Este documento resume los patrones de herencia genética, incluyendo la herencia autosómica dominante, recesiva y ligada al sexo, así como variaciones como la penetrancia incompleta, expresividad variable y anticipación. También describe mecanismos no mendelianos como la herencia mitocondrial, el mosaico y el imprinting genómico.

1. V Curso de Formación SEOM sobre
Consejo Genético y Cáncer Hereditario
Madrid 2009
Orland Díez Gibert
Hospital Universitari Vall d’Hebron
Barcelona
BASES GENÉTICAS

2. Análisis genealógico
-parientes de 1er grado
(padres, hijos, hermanos)
Comparten ½ genes
-parientes de 2º grado
(abuelos, tíos, sobrinos,
medio hermanos)
Comparten ¼ genes
-parientes de 3er grado
(primos, bisabuelos, bisnietos)
Comparten 1/8 genes

3. Patrones de herencia
Autosómico dominante
Autosómico recesivo
Ligado al X dominante
Ligado al X recesivo
Ligado al Y
Autosómico: gen localizado en un autosoma (cromosoma no sexual: 1 a 22)
se heredan del padre y la madre
se transmiten a los hijos y a las hijas
(proporción similar de hombres y mujeres afectos)
Ligado al X/Y: gen localizado en un cromosoma sexual (23)
se heredan del padre (Y o X), o de la madre (X)
se transmiten a los hijos (Y o X) o a las hijas (X)
(distinta proporción de hombres y mujeres afectos)

4. -una sola copia (heterozigoto) se expresa
-cada afecto suele tener un progenitor afecto
(excepto mutaciones de novo)
-la enfermedad aparece en cada generación
-transmiten hombres y mujeres
-afectos en proporciones similares
-la mayoría de síndromes de cáncer hereditario:
HBOC, HNPCC, FAP, VHL, NF1, esclerosis
tuberosa, sd. Cowden, gástrico, GIST, LF, MEN,
melanoma, Peutz-Jeghers, Rb, Wilms
(acondroplasia, distrofia miotónica, enfermedad
de Huntington, hipercolesterolemia familiar)
Herencia autosómica dominante
-probabilidades en cada embarazo:
50% de afectos

5. -dos copias mutadas del gen (autosoma)
-una sola copia: no afectos o levemente (portador)
-dos portadores pueden tener hijos/as afectos
-un afecto suele tener progenitores sanos
-enfermedad no presente en cada generación
-proporción similar de hombres y mujeres afectos
-patrón horizontal (hermanos afectos, padres sanos)
-frecuentemente por consanguinidad
-anemia de Fanconi (complementación)
Sd. Bloom, Ataxia telangiectasia, Sd. Nijmegen,
poliposis MYH, Sd. Werner, XP
(fibrosis quística, fenilcetonuria, hiperplasia SC)
Herencia autosómica recesiva
-probabilidades en cada embarazo:
25% de sano no portador
50% de sano portador
25% de afecto

6. -mujer afecta:
transmite uno de los X
a cada hijo/a.
-probabilidades en
cada embarazo:
50% de afectos
hijo o hija
-hombre afecto:
transmite crom Y a sus
hijos y el X a sus hijas
-probabilidades en
cada embarazo:
hijos: no afectos
hijas: todas afectas
Herencia dominante ligada al X
-mutaciones en crom X
-hombres y mujeres afectos en
cada generación
-hombres y mujeres: distinta
probabilidad de transmisión
-las mujeres se afectan con
mayor frecuencia
-no transmisión varón-varón
-muy infrecuente
(raquitismo resistente a vit D)

7. -probabilidades
en cada embarazo:
mujer portadora:
50% hijos afectos
50% hijas portadoras
-probabilidades
en cada embarazo:
hombre afecto:
hijos no afectos
hijas portadoras
Herencia recesiva ligada al X
-mutaciones en crom X
-suelen afectar solo a los hombres
-hombres: solo un crom X materno
(todos los caracteres se expresan)
-mujeres: dos crom X
una copia mutada: portadoras
-hombres y mujeres: distinta
probabilidad de transmisión
-no transmisión varón-varón
-disqueratosis congénita (50%),
enfermedad lnfoproliferativa ligada
al X, FANCB
(hemofilias, distrofia Duchenne/Becker)

8. -cada progenitor contribuye con un alelo
diferente de un gen
-ambos se expresan e influyen en el rasgo
genético
-la probabilidad de desarrollar la condición
genética y sus características dependen de
cuáles son los alelos transmitidos
-grupo sanguíneo ABO (grupo AB)
Herencia codominante
AO BO
AB OB
AO OO

9. Variaciones de los patrones de herencia
-caracteres recesivos con patrón de herencia pseudodominante
-penetrancia incompleta
-expresividad variable
-anticipación
-letalidad masculina en pedigríes ligados al X
-mutaciones de novo

10. -carácter recesivo común en la población
-presente en varios individuos de la familia
-puede observarse en sucesivas generaciones
debido a emparejamientos repetidos entre
homozigotos y heterozigotos
-(grupo O sanguíneo)
-patrón parecido al de herencia dominante
Caracteres recesivos con patrón de herencia pseudodominante

11. BRCA1
c.189insTGTC
Diez et al. Lancet 1997
-penetrancia: probabilidad de que un individuo con un genotipo manifieste el carácter
(por definición: carácter dominante siempre se manifiesta en un heterocigoto)
(100% de penetrancia es poco común)
-penetrancia incompleta: individuo portador sin evidencias clínicas
-cáncer familiar: etiología poco conocida (genes modificadores, factores ambientales)
-es un problema mayor en el asesoramiento genético
-debe conocerse el grado de penetrancia de cada síndrome
Penetrancia incompleta de un carácter dominante

12. -diferentes miembros de la familia muestran diferentes características fenotípicas
(diferentes tumores, especificidad de sexo, etc.)
-causas: genes modificadores, factores medioambientales, azar
Expresión variable

13. -tipo especial de expresión variable en caracteres
dominantes
-tendencia a afectación más precoz y grave en
sucesivas generaciones
-niño muy afectado requiere atención clínica
-historia familiar: un progenitor afectado leve
(progenitor grave: pocas descendencia)
(niño leve: no motivo de consulta)
Anticipación
-identificación del mecanismo
molecular en enfermedades por
expansión de tripletes (Sd. X frágil,
distrofia miotónica, Huntington)

14. J Clin Oncol 2009
-mecanismo: acumulación de daño en
generaciones consecutivas (?)
-fenómeno infraestimado (?)
-confusión con variaciones aleatorias
de la gravedad
-sesgos de identificación individuos, etc.
-implicaciones en el cálculo de riesgo

15. -la ausencia de un alelo normal es letal
-los varones afectos no nacen
-se observan solo mujeres afectas
-éstas transmiten el carácter a la mitad
de sus hijas, pero no a sus hijos
-puede haber historia de abortos
(pero raramente se evidencia que el
número de hijos es la mitad que el de hijas
(incontinentia pigmenti)
Letalidad masculina en caracteres dominantes ligados al X

16. -enfermedades graves por mutaciones de aparición súbita (sin historia familiar)
-suelen complicar la interpretación del patrón y causar mosaicismo
-reemplazan los genes alterados eliminados por selección natural
-autosómico dominante: recambio de genes alterados rápido
(siempre expuestos a selección)(un alelo grave siempre aparece de novo)
-autosómico recesivo: la mutación suele ser muy antigua (poca selección)
-recesivo ligado al X: nuevas en parte (gen expuesto a selección en varones)
Nuevas mutaciones
-patrón de herencia?
-riesgo recurrencia?

17. autosómico dominante
autosómico recesivo
recesivo ligado al X
dominante ligado al X
ligado al Y

18. Herencia no mendeliana
-heterogeneidad alélica, de locus, clínica
-herencia poligénica, multifactorial
-herencia mitocondrial
-mosaicismo
-imprinting genómico
-alteraciones epigenéticas transgeneracionales

19. -genes del DNA mitocondrial
-enfermedades mitocondriales:
-pueden aparecer en cada generación
-pueden afectar a hombres y mujeres
-solo los gametos femeninos aportan
mitocondrias al embrión en desarrollo
-sólo las mujeres transmiten los rasgos
(herencia materna)
(no hay hijos afectos de hombres afectos)
-neuropatía Leber, epilepsia mioclónica
de fibras rojas (MERF)
Herencia mitocondrial

20. -patrón de transmisión no mendeliano
-10 copias DNA / mit
-centenares mit /célula
-miles de copias de DNA mit / célula
-en la mitosis las mitocondrias se reparten por azar en cada célula hija
-distribución es aleatoria de poblaciones distintas de mitocondrias
-proporciones variables de DNA normal y mutado: heteroplasmia
-variabilidad fenotípica entre células, tejidos e individuos
Herencia mitocondrial

21. -individuo con dos o más líneas celulares genéticamente diferentes
-mutaciones post-zigóticas
-pueden afectar a tejidos somáticos, germinales o ambos
-mosaicos sobreviven (tejidos normales y anormales)
-muy frecuentes (1013 células) (mutación: 10-7 / gen / generación celular)
-riesgo si se genera un clon de células mutadas (embrión/cáncer)
-mosaicismo germinal
afecto leve con células germinales mutadas: hijos/hijas afectos
Mosaicos

22. -probando y padre heterozigotos
-padre: mosaico (menor intensidad)
-comprobación: análisis de distintos tejidos
-mosaicos NF1
-mosaico VHL

23. -un solo organismo contiene células distintas a partir de dos zigotos
-fusión de dos zigotos en un solo embrión
-colonización parcial de un embrión por células de un gemelo no idéntico
-se observa presencia de un exceso de alelos parentales en distintos loci
Quimeras

24. -caracteres autosómicos dominantes
-expresión depende del origen parental
-impronta: metilación diferencial de genes
maternos y paternos
(durante la formación de las células
germinales masculinas o femeninas)
-genes que sólo se expresan en el
crom paterno
crom materno
-Sd. Prader Willi:
-deleción 15q paterno
-disomía uniparental (2 maternas)
-mutación del imprinting
-Sd. Angelman: (2 paternas)
Imprinting genómico
-tumores glomosos: expresado si
se hereda el alelo paterno
-Beckwith-Wiedemann: expresado
si se hereda el alelo materno

25. Alteraciones epigenéticas transgeneracionales
epimutación
eliminada
Epimutación:
-somática: en tumor
-constitucional: todo el organismo (25 casos MLH1)
(germinal (?), mosaico (?))
-germinal: todo el organismo
(herencia transgeneracional)
-MLH1, MSH2:
-por eliminación incompleta de patrones
epigenéticos en la línea germinal (?)
-por reestablecimiento de cambios epigenéticos
por factores en cis o trans (?)

26. Haploinsuficiencia
-carcinogénesis por pérdida de un solo alelo
-p27, p53, PTEN, SMAD4, LKB1, BRCA1/2, Rb
2 lesiones
(hipótesis de Knudson)

27. V Curso de Formación SEOM sobre
Consejo Genético y Cáncer Hereditario
Madrid 2009
Orland Díez Gibert
Hospital Universitari Vall d’Hebron
Barcelona
BASES GENÉTICAS