Este documento resume un estudio de epidemiología molecular de 100 cepas de Mycobacterium tuberculosis aisladas en el Estado Amazonas de Venezuela entre 1998 y 2004. Los resultados del análisis de espoligotipaje mostraron 39 patrones genéticos diferentes, predominando los genotipos de las familias Latinoamericana-Mediterránea y Haarlem. Se encontraron asociaciones entre algunos espoligotipos con etnias y localidades específicas. Este estudio proporciona una referencia para monitorear cambios en la composición de las cepas circulantes en

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EPIDEMIOLOGÍA MOLECULAR DE MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS EN EL
ESTADO AMAZONAS (VENEZUELA)
Article in Acta científica venezolana · October 2007
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Dagmarys Ortega
SACAICET
6 PUBLICATIONS 53 CITATIONS
SEE PROFILE
Edgar Abadia
Venezuelan Institute for Scientific Research
28 PUBLICATIONS 457 CITATIONS
SEE PROFILE
Howard Takiff
Venezuelan Institute for Scientific Research/Institute Pasteur, Paris
144 PUBLICATIONS 4,972 CITATIONS
SEE PROFILE
Omaira J Da Mata Jardin
27 PUBLICATIONS 111 CITATIONS
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2. Ortega y colaboradores38
EPIDEMIOLOGÍA MOLECULAR DE MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS EN EL
ESTADO AMAZONAS (VENEZUELA)
Ortega1
, Dagmarys; Abadía3
, Edgar; Takiff3
, Howard; Da Mata2
, Omaira; Chacare1
, Mayling; Sánchez1
, Gregorio; Cabulla1
,
Willmar; de Waard2
, Jacobus H.
1
Unidad de Tuberculosis del Centro Amazónico de Investigación y Control de Enfermedades Tropicales. Puerto Ayacucho, Venezuela.
2
Laboratorio de Tuberculosis del Instituto de Biomedicina. Caracas, Venezuela. 3
Laboratorio de Genética Molecular del Instituto Venezolano de
Investigaciones Científicas. Caracas, Venezuela
Recibido: 30-10-2006
Resumen. Venezuela posee una tasa de incidencia de tuberculosis (TB) moderada con respecto a los países latinoamericanos,
el Estado Amazonas es uno de los estados con mayor Incidencia de TB en nuestro país. Para conocer mejor la epidemiología
molecular de la TB en Amazonas, se aislaron 100 cepas de Mycobacterium tuberculosis durante el periodo enero 1998- junio
2004. Estas cepas fueron analizadas con la herramienta de epidemiología molecular del Espoligotipaje (Spoligotyping), los
resultados de esta técnica fueron relacionados con la localidad geográfica y la etnia del cada paciente. Además, los espoligotipos
obtenidos fueron comparados con la base de datos nacional SpolDB.Vz2 y la base de datos mundial SpolDB4 (1). Los genotipos
hallados, son consistentes con los de otros estados de Venezuela, donde las familias de espoligotipos mas prevalentes son las
(Latino Americana- Mediterránea) (LAM), Haarlem y T1. Además, hubo spoligotipos no reportados previamente en el país y tres
nuevos grupos: AMA-G1, AMA-G2 y AMA-G3. Se encontró asociaciones entre algunos spoligotipos, etnias y localidades específicas.
Estos hallazgos dan una sólida referencia para el monitoreo de cambios en la composición de las cepas circulantes en la
población amazonense como consecuencia de la introducción de nuevas cepas de otros estados o países vecinos. Palabras
claves: tuberculosis, Espoligotipaje, Amazonas.
MOLECULAR EPIDEMIOLOGY OF MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS IN THE
AMAZONAS STATE (VENEZUELA)
Summary. Venezuela has a moderate incidence of Tuberculosis (TB), while the Amazons State is one with the highest
incidence in the country. To obtain a better knowledge of the regional TB epidemiology, 100 isolates of Mycobacterium tuberculosis
were collected in the Amazons State between January 1998 and June 2004. Isolates were analyzed through spoligotyping and
relationated with geographical and ethnics background of the patients. The spoligotypes obtained were compared with a
national database SpolDB.Vz2 and with the international one, SpolDB4 (1). The genotypes circulating in the population of the
Amazon State are consistent with those found in other states of Venezuela, where the spoligotypes-families with the highest
prevalence are Latin American - Mediterranean (LAM), Haarlem and T1. In this study there were found spoligotypes that were
not previously reported in the country and three new groups were discovered: AMA-G1, AMA-G2 and AMA-G3. An association
was found among some spoligotypes, with the ethnic and specific geographical locations. This study gives a solid reference for
the screening of changes in the composition of the circulating strains in the Venezuelan Amazons, changes that are the consequence
of the introduction of new stains from other states or neighboring countries. Key words: tuberculosis, spoligotyping, Amazons.
EPIDEMIOLOGÍA
Acta Científica Venezolana, 58 (2): 38-42, 2007
INTRODUCCION
La Tuberculosis es una de las mayores causas de
mortalidad atribuible a un solo agente infeccioso,
causando aproximadamente 2 millones de muertes
anuales en todo el planeta. Cerca de 1000 millones de
personas podrían infectarse, 150 millones podría enfermar
y 36 millones de personas podían morir, si las medidas
de control no son efectivas entre el 2002 y el 2020 12, 21
. A
nivel mundial los nuevos casos están correlacionados
con las condiciones socio- económicas. Además, las más
altas incidencia se observan en el sudeste asiático, África,
y América Latina 6,16
. Existen suficientes evidencias
indirectas para afirmar que la TB afecta más a la población
indígena en América Latina que a la población general 17
.
En los últimos veintitrés años las tasas de Incidencia
de TB en Venezuela se estimaron entre 23,8 y 28,2 casos
por 100 000 habitantes, pero las tasas de incidencia para
el multiétnico Estado Amazonas duplican la tasa nacional7
.
Estas cifras lo ubican como uno de los estados con mayor
Incidencia de TB del país. El análisis de los datos
epidemiológicos aportados por los servicios de salud
podrían enriquecerse al combinarse con la información
obtenida a través del empleo de técnicas de la biología
molecular. Esto sería particularmente útil en regiones como
el Estado Amazonas que presentan marcadas
particularidades geográficas, étnicas y culturales entre
otras. El genotipaje de Mycobacterium tuberculosis no
es más que la obtención de la huella molecular de estas
cepas, aisladas de las muestras de los pacientes. Al
conocer el genotipo de las cepas, se puede conocer su
distribución en una determinada zona geográfica 5, 10, 11, 13,
19
y ésta información es sumamente útil al combinarla con
variables como: condiciones de vida, etnia, confinamiento
entre otras. Esto nos orientará para: establecer los grupos
con mayor riesgo de contraer una infección primaria 1, 5, 9,
13, 18
, seguir el curso de micro epidemias en una
determinada población 8, 11
y para el monitoreo de la
transmisión de cepas multidroga resistentes 13
.
El Espoligotipaje (Spoligotyping) es una de las técnicas
más utilizadas para genotipaje de las cepas del complejo
de M. tuberculosis. Esta técnica se basa en el análisis de
una región del cromosoma, el locus DR. Esta región se
caracteriza por la presencia de muchas repeticiones
directas (36 pb) que se encuentran separadas entre si
por unas secuencias únicas (espaciadoras). Estas
secuencias varían por su presencia en las cepas de M.
tuberculosis y son las que van a permitir diferenciar las
cepas basadas en este polimorfismo. Existen bases de

3. 39Tuberculosis en Amazonas
datos que documentan los espoligotipos encontrados en
docenas de miles de cepas aisladas en todo el mundo 20
.
El conocimiento de la distribución geográfica de los
espoligotipos es una herramienta útil para el conocimiento
de la expansión y movimiento de los clones de M.
tuberculosis, lo que ayuda a definir si las cepas son
epidémicas, endémicas ó localizadas. Además, puede
proveer una idea de la evolución histórica de la
diseminación de la tuberculosis en la región 11
. El
conocimiento generado también es importante para el
desarrollo o adaptación de medidas de control oportunas
que se ajusten a las particularidades de la región,
produciendo un impacto más efectivo que repercutirá en
el manejo eficiente de los recursos económicos
destinados al programa de control de la tuberculosis.
MATERIALES Y METODOS
Información epidemiológica:
Los datos epidemiológicos fueron recogidos de
fuentes primarias, mediante la aplicación de una encuesta
a los pacientes que ingresaron como casos de
tuberculosis durante el periodo de estudio, y de fuentes
secundarias, a partir de la revisión de los registros del
Programa Integrado de Control de Tuberculosis del
estado Amazonas (PICTA). Los datos obtenidos fueron
almacenados en una base de datos diseñada con el
programa EPI INFO versión 6.1 15
mantenida y actualizada
por el PICTA.
Estudio microbiológicos:
Las muestras examinadas para la captación de casos
de tuberculosis incluyeron todas las muestras de esputo
de Sintomáticos Respiratorios (SR) examinados en la red
de ambulatorios, la consulta de Centro Amazónico de
Investigación y Control de Enfermedades Tropicales y el
Hospital José Gregorio Hernández de Puerto Ayacucho.
Durante el periodo de recolección de muestras desde el
primero de enero del año 1998 hasta el treinta de junio
del 2004, según los registros de PICTA se examinaron
6018 S.R a los que se le realizó por lo menos una
baciloscopia según los procedimientos descritos en los
manuales de OPS 2
, y cultivo en medio de Ogawa según
el protocolo descrito por Ogawa Kudoh14
a 4820 muestras.
A todos los cultivos con crecimiento, un total de 151, se
les hizo la identificación bioquímica con las pruebas de
niacina, nitroreductasa y catalasa, siguiendo las técnicas
y procedimientos descritos en los manuales de la OPS 3
.
Seleccionandose las cien (100) cepas con resultados
compatibles con Mycobacterium tuberculosis y que no
presentaban ningún tipo de contaminación; se les extrajo
el ADN para ser posteriormente analizadas por la técnica
de Espoligotipaje (Spoligotyping), siguiendo el protocolo
descrito por Kamerbeek y col 1.997. 13
. Los espoligotipos
hallados fueron analizados con el programa MEGA3, y
comparados con la base de datos de los espoligotipos
encontrados en Venezuela, del Instituto Venezolano de
Investigaciones Científicas (IVIC),SpolDB.Vz2; y la base
de datos mundial, SpolDB4 4
. Cuando los espoligotipos
hallados no fueron encontrados en ninguna de las dos
bases de datos se repitió el ensayo y se clasificaron como
huérfanos los espoligotipos que no formaron grupos. Los
resultados obtenidos con la técnica de espoligotipaje se
anexaron a la base de datos epidemiológica con el
programa EPIINFO para establecer relaciones con la
etnia y localidad de residencia.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
De las cien cepas analizados por la técnica de
espoligotipaje, se encontraron treinta y nueve diferentes
patrones o espoligotipos (tabla I), los cuales fueron
clasificados según la base de datos SpolDB4.
Hubo treinta y nueve espoligotipos diferentes, catorce
de ellos formando clusters, que agrupan el 75% de las
cepas. Los espoligotipos que se encuentran en la base
de datos SpolDB4 asignan un número de un «shared
types». Los «shared types» con más presencia en el
estado son el SIT 17, con 27 cepas, el SIT 93 con 7 cepas
y SIT 162 con 6 cepas. Juntos, los tres espoligotipos
concentran el 40% de los casos para el periodo en estudio,
y los siete más comunes 59%. Sesenta y una cepas
pertenecen a 16 espoligotipos de la familia Latino
Americana- Mediterránea (LAM), que incluyen los tres
espoligotipos más comunes, SIT 17, SIT 93 y SIT 162.
Ocho cepas pertenecen a tres espoligotipos de la familia
Haarlem; siete cepas pertenecen a dos espoligotipos de
la familia T1; y una cepa pertenece a la familia U y una a
la familia S.
El predominio de espoligotipos de la familia LAM, con
sesenta y uno de los aislado y la familia Haarlem la
segunda mas representada, es similar a la distribución
de las familias de espoligotipos encontrado en otras
regiones de Venezuela y otros países latinoamericanos,
como Brasil 5
.
Seis de los espoligotipos, encontrados en un total de
doce cepas, están dentro el SpolDB4, pero no han sido
encontrados anteriormente en Venezuela (SITs 177, 822,
1530, 1552, 1905, 1933).
Los dos espoligotipos mas común en Amazonas, SIT
17, encontrado en 27 casos, y 93, encontrado en 7 casos,
son también los mas comunes en casi todas las regiones
de Venezuela .En un muestreo de 1298 cepas de
Venezuela, el SIT17 fue responsable de 19% de los
casos, y el SIT 93, 10%. La diferencia con el resto del país
esta en los otros patrones mas comunes, donde 6 de los
12 mas comunes en Amazonas (Grupo -1Ama, SIT 1905,
SIT 177, Grupo 2 Ama, Grupo 3 Ama, y SIT 1661), no han
sido visto antes en Venezuela. De los comunes que han
sido vistos antes en Venezuela, el tercer más común, SIT
162, con 6 casos en Amazonas, fue encontrado en
solamente 2 casos en el resto de Venezuela; igualmente,
SIT 62 fue encontrado en 5 casos en Amazonas, y solo 4
casos en el resto de Venezuela, y SIT 194 en 4 casos en
Amazonas e igual número en el resto de Venezuela.
Hay 22 cepas con espoligotipos que no se encuentra
en el SpolDB4, y de estos, 13 fueron encontrados en una
sola cepa y sus patrones fueron nombrados con letras de
la A a la M. Tres espoligotipos que no están reportados
en SpolDB4 5
fueron encontrados en más que un aislado,
y fueron nombrados AMA-G 1 (5 cepas), AMA-G 2 (2
cepas) y Ama-G 3 (2 cepas).

4. Ortega y colaboradores40
TablaI:EspoligotiposhalladosenelestadoAmazonas.Venezuela,duranteelperiodoenero1998-junio2004
Municipio:At:Atures;Au:Autana;Ce:Cedeño;Ma:Manapiare;Mar:Maroa:RN:RíoNegro;*TodosexceptoManapiare
Loscuadrosnegrosindicanpresenciadelespaciadoryloscuadrosblancosausenciadelespaciador

5. 41Tuberculosis en Amazonas
¿Como explicar la presencia de espoligotipos no vistos
antes en Venezuela, o no vistos antes en ninguna parte
del mundo? Es posible que los SITs no vistos antes en
Venezuela entren directamente al estado Amazonas,
quizás a través de las migraciones de Indígenas desde
Brasil o Colombia, pero ¿como explicar la presencia de
cepas que no fueron vistas antes en América o en el
mundo entero? Otra posibilidad es que algunas cepas
fundadoras fueron introducidas hace tiempo en esta región
aislada, y durante el tiempo hayan evolucionado sus
genotipos dentro del estado, sin posibilidades de
expansión a otras regiones.
A su vez estas técnicas podrían dilucidar si las cepas
con los espoligotipos más comunes realmente
representan genotipos clonales siendo transmitidos
activamente en la región. Igualmente, se puede ver si las
cepas con los patrones solamente vistos en Amazonas
(AMA-G1, AMA-G2 y AMA-G3) representan brotes que
merezcan una investigación con epidemiología
tradicional, para establecer las vías de transmisión de
tuberculosis en estas poblaciones, que facilitaría el diseño
de estrategias de control adecuadas en cada situación.
La mayoría de los clusters incluyen cepas aisladas de
varios pueblos indígenas y municipios, mostrando su
amplia diseminación. Sin embargo, tres espoligotipos
fueron encontrados en individuos pertenecientes a etnias
específicas: el SIT 50 solo en dos pacientes del pueblo
Bare del Municipio Atures; y los nuevos espoligotipos
AMA- G2 y AMA- G3 en dos pacientes Guahibo. Así mismo,
hubo varios clusters que se encontraron solamente en el
Municipio Atures (SITs 20, 42, 50, 93, 177, 194, 1661), pero
es posible que esto sea porque la mayoría de los aislados
provienen de este municipio. Todos lo casos
respondieron de manera positiva al tratamiento lo que
indica la ausencia de cepas resistentes a drogas
antituberculosas.
AGRADECIMIENTOS:
Este trabajo fue financiado por el proyecto CONICIT-
96003 y parcialmente por el proyecto FONACIT G-
2005000393. Agradecimiento especial a todas las
personas que trabajaron en el Programa de Control de
Tuberculosis del estado Amazonas durante el desarrollo
de este trabajo.
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Correspondencia: Dagmarys Ortega, Avenida
Perimetral Cerro Orinoco CAICET. Puerto Ayacucho. Es-
tado Amazonas. AP 7101.
Correo electrónico: dagmarys@gmail.com.
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