evaluated
for Ki-67 expression† after
short ET run-in
*cT2 or G3 or Ki-67 ≥ 15% or < 35 yrs old or cN+.
†Ki-67post ≤ 10% = ET response.
pN2-3
pN0-1/RS > 25
pN0-1/RS 12-25/
Ki-67post > 10%
pN0-1/RS 12-25/
Ki-67post ≤ 10%
pN0-1/RS 0-11
Key secondary endpoints: dDFS, OS,
translational research
32. ADAPT HR+/HER2-: 5-Yr iDFS (Primary Endpoint)
Primary endpoint met
─ 5-yr iDFS difference: -1.3%
(95% CI: -3.3% to 0.6%)
─ 95% lower confidence limit of -3.3%
met prespecified criterion for
noninferiority of pN0-1/RS
12-25/Ki-67post ≤ 10% vs pN0-1/RS 0-11
(P = .05)
5-yr OS rate
─ 97.3% for pN0-1/RS 12-25/Ki-67
≤ 10% vs 98.0% for pN0-1/RS 0-11
(P = .160)
Harbeck. SABCS 2020. Abstr GS4-04. Reproduced with permission.
0 12 24 36 48 60
865
1414
796
1289
705
1124
657
1019
603
938
431
671
Patients at Risk, n
RS 0-11
RS 12-25/Ki-67 ≤ 10%
Mos F/u
0
20
40
60
80
100
iDFS
(%)
5-Yr iDFS, %
(95% CI)
93.9 (91.8-95.4)
92.6 (90.8-94.0)
RS 0-11
RS 12-25/Ki-67 ≤ 10%
33. ADAPT HR+/HER2-: 5-Yr dDFS
5-yr dDFS subgroup analysis suggests that patients with RS 12-25 with
≥ 3 involved lymph nodes may not be ideal candidates for ET alone
Harbeck. SABCS 2020. Abstr GS4-04.
5-yr dDFS, % pN0-1/RS 12-25/Ki-67 ≤ 10% pN0-1/RS 0-11 P Value
Overall population 95.6 96.3 .247
≤ 50 yrs of age 97.4 96.8 .896
> 50 yrs in age 95.1 96.1 .256
Node negative 96.6 96.8 .440
1-3 lymph nodes
1
2
3
92.7
94.7
92.4
75.9
94.6
93.7
96.0
100
.458
--
--
--
34. ADAPT TRIAL: implicaciones clínicas
34
ADAPT- HR+/HER2- es un estudio elegantemente diseñado que
indica un medio para identificar un grupo de pacientes con 1-3
ganglios positivos o una puntuación de recurrencia intermedia
que podrían no beneficiarse de la quimioterapia adyuvante
35. 35
Ensayo TransNEOS
Iwata H, Masuda N, Yamamoto Y, et al. the TransNEOS study. Breast Cancer Res Treat. 2019;173:123-
133
Validación de la prueba de 21 genes como predictor de la
respuesta clínica a la terapia hormonal neoadyuvante para el
cáncer de mama ER+, HER2-negativo: el estudio TransNEOS
36. Conclusiones:
36
THP es un enfoque valioso para reducir el estadio del cáncer de
mama HR positivo grande o localmente avanzado.
Los biomarcadores como Ki-67 y Oncotype Dx pueden ser valiosos
para predecir la respuesta a THP.
Sin embargo, se necesita investigación continua para desarrollar y
validar biomarcadores que puedan usarse de manera confiable en la
práctica clínica.
A grandes rasgos, la QTNA en tumores luminales debe ser sopesada, ya que es el subtipo tumoral que menos se beneficia de dicho tratamiento en términos de respuestas patológicas completas (pCR) y, además, conseguirlo no se asocia a un mejor pronóstico. Por eso, en tumores pequeños, sin afectación axilar y de buen pronóstico en general, deberemos considerar otras opciones terapéuticas.
Meta análisis incluyó 20 estudios con 3490 pacientes. En comparación con QT combinada, la TEN como monoterapia con inhibidores de la aromatasa tuvo una tasa de respuesta clínica similar, tasa de respuesta radiológica, y tasa de CCM, pero con menor toxicidad. Los inhibidores de la aromatasa se asociaron con una tasa de respuesta clínica significativamente mayor, tasa de respuesta radiológica, y tasa de CCM en comparación con tamoxifeno. La incidencia de respuesta patológica completa fue baja (<10%).
Los métodos para evaluar respuesta y riesgo de recaída en Neoadyuvancia se validaron principalmente en QT y no son específicos para el ca de mama luminal. …Por ejemplo los 2 primeros métodos son los criterios más utilizados para medir respuesta al tratamiento neoadyuvante en ensayos clínicos y práctica clínica. Sin embargo su uso en la THP es controvertido. En comparación con el cáncer de mama positivo para HER2 o triple negativo se ha visto que los tumores luminales tras THP o QTNA presentan tasas bajas de pCR. Por ello se han desarrollado y están en uso tanto el PEPI score como el porcentaje de ki67. Ambos son criterios ampliamente descritos como factores pronósticos de riesgo de recaída post-THP y que además han sido validados en cohortes de pacientes tratados con THP. Es importante mencionar que en el escenario neoadyuvante en tumores de cáncer de mama tipo luminal, ya sea hormonoterapia o quimioterapia, la PCR es muy escasa, siendo una de las causas que explica el escaso uso de la Neoadyuvancia en tumores luminales.
El período neoadyuvante brinda una oportunidad única para volver a biopsiar un tumor en tratamiento, lo que permite la exploración de biomarcadores predictivos de respuesta y resistencia al tratamiento. El antígeno de proliferación Ki67 es un factor pronóstico aceptado al inicio del estudio . Se cree que el nivel de Ki67 después de un período de tratamiento neoadyuvante ofrece una estimación de pronóstico confiable. Puede correlacionarse con el resultado a largo plazo después de tan solo 2 semanas de tratamiento neoadyuvante, como se demostró en el ensayo IMPACT . El uso limitado de pCR en cánceres de mama luminales a la terapia neoadyuvante ha llevado a la exploración de otros biomarcadores, incluido Ki67, para predecir la respuesta al tratamiento y estimar el pronóstico.
El ensayo Peri-Operative Endocrine Therapy—Individualizing Care (POETIC) fue un ensayo controlado aleatorizado de fase III en el que pacientes posmenopáusicas con enfermedad HR positiva (HER2 positiva o negativa) se asignaron aleatoriamente 2:1 a un inhibidor de la aromatasa perioperatorio (2,5 mg de letrozol por día o 1 mg de anastrozol por día) durante 14 días antes y después de la cirugía, o sin inhibidor de la aromatasa perioperatorio (control).
Entre el 13 de octubre de 2008 y el 16 de abril de 2014, 4480 mujeres fueron reclutadas y asignadas al azar a POAI (n=2976) o control (n=1504). El 6 de febrero de 2018, la mediana de seguimiento fue de 62,9 meses
El ensayo Peri-Operative Endocrine Therapy—Individualizing Care (POETIC) fue un ensayo controlado aleatorizado de fase III en el que pacientes posmenopáusicas con enfermedad HR positiva (HER2 positiva o negativa) se asignaron aleatoriamente 2:1 a un inhibidor de la aromatasa perioperatorio (2,5 mg de letrozol por día o 1 mg de anastrozol por día) durante 14 días antes y después de la cirugía, o sin inhibidor de la aromatasa perioperatorio (control).
Aunque no hubo una mejora significativa en el tiempo hasta la recurrencia en la población general del estudio, los resultados respaldaron que no hay detrimento para esta práctica en términos de progresión de la enfermedad.
Kaplan-Meier survival curve by randomised treatment group for time to recurrence (A) and overall survival (B)
In part A test for proportionality, p=0·58. In part B test for proportionality, p=0·82.
El segundo objetivo de este ensayo fue explorar si la medición del valor de Ki-67 tumoral 2 semanas después de comenzar el tratamiento (Ki-67 2W ) podría predecir el resultado de la enfermedad mejor que el valor de Ki-67 inicial (Ki-67 B ) solo, proporcionando así la justificación de una prueba relativamente económica y ampliamente disponible para determinar la respuesta a la terapia endocrina.
Los pacientes que ya tenían niveles bajos de Ki-67 B recibieron buenos resultados con la terapia estándar, y Ki-67 2w no agregó información significativa de pronóstico o predicción para este subgrupo. Por el contrario, para los pacientes cuyos tumores tenían un Ki-67 B alto en el grupo de inhibidores de la aromatasa perioperatorio, el 73 % tenía un Ki-67 2W bajo ; estos pacientes tuvieron un mejor pronóstico 5 años más tarde que aquellos que continuaron teniendo un alto Ki-67 2W (8,4 % frente a 21,5 % de riesgo de recurrencia a los 5 años). 3 Por lo tanto, el ensayo POETIC proporcionó evidencia de la utilidad clínica de la medición de Ki-67 2W durante el tratamiento para predecir qué pacientes tenían un alto riesgo de recurrencia a pesar de la terapia estándar de atención.
Para determinar la tasa de respuesta patológica completa (pCR) en el cáncer de mama primario con receptor de estrógeno (RE) positivo clasificado para quimioterapia cuando el nivel de proteína codificada por el gen MKI67 (Ki67) era > 10 % después de 2 a 4 semanas de tratamiento neoadyuvante con inhibidor de la aromatasa ( IA) terapia. Un segundo objetivo fue examinar el riesgo de recaída utilizando el índice de pronóstico endocrino preoperatorio (PEPI) basado en Ki67.
El ensayo Z1031A del American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) inscribió a mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama positivo para ER en estadio II o III (puntuación de Allred, 6 a 8) cuyo tratamiento se asignó al azar a terapia neoadyuvante con anastrozol, exemestano o letrozol. Para el ensayo ACOSOG Z1031B, se modificó el protocolo para incluir una determinación de Ki67 tumoral después de 2 a 4 semanas de IA. Si el Ki67 era > 10 %, los pacientes se cambiaban a quimioterapia neoadyuvante. Una tasa de RCp > 20 % fue el umbral de eficacia predefinido. En los pacientes que completaron la IA neoadyuvante, se utilizó un modelo estratificado de Cox para evaluar si el tiempo hasta la recurrencia difería según la puntuación PEPI = 0 (T1 o T2, N0, Ki67 < 2,7 %, ER Allred > 2) versus enfermedad PEPI > 0.
El ensayo Z1031A del American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) inscribió a mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama positivo para ER en estadio II o III (puntuación de Allred, 6 a 8) cuyo tratamiento se asignó al azar a terapia neoadyuvante con anastrozol, exemestano o letrozol. Para el ensayo ACOSOG Z1031B, se modificó el protocolo para incluir una determinación de Ki67 tumoral después de 2 a 4 semanas de IA. Si el Ki67 era > 10 %, los pacientes se cambiaban a quimioterapia neoadyuvante. Una tasa de RCp > 20 % fue el umbral de eficacia predefinido. En los pacientes que completaron la IA neoadyuvante, se utilizó un modelo estratificado de Cox para evaluar si el tiempo hasta la recurrencia difería según la puntuación PEPI = 0 (T1 o T2, N0, Ki67 < 2,7 %, ER Allred > 2) versus enfermedad PEPI > 0.
Los resultados sugirieron que los tumores con valores altos de Ki-67 también eran relativamente resistentes a la quimioterapia, lo que produjo tasas bajas de respuesta patológica completa (pCR) después de que los pacientes cambiaron a quimioterapia neoadyuvante (NACT).
Después de 5,5 años de mediana de seguimiento, cuatro (3,7 %) de los 109 pacientes con una puntuación de PEPI = 0 recayeron frente a 49 (14,4 %) de 341 de los pacientes con PEPI > 0 (índice de riesgo de recurrencia [PEPI = 0 v PEPI > 0], 0,27, p = 0,014, IC del 95 %, 0,092 a 0,764).
La terapia óptima para estos pacientes debe investigarse más a fondo. Para los pacientes con enfermedad PEPI = 0, el riesgo de recaída durante 5 años fue solo del 3,6 % sin quimioterapia, lo que respalda el estudio de la monoterapia endocrina adyuvante en este grupo. Estos enfoques de clasificación de Ki67 y PEPI se están estudiando definitivamente en el ensayo ALTERNATE (Alternate Approaches for Clinical Stage II o III Estrogen Receptor Positive Breast Cancer Neoadjuvant Treatment in Postmenopausal Women: A Phase III Study).
El ensayo ALTERNATE brindó la oportunidad de validar prospectivamente una estrategia impulsada por biomarcadores para el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama invasivo ER+/Her2− y de examinar las vías de señalización que conducen a la resistencia endocrina.
En la primera fase (fase de comparación neoadyuvante), los pacientes se aleatorizan en una proporción de 1:1:1 (n = 400 en cada brazo) para recibir terapia endocrina neoadyuvante con anastrozol (Brazo A) o fulvestrant (Brazo F), o la combinación de anastrozol y fulvestrant (Arm A/F) durante 24 semanas. La biopsia del tumor para la evaluación de Ki-67 se realiza al final de la semana 4 (obligatorio) y luego de la semana 12 (opcional, recomendado si la respuesta clínica es menor que una respuesta parcial). Si Ki-67 >10 %, se recomienda a los pacientes cambiar a 12 semanas de paclitaxel semanal para determinar la tasa de respuesta patológica completa en esta población. Pacientes con Ki-67 < El 10% continuará con su régimen asignado para completar 24 semanas de tratamiento seguidas de cirugía y cálculo de la puntuación PEPI. No se recomienda la quimioterapia adyuvante para los pacientes del grupo PEPI-0. Los pacientes continuarán con su régimen asignado en el entorno adyuvante durante otros 1,5 años, seguido de anastrozol durante 3 años más
El criterio principal de valoración de la fase neoadyuvante de este estudio fue la tasa de enfermedad sensible al sistema endocrino (el número de pacientes con mPEPI 0 del número total de pacientes elegibles que recibieron NET). No se encontraron diferencias significativas en la tasa de enfermedad sensible al sistema endocrino ni en la tasa de cirugía conservadora de la mama entre las pacientes que recibieron anastrozol (18,6 %), anastrozol más fulvestrant (20,5 %) o fulvestrant (22,7 %).
Además, en el Simposio de cáncer de mama de San Antonio de 2020, se presentaron datos actualizados para el subgrupo de pacientes que recibieron NACT cuando Ki-67 fue > 10 % en la semana 4 o 12 (22 % de los pacientes). 7 Una proporción significativamente mayor de pacientes con Ki-67 > 10 % en la semana 4 o 12 tuvo tasas más altas de expresión general de Ki-67, enfermedad de grado 3 o enfermedad con ganglios linfáticos clínicamente positivos en el momento del diagnóstico. Desafortunadamente, en este grupo resistente a la terapia endocrina, la NACT de rescate se asoció con una tasa muy baja de RCp de 4,8 %. Sin embargo, es importante señalar que solo el 36 % de los pacientes recibieron quimioterapia de tercera generación con antraciclinas y taxanos. La mayoría (> 70 %) tenía un índice de carga de cáncer residual de II o III post-NACT, que se ha asociado con un mayor riesgo de recurrencia. También es importante tener en cuenta que la falta de pCR (como se sugiere en este estudio) no implica necesariamente una falta de beneficio de supervivencia libre de enfermedad invasiva de la quimioterapia entre estos pacientes. Por lo tanto, la selección de pacientes para la quimioterapia adyuvante debe basarse potencialmente en la edad, las características clínicas y los ensayos multigénicos como Oncotype Dx. 8,9
El ensayo de fase III ADAPT HR+/HER2- es un ensayo muy interesante diseñado para evaluar el impacto pronóstico de la puntuación de recurrencia y la expresión de Ki-67 después de un curso corto de ET preoperatoria en pacientes con receptores hormonales positivos. /EBC luminal unilateral HER2-negativo con enfermedad clínica T1 a T4c que eran candidatos para quimioterapia adyuvante (N = 4691). [13] Los participantes se sometieron a una biopsia inicial para el diagnóstico a fin de determinar una puntuación de recurrencia y el nivel de expresión de Ki-67. Luego, todos los participantes recibieron de 2 a 4 semanas de ET preoperatoria seguida de su cirugía definitiva, donde se evaluó Ki-67 nuevamente.
El análisis actual es la parte 1, en la que los pacientes que, después de la ET preoperatoria, tuvieron pN0-1 con una puntuación de recurrencia de 12-25 y Ki-67 ≤ 10% o pN0-1 y una puntuación de recurrencia entre 0 y 11 fueron asignados a recibir solo ET adyuvante. Esta no es una comparación aleatoria. El criterio principal de valoración fue iDFS de 5 años.
La pregunta es si la respuesta de TE preoperatoria puede identificar a los pacientes que no necesitan quimioterapia adyuvante.
Se cumplió el criterio principal de valoración de este ensayo. Ambos grupos que recibieron solo ET adyuvante tuvieron una excelente iDFS a los 5 años (93 % a 94 %). Fue equivalente entre los pacientes en el perfil de riesgo más favorable, es decir, aquellos que tenían un puntaje de recurrencia de 0-11, y aquellos que suprimieron Ki-67 al 10% o menos que tenían un puntaje de recurrencia de 12-25. La OS a los 5 años también fue excelente, del 97 % al 98 %.
Se observaron resultados similares de DFS a distancia (dDFS) a 5 años si los pacientes tenían más de 50 años o menos. El único grupo al que no le fue tan bien con la ET sola fue el de los pacientes con 3 ganglios positivos que tenían puntajes de recurrencia más altos (12-25) y suprimieron su Ki-67 con la ET preoperatoria. En ese subgrupo, el 75,9 % estaba vivo y libre de enfermedad a distancia a los 5 años en comparación con el 100 % de los pacientes con 3 ganglios positivos y N0-N1 patológicos más puntuaciones de recurrencia de 0-11. Entre los pacientes con 2 ganglios positivos, la dDFS a los 5 años en pacientes que suprimieron Ki-67 fue un 3,6 % mayor en aquellos con una puntuación de recurrencia baja (0-11) en comparación con aquellos con una puntuación de recurrencia de 12-25.
Con base en estos datos, al considerar si agregar quimioterapia a la ET en el entorno adyuvante, creo que tendríamos en cuenta la expresión de Ki-67 de un paciente después de 2 a 4 semanas de ET preoperatoria. Si se suprime a < 10% y tienen ganglios negativos o tienen 1 ganglio positivo, eso es bastante favorable y predice un resultado excelente sin agregar quimioterapia.
ADAPT HR+/HER2-: implicaciones clínicas
A diferencia de los hallazgos del ensayo TAILORx (pacientes con ganglios negativos) y el ensayo RxPONDER (pacientes con 1 a 3 ganglios positivos) que muestran el beneficio de la quimioterapia adyuvante en mujeres premenopáusicas, el ensayo ADAPT- HR+/HER2- demuestra que las mujeres premenopáusicas con un puntuación de recurrencia ≤ 25 y 0 a 2 ganglios positivos, y que suprimen Ki-67 con ET preoperatoria, tienen un resultado excelente sin quimioterapia adyuvante. Tendría curiosidad por implementar esta estrategia del ensayo ADAPT y dar ET a las pacientes premenopáusicas antes de la cirugía y ver si suprimen el Ki-67. Esto podría ser particularmente útil para aquellos pacientes para los que se pregunta si se beneficiarán de la quimioterapia, como alguien con un 100 % de positividad para los receptores de hormonas, un tumor de grado 1/2 y Ki-67 <15 %. Esta estrategia está siendo fuertemente defendida en Alemania,
ADAPT- HR+/HER2- es un estudio elegantemente diseñado que indica un medio para identificar un grupo de pacientes con 1-3 ganglios positivos o una puntuación de recurrencia intermedia que podrían no beneficiarse de la quimioterapia adyuvante. Sin embargo, el uso de cambios de Ki-67 en el entorno neoadyuvante antes y después del tratamiento en la práctica clínica habitual tiene sus desafíos, por lo que la aceptación puede ser bastante limitada, especialmente en las prácticas comunitarias.
En el ensayo TransNEOS se evaluó la capacidad del Oncotype Dx RS para predecir la respuesta clínica a 6 meses de TNE en pacientes con tamaño tumoral > 2 cm y que tenían enfermedad con ganglios linfáticos negativos; en él, el 54% de las pacientes con RS < 18 respondieron a NET, y las tasas de cirugía conservadora de la mama (cirugía real y no candidata) también aumentaron para estas pacientes.
