Introducción a la industria farmacéutica

INTRODUCCION
La industria farmacéutica es un sector dedicado a la fabricación y preparación de
productos químicos medicinales para la prevención, tratamiento y curación de las
enfermedades. Esta industria se encuentra entre las diez más importantes del mundo
occidental.
Además de la enorme importancia económica que tiene la industria farmacéutica, ésta
promueve el desarrollo de una gran cantidad de proyectos de investigación, gracias a
los cuales se han puesto a disposición, de los médicos y de la sociedad, fármacos y
productos biológicos que han prevenido enfermedades que en el pasado provocaban
un sin número de muertes.
El sector de los medicamentos debe lograr un equilibrio entre las regulaciones del
medicamento y la atención que se da a la población con él, asimismo, no debe
ajustarse a la oferta-demanda del mercado, si esto implica una disminución en la
calidad de los productos.
La vocación de la industria farmacéutica desde siempre ha sido producir
medicamentos de calidad y con total garantía de seguridad. Desde el “hágase según
arte” hasta el cumplimiento de las ICH, con los años, se han ido desarrollando
recomendaciones e incorporando requerimientos que han evolucionado hasta una
reglamentación estricta. La industria farmacéutica disfruta de una imagen de calidad
excelente. Al elaborar sus productos destinados a curar la enfermedad, salvar vidas o
mejorar la calidad de vida, no puede haber el mínimo margen para el error. Sin
embargo, a pesar de los esfuerzos de control y fabricación, se exige una mejora
continua y máximas garantías de la calidad. Y es en el avance para conseguir un total
dominio de la calidad, cuando surge el concepto de validación.
Hoy en día, todos los técnicos de la industria farmacéutica, incluidos los de
distribución, marketing, desarrollo, garantía de calidad, producción, registros, están
de acuerdo con el axioma de que “la calidad no se controla en un producto, la calidad
se construye durante su fabricación”.3
La calidad del medicamento se consigue en
todos y cada uno de los pasos de su proceso de producción, desde su
1

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investigación hasta el último análisis sobre el producto final.4
La garantía de la calidad
de un producto (farmacéutico o no) deriva de una cuidadosa (y sistemática) atención
a todos aquellos factores que pueden influir en su calidad: selección de sus
componentes y materiales, diseño (de producto y proceso) adecuado y control
(estadístico) del proceso.5
Alcanzar este nivel de calidad de los medicamentos requiere garantizar que cada una
de las etapas de la producción se realiza de forma adecuada y cumpliendo aquellos
parámetros de calidad que se han establecido previamente.
La investigación y el desarrollo experimental (I&D) comprenden el trabajo creativo
llevado a cabo de forma sistemática para incrementar el volumen de conocimientos,
incluido el conocimiento del hombre, la cultura y la sociedad, y el uso de esos
conocimientos para crear nuevas aplicaciones.6
El término investigación y desarrollo engloba tres actividades: investigación básica,
investigación aplicada y desarrollo experimental.
La investigación básica: esta consiste en trabajos experimentales o teóricos que se
emprenden principalmente para obtener nuevos conocimientos acerca de los
fundamentos de los fenómenos y hechos observables, sin pensar en darles ninguna
aplicación o utilización determinada.
La investigación aplicada: esta consiste también en trabajos originales realizados
para adquirir nuevos conocimientos; sin embargo, está dirigida fundamentalmente
hacia un objetivo práctico específico.
El desarrollo experimental: consiste en trabajos sistemáticos que aprovechan los
conocimientos existentes obtenidos de la investigación y/o la experiencia práctica, y
está dirigido a la producción de nuevos materiales, productos o dispositivos; a la
puesta en marcha de nuevos procesos, sistemas y servicios, o a la mejora sustancial
de los ya existentes.6
El departamento de I&D evalúa estudios de pre-formulación los cuales tienen como
objetivo desarrollar una serie de informaciones con respecto al principio activo de

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manera que nos sirva de parámetro para que el diseño de la formulación pueda ser
desarrollado.6
El diseño de la formulación y los procesos a seguir para la obtención de la forma
farmacéutica dependen de la dosis y las características físicas químicas del principio
activo.
En una formulación medicamentosa el principio activo es el responsable de ejercer la
acción terapéutica, sin embargo el principio activo, en la mayoría de los casos, debe
estar acompañado con otras entidades químicas, denominadas excipientes, para
obtener una forma farmacéutica adecuada que sea capaz de satisfacer los criterios de
aceptación por parte del paciente, que mantenga la estabilidad física y química y por
último, pero no menos importante, capaz de ser producida y reproducida a escala
industrial de manera que se obtenga un medicamento seguro y eficaz.7
La formulación de medicamentos plantea una serie de etapas que deben ser realizadas
de manera secuencial y cuidadosa para lograr un producto final que cumpla con los
datos de entrada bajo los que se diseña un medicamento y las especificaciones de
calidad que exigen las normas bajo las que se rige la Industria Farmacéutica.8
Las formas farmacéuticas son las que contienen uno o varios principios activos que
se administran por vía oral. Estos pueden ser tabletas, cápsulas o polvos para
suspensión.
Las formas sólidas presentan una mayor estabilidad química debido a la ausencia de
agua, lo que les confiere tiempos de reposición más largos.
Además, estas formas farmacéuticas permiten resolver posibles problemas de
incompatibilidades, enmascarar sabor desagradable e incluso regular la liberación de
los principios activos.
Salvo contadas excepciones, el principio activo va acompañado de sustancias
denominadas excipientes las que cumplen diferentes funciones y nos van a permitir
obtener una forma farmacéutica que cumpla los requerimientos de calidad y que
permitan obtener características tales, de modo que la formulación pueda ser

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reproducida en un proceso de fabricación asequible de acuerdo a los recursos con los
que cuenta un laboratorio. No debemos dejar de tomar en cuenta el proceso de
acondicionado; el tipo de material de empaque elegido es de suma importancia, ya
que es el que va a contribuir para que el medicamento pueda mantener sus
características de calidad durante todo el periodo de vigencia. Bajo este contexto el
procedimiento por el cual aseguramos que nuestra forma farmacéutica, una vez puesta
en el mercado, mantenga sus características de calidad son los estudios de estabilidad;
estudios que bajo protocolos ya establecidos nos proporcionarán información crítica
para predecir el comportamiento del mismo durante su tiempo útil de
comercialización.7, 8
Las formas farmacéuticas sólidas de sustancias medicinales, con diluyentes o sin
ellos, mediante compresión con los equipos disponibles, es necesario que el material
sea cristalino o el polvo posea ciertas características físicas. Estas características
comprenden la aptitud para fluir libremente, cohesividad y lubricación. Como la
mayoría de los materiales no tienen ninguna de estas propiedades o sólo algunas, se
han desarrollado métodos para formular y preparar tabletas que imparten estas
características deseables al material que se ha de comprimir para hacer tabletas.
Las tabletas constituyen en la actualidad la forma farmacéutica sólida más
administrada por vía oral.9
Se administran generalmente por deglución, aunque
algunos de ellos deben disolverse previamente en agua (p. e. comprimidos
efervescentes) o bien deben permanecer en la cavidad bucal con el fin de ejercer una
acción local sobre la mucosa.
Las tabletas destinadas a la administración oral pueden clasificarse en:
· Tabletas no recubiertas: Obtenidos por simple compresión. Están compuestos por el
fármaco y los excipientes (diluyentes, aglutinantes, disgregantes, lubricantes).
· Tabletas de capas múltiples.
· Tabletas recubiertas o grageas.10

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La parte central y fundamental de una tableta es el núcleo. Las tabletas sin
recubrimiento constan únicamente de núcleo. El principio de fabricación de los
núcleos es simple, pero su aplicación plantea bastantes problemas habitualmente. No
basta con colocar la cantidad necesaria de polvo o granulado en la matriz de una prensa
(máquina de comprimir, tableteadora o compresora) y compactarlo entre dos
punzones. Es preciso que ese polvo o granulado reúna una serie de condiciones: por
un lado, las partículas han de aglutinarse suficientemente para resistir golpes y
manipulaciones tras la compresión y a la vez, deben deslizarse sin resistencia por la
máquina y no adherirse a los punzones ni a otras partes; por otro lado, los
comprimidos tienen que disgregarse dentro del organismo para liberar el principio
activo y disolverse en los líquidos biológicos para su absorción (velocidad de
absorción). Además, es muy importante que las tabletas permanezcan estables física
y químicamente durante un determinado período de exposición al aire y a la luz, así
como a ciertas temperaturas y grados de humedad. Por último, la aceptabilidad de las
tabletas por el consumidor tiene igualmente una relevancia nada despreciable. Ésta
es, de hecho, una razón fundamental para el recubrimiento del núcleo con sustancias
que, por ejemplo, oculten al paladar su sabor amargo.11
Los excipientes son sustancias adyuvantes, materiales farmacológicamente inertes,
que se asocian al principio activo y que nos permiten obtener una forma farmacéutica;
para ello deben poseer ciertas características físicas y mecánicas como una fluidez
adecuada, cohesividad y lubricación.12
La elección de los excipientes adecuados dependen de varios factores entre ellos de
las propiedades físicas y químicas del principio activo, de la compatibilidad entre el
principio activo y los excipientes, el tipo de comprimido a desarrollarse, las
características deseadas del mismo, del proceso de manufactura a realizarse, el
tamaño de partículas de los componentes de la formulación, etc.12,13
Los tipos de excipientes son:
Diluyentes, estos excipientes son añadidos a los principios activos en cantidad
suficiente para producir comprimidos que puedan ser fácilmente manipulados y

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administrables al paciente. También permite reducir, por dilución, el contacto entre
sustancias incompatibles dentro de una fórmula.
Los diluyentes deben poseer una buena capacidad de compresión, ser fácilmente
digerible y sabor tolerable. La elección de un diluyente se realiza en función a sus
propiedades como solubilidad en agua, su poder adsorbente, neutralidad, acidez o
alcalinidad, etc. Debido a la proporción relativamente elevada en la que se añaden, su
contenido de humedad desempeña un papel importante, ya que, si es elevada, puede
conducir a problemas de estabilidad.1
Desintegrantes, la desintegración es necesaria para la biodisponibilidad de fármacos
poco solubles. Esto es debido a que se incrementa su área superficial, pues al
desintegrarse el tamaño de partícula decrece, y por consiguiente el área expuesta
aumenta.
Para muchos fármacos el tiempo de desintegración es el proceso limitante para la
velocidad de absorción, ya que el tiempo de disolución es directamente dependiente
del área específica.

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Por esta razón los desintegrantes promueven y aceleran la etapa de desintegración del
comprimido, con lo cual se incrementa el área superficial de los fragmentos de la
misma, cuya finalidad es la liberación rápida del principio activo.
Dicho proceso se encuentra condicionado por la solubilidad del principio activo, la
fuerza de compresión aplicada, la porosidad del comprimido, y el tipo y proporción
del desintegrante añadido.1,13
Lubricantes, nos van a permitir evitar los problemas derivados de la fricción gránulo
- gránulo y gránulo – metal. Según la función que cumplan los lubricantes se pueden
clasificar en: deslizantes, antiadherentes y lubricantes propiamente dichos; los cuales
van a facilitar el flujo, evitar la adherencia de las partículas y reducir la fricción entre
las partículas durante la compresión.
Estas tres clases de agentes lubricantes presentan funciones solapadas, de tal manera
que una sustancia antiadherente suele ser también un buen lubricante y presentar
propiedades deslizantes, aunque no las ejercen con la misma eficacia.1,16

8
Aglutinantes (binders), estas sustancias unen las partículas entre sí (acción cohesiva)
cuando la mera presión no basta para mantenerlas agrupadas en gránulos. Además,
aumentan la resistencia a la rotura de los comprimidos, pero reducen su velocidad de
disolución. Aunque pueden utilizarse en seco, en general se agregan a la formulación
en solución o dispersión para garantizar una distribución más homogénea. 17

9
Recubridores: protegen los ingredientes de la tableta comprimida de los efectos del
aire, de la humedad y ayudan a que las tabletas comprimidas de sabor poco placentero
sean más fáciles de tragar. La mayoría de las tabletas recubiertas comprimidas utilizan
una capa de celulosa (fibra vegetal). Otros materiales utilizados son polímeros
sintéticos u otros polisacáridos. Según la velocidad de disolución de un recubrimiento
se puede determinar en qué lugar del tracto digestivo se liberen las proteínas, o el
periodo de acción de estas.1
Retardantes de la Disolución, entre los excipientes que nos ayudan a lograr una
liberación modificada con respecto a la disolución del principio activo encontramos
aquellos que permiten alterar las características de la disolución de un principio activo
y son los llamados retardantes de la disolución. Se han empleado una gran cantidad
de polímeros como agentes retardantes, cada uno de ellos presenta un mecanismo de
acción diferente para lograr este fin.
Los polímeros que forman matrices insolubles constituyen la primera categoría de los
agentes retardantes y se les conoce como agentes retardantes plásticos. El paso
limitante de su acción lo constituye el ingreso de agua a la matriz. La segunda clase
está constituida por los compuestos hidrófobos, materiales cerosos que son
potencialmente erosionables y controlan la liberación de la droga mediante la
formación de poros por donde difunde la droga. El tercer grupo lo constituyen los
compuestos hidrofílicos, estos excipientes al ser expuestos a un medio acuoso, no se
desintegran y forman, luego de hidratarse, una barrera superficial viscosa que

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controla la liberación de la droga y el ingreso de agua al interior del sistema matricial.
Las rutas de fabricación de tabletas son:
Granulación húmeda: Es el método tradicional de fabricación de comprimidos, que consiste
básicamente en el aumento del tamaño de partículas (aglomeración); consta generalmente de
siete pasos: mezcla, amasado, granulado, secado, tamizado, mezcla final y compresión. Este
proceso une a las partículas iniciales en la mezcla para luego formar partículas de mayor tamaño
llamadas gránulos durante el amasado. Estos gránulos son, en realidad, aglomerados de partículas
y son usualmente de forma esférica y por lo tanto fluyen libremente.12, 14 Y 18
A. Ventajas de la granulación húmeda:
Las principales ventajas de la granulación húmeda son las siguientes:
 Las características físicas del principio activo no son usualmente
importantes.
 Hay incremento del tamaño de partículas y mejor fluidez. (uniformidad del
tamaño)
 Una amplia variedad de polvos puede ser procesados en una mezcla
uniforme con óptimas propiedades de flujo.

11
 Una óptima densidad puede ser alcanzada adecuando el proceso para crear
un tamaño de partícula final óptimo.
 Se mejora la compresibilidad mediante la elección del aglutinante correcto y
el contenido de humedad de los gránulos.
 Reducción de la segregación, así como del polvo fino.
 La unión o incorporación de partículas se enlaza en la uniformidad de
mezcla.
B. Desventajas de la granulación húmeda:
Entre las desventajas de la granulación húmeda tenemos las siguientes:
 Proceso con muchas etapas: cada etapa requiere calificación, limpieza y
validación de limpieza.
 Requiere un largo período de tiempo de proceso, particularmente por el
secado.
 Alto costo de manufactura (costo de mano de obra, gastos generales y
limpieza) y mayor costo energético.
 Pérdidas durante el proceso (aprox. 5%)
 Problemas asociados con principios activos sensibles al calor o a la
humedad.
 Requiere el uso de más equipos, más espacio, por lo tanto mayor costo de
equipamiento.
 La disolución de los gránulos puede ser lenta después de la compresión.
 Problemas de análisis pueden ocurrir por dosaje disminución del principio
activo debido a la extracción incompleta si el principio activo forma complejo
con el aglutinante o es adsorbido por otros excipientes.
Granulación seca: Este método consiste en obtener por pre-compresión unos aglomerados
llamados tabletones o briquetas, los cuales son trituradas y tamizados obteniéndose gránulos de
tamaño uniforme y de mejor compactación. Este proceso generalmente requiere de seis etapas:
mezcla, precompresión, pulverización o molienda, tamizado, mezcla y compresión. Este proceso
es continuo y no requiere

12
procesos de secado o amasado, a pesar de que el tamaño de partícula de la mezcla se ve
incrementado.12, 14
A. Ventajas de la granulación seca:
Entre las ventajas de la Granulación seca tenemos:
o Permite la manipulación mecánica sin pérdida en la calidad de mezcla.
o Elimina los problemas debido a los principios activos sensibles al calor o la
humedad.
o Mejora las propiedades de flujo de los polvos por incremento del tamaño de
partículas.
o Disminuye la recuperación de la elasticidad de ciertos componentes, así se
incrementa la compactabilidad final.
o Facilita la cuantificación del principio activo durante el análisis de dosaje
(muestra menor tendencia de interferencias debido al polímero que utiliza
como aglutinante)
o Se utiliza menos equipos y espacio que la granulación por vía húmeda.
B. Desventajas de la granulación seca:
Las principales desventajas de la granulación seca son las siguientes:
o Mayor cantidad de reprocesos (por disolución, friabilidad, exceso de polvo
fino, etc)
o Pérdidas durante la etapa de pre-compresión.
o Erosión de partículas y segregación durante la mezcla final y manipulación.
o (uniformidad de contenido)
o Limitaciones en variedad de color.
Compresión directa: Es un método simplificado de fabricación de comprimidos que
generalmente consiste de tres pasos claves: el tamizado, la mezcla y la compresión, en la cual las
mezclas de polvos (principio activo y excipientes) poseen buenas propiedades de flujo y son
compactadas obteniéndose así los comprimidos deseados.13, 14, 18 Y 19

13
A. Ventajas de la compresión directa:
Las principales ventajas de la compresión directa son las siguientes:
 Menor costo de manufactura (ahorro de energía, equipos, personal, espacio)
y menor costo energético.
 Menor número de etapas, por lo tanto menor tiempo de fabricación
 Se eliminan los problemas debido a los principios activos sensibles al calor o
a la humedad.
 La cuantificación de los principios activos no es afectada durante el análisis
de dosaje debido a los polímeros que se utilizan como aglutinante.
 La elección de excipientes permite al formulador mejorar o retardar la
disolución.
 Estabilidad física y química.
B. Desventajas de la compresión directa:
A continuación se presentan las principales desventajas de la compresión directa:
 La naturaleza crítica de las materias primas crea la necesidad de un específico
control de calidad que debe asegurar la uniformidad de lote a lote.
 Difícil obtención de comprimidos con dureza apropiada cuando el dosaje de
éstas es muy alta y de difícil reproceso.
 Distribución no homogénea de principio activos con baja dosis debido a la
segregación después de la mezcla (uniformidad de contenido)
 Las mezclas de compresión directa son sensibles a la sobrelubricación.
 Requiere un adecuado tamaño y distribución de partículas entre el principio
activo y excipientes.
 Requiere alimentación asistida de la tolva y pre-compresión para algunos
principios activos de alta dosis.

14
Uno de los requisitos de la formulación que determinaran el tipo de proceso a emplear es la dosis.
En el caso que la forma farmacéutica requerida sea tabletas, a dosis relativamente bajas de
principio activo pueden ser fabricadas mediante la compresión directa, a dosis mayores pueden
ser fabricados mediante la granulación, ya sea seca o húmeda. De la elección del proceso
dependerá la elección de los excipientes adecuados para elaborar la formulación.
Para fines de este trabajo nos enfocaremos exclusivamente en el proceso de granulación húmeda.
La asociación a dosis fijas de tramadol + paracetamol, se posiciona como un analgésico de Clase
II en la escala analgésica de OMS y debe ser utilizado como tal. Se considera una alternativa más
dentro de los analgésicos de esta clase y su uso ha de ser limitado a pacientes con dolor de
moderado a intenso, en caso de respuesta insuficiente al paracetamol a dosis máximas o cuando
no resulta eficaz el uso de un AINE o el uso de componentes individuales.
La asociación está indicada en adultos y mayores de 12 años en una dosis inicial de dos tabletas
(75/650). La dosis se ajustara individualmente de acuerdo a la intensidad del dolor y la respuesta
obtenida.
El tramadol es un analgésico opioide que actúa sobre el sistema nervioso central, ejerciendo su
acción analgésica por un mecanismo dual: unión a los receptores opiáceos u principalmente y al
bloqueo de la receptación de noradrenalina y serotonina. Se desconoce el mecanismo concreto
de la acción analgésica del paracetamol pudiendo implicar efectos centrales y periféricos.
En su perfil farmacocinetico no se observan cambios clínicos significativos de ninguno de los
dos principios activos de la asociación en comparación con sus parámetros cuando se usan solos.
Si bien a dosis fija ofrece un perfil farmacocinetico complementario: aunando el inicio de la
acción más rápido el paracetamol a la mayor duración de la acción del tramadol.

15
Dentro de las características físicas químicas de los principios activos usados en las
formulaciones tenemos al TRAMADOL CLORHIDRATO y el PARACETAMOL.
TRAMADOL CLORHIDRATO cuya fórmula es:
C16H26 ClNO2
Figura I. Estructura química Tramadol clorhidrato
Este principio activo tiene un aspecto de Polvo seroso de color blanco cristalino, es muy soluble
en agua y etanol, debe conservarse en recipientes herméticos y protegidos de la luz.22
PARACETAMOL o N-acetil-p-aminofenol, cuya Fórmula es:
C8H9NO2; Pm: 151,16

16
Figura II. Estructura química Paracetamol
Este principio activo es un polvo cristalino, blanco, inodoro. Poco soluble en agua, soluble en
alcohol y glicerina. Soluble en 70 partes de agua y en 20 de agua hirviendo, en 7-10 partes de
etanol, en 13 partes de acetona, soluble en metanol, dimetilformamida, dicloruro de etileno,
acetato de etilo y en soluciones de hidróxidos alcalinos. Muy ligeramente soluble en cloroformo
(1 en 50) y prácticamente insoluble en éter, éter de petróleo, pentano, benceno y diclorometano.
Una solución acuosa saturada presenta un pH entre 5,1 y 6,5, a 25 ºC.
Se debe mantener el producto por debajo de 40 ºC (preferiblemente entre 15 y 30 ºC), almacenar
en recipientes herméticos y protegidos de la luz.
La absorción del paracetamol se acelera con metoclopramida. Su excreción puede verse afectada
y las concentraciones plasmáticas alteradas cuando se usa junto con probenecid. Potencia el
efecto de acenocumarol y warfarina, e inhibe la acción de bromuro de glicopirronio y bromuro
de propantelina. Potencia la toxicidad del cloranfenicol. Su respuesta se ve alterada por
barbitúricos y su efecto se inhibe por colestipol, colestiramina y estrógenos. Se incrementa su
toxicidad por alcohol etílico y se aumenta el efecto y la toxicidad por isoniazida.22
Los excipientes usados en las formulaciones por Granulación Húmeda son: diluyentes,
aglutinantes, desintegrantes y lubricantes, entre ellos tenemos:

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Almidón de Maíz desecado USP, Agente deslizante; diluyente de tabletas comprimidas y cápsula;
desintegrante de tabletas comprimidas y cápsulas, aglutinante de tabletas comprimidas.
El almidón es ampliamente utilizado como excipiente principalmente en la administración de
formulaciones sólidas orales donde es utilizado como deslizante, diluyente y desintegrante.1
Como diluyente, el almidón es usado para facilitar mezclas de fármacos potentes en operaciones
de manufactura. El almidón es el desintegrante más utilizado para tabletas comprimidas a una
concentración de 3-15% w/w. Sin embargo, el almidón sin modificar no se compresiona bien y
tiende a incrementar la friabilidad y laminado si utilizado en altas concentraciones.
El almidón ocurre como un polvo color blanco, fino, sin olor, sin sabor en un granulo como esfera
u ovalo.
Especificaciones farmacopéicas
Fuente: The Handbook of Pharmaceutical Excipients. Rowe, Raymond & Sheske. (3)
Propiedades típicas
 Acides y Alcalinidad: 5.6-6.5 para una dispersión acuosa de almidón de
maíz al 2%, a 25 °C

18
 Densidad: 1.478 g/cm3
 Densidad Aparente: 0.462 g/cm3
 Densidad Consolidada: 0.658 g/cm3
 Fluidez: 10.8-11.7 g/s
 Temperatura de Gelatinización: 73 °C
 Contenido de humedad: todos los tipos de almidón son higroscópicos y
rápidamente absorben humedad
 Distribución de partículas: 2-32μm para almidón de maíz
 Solubilidad: prácticamente insoluble en etanol frío y agua fría. El almidón se
hincha de inmediato al contacto con el agua en un 5- 10%
 Área específica superficial: 0.60-0.75 m2/g para almidón de maíz.
 Viscosidad (dinámica): 13.0 mPa s para una dispersión acuosa de almidón
de maíz al 2%.
 Temperatura de hinchado: 65 °C
Almidón seco y sin calentar, es estable si se protege contra la alta humedad. Cuando se utiliza
como diluyente o desintegrante en administración de formas sólidas, el almidón es considerado
inerte en condiciones normales de almacenamiento.
Glicolato de Almidón Sódico USP, en 1993 se estableció que el glicolato de almidón sódico es
una sal sódica de un poli-α-glocopiranoso en el cual gropos hidroxilos se encuentran en la
forma de éter carboximetílico. El peso molecular se encuentra típicamente 500000- 1000000.
El glicolato de almidón sódico es ampliamente utilizado en formas farmacéuticas orales como
desintegrante. Es utilizado comúnmente en formulación de tabletas comprimidas por compresión
directa o granulación húmeda. La concentración usualmente usada en formulaciones está entre
2- 8%, con una concentración óptima del 4% aunque en uno de los casos el 2% es suficiente.
El glicolato de almidón sódico es un polvo blanco, sin olor, sin sabor, con flujo libre. Consiste
en gránulos ovalados o esféricos, 30-100 μm en diámetro con algunos gránulos menos esféricos
de 10-35 en diámetro.1

19
 Densidad: 0.85 g/cm3
 Punto de fusión: no se fusiona, pero se carboniza aproximadamente a 200 °C
 Distribución de partículas: 100% de partículas menores a 104μm en tamaño
 Solubilidad: moderadamente soluble en etanol al 95%; prácticamente
insoluble en agua; a una concentración de 2% w/v se dispersa en agua fría y
se asienta como una capa altamente hidratada.
 Capacidad de aumento de volumen hinchazón: en agua aumenta hasta
hincha 300 veces su volumen original.
 Viscosidad (dinámica): ≤ 200 mPa s (200 cP) para un 4% w/v de dispersión
acuosa
Las tabletas comprimidas preparadas con glicolato de almidón sódico tienen buenas propiedades
de almacenamiento. El glicolato de almidón sódico es estable y debe de ser almacenado en un
contenedor bien cerrado para protegerlo de variaciones de humedad y temperatura que puede
causar aglomeración. Las características de este excipiente permanecen sin cambios por hasta
cuatro años si se almacena en condiciones moderadas de temperatura y húmedad.1
Polivinilpirrolidona K-30 USP, a pesar de que la povidona es usada en una variedad de fórmulas
farmacéuticas es primordialmente utilizada en formas sólidas. En el
VII

20
tableteado, la solución de povidona es utilizada como aglutinante en procesos de granulación
húmeda. La povidona también es agregada a las mezclas de polvos en su presentación seca y
granulada por la adición de agua, alcohol o soluciones hidroalcoholicas. Las soluciones de
povidona también pueden ser utilizadas como agentes recubridores.
La povidona es adicionalmente usada como un agente suspensorio, estabilizante o para dar
viscosidad en un número de suspensiones y soluciones tópicas y orales.
Es un polvo blanco fino que precipitado o molido presenta una baja densidad, de aspecto
impalpable. Se adhiere fácilmente a la piel, con olor y sabor suave pero característico.1
 Densidad: 1.17 – 1.18 g/cm3
 Densidad aparente: 0.31 g/cm3
 Densidad consolidada: 0.40g/cm3
 Higroscopicidad: la povidona es muy higroscópica, al absorber cantidades
significativas de humedad con humedades relativas bajas.
 Punto de fusión: se suaviza a 150 °C
 Distribución de partículas: 90% > 50μm; 50% > 100μm, 5% > 200μm
VIII

21
 Solubilidad: libremente soluble en ácidos, cloroformo, etanol, ketonas,
metanol y agua. Prácticamente insoluble en éter, hidrocarburos y aceites
minerales.
 Viscosidad (dinámica): la viscosidad de las soluciones de povidona acuosa
dependen de tanto de la concentración y del peso molecular del polímero
empleado
La povidona se obscurece hasta cierto punto al calentar a 150 °C, con una reducción de la
solubilidad acuosa. Es estable a un ciclo corto de exposición de calor a alrededor de 110-130 °C;
la esterilización por vapor de una solución acuosa no afecta sus propiedades.
Las soluciones acuosas son susceptibles al crecimiento de moho y en consecuencia requiere que
se le agreguen preservantes.
La povidona es compatible con una amplia gama de soluciones con sales inorgánicas, resinas
naturales y sintéticas y otros químicos.
Almidón de maíz pregelatinizado, es un almidón que ha sido procesado química y mecánicamente
al romper todas o parte de los gránulos de almidón y así obtener un almidón con mejores
características de flujo, compresibilidad y capacidad de desintegración. El almidón
pregelatinizado se encuentra como un polvo blanco a blanquezino de textura gruesa a fina;
inodoro y tiene un ligero sabor característico. Ligeramente soluble en agua fría, insoluble en
alcohol etílico, soluble en agua caliente.1
Se utiliza en formulaciones de comprimidos y cápsulas como diluyente, aglutinante y
desintegrante en diversas concentraciones.
Estearato de magnesio, s un polvo fino, blanco, precipitado, impalpable de baja densidad
aparente y presenta un ligero olor y sabor característico. El polvo es graso al tacto y se adhiere a
la piel.
Prácticamente insoluble en etanol (al 95 %), éter y agua, ligeramente soluble en benceno caliente
o etanol caliente.

22
La HPMC es un éter de la celulosa con grupos metilo e hidroxipropilo (Fig. 2). La Real La define
como una celulosa parcialmente O-metilada y O-(2- hidroxipropilada). La HPMC se presenta
como polvos o gránulos blancos, blanco amarillentos o blanco grisáceos, con carácter
higroscópico. La cantidad de agua absorbida depende del contenido inicial de humedad, de la
temperatura y de la humedad relativa del aire circundante.23
Los grados o tipos de HPMC dependen de la relación y distribución de los grupos funcionales
presentes en la molécula, de tal manera que dependiendo del contenido en grupos metoxi (-
OCH3), contenido en grupos hidroxipropoxi (-OCH2CH (OH) CH3) y peso molecular total,
pueden diferenciarse grados de HPMC con propiedades y comportamiento distintos.23
La HPMC se emplea como aglutinante de granulados (granulación húmeda y seca (2 -5 % m/m))
y como agente de recubrimiento (2-20 % m/m). Asimismo, se usa como agente estabilizador
(viscosizante) de suspensiones y emulsiones.23
También se utiliza para evitar la coalescencia y la formación de sedimentos, ya que actúa como
protector de coloides. Otras aplicaciones incluyen su empleo en la fabricación del involucro de
cápsulas, adhesivo en vendas de plástico, agente humectante en gotas oftálmicas y lágrimas
artificiales, así como su uso en cosmética y productos alimenticios.23
El Agua Purificada se emplea como excipiente en la producción de preparaciones no parenterales
y en otras aplicaciones farmacéuticas, como por ejemplo la limpieza de determinados equipos y
componentes que entran en contacto con el producto no parenteral. A menos que se especifique
algo diferente. También se hace referencia al Agua Purificada en toda la U5P-NF. El Agua
Purificada debe cumplir con los requisitos de pureza química, iónica y orgánica, y debe
protegerse de la contaminación microbiana. La calidad mínima del agua fuente, o agua de
alimentación para la producción de Agua Purificada es la del Agua Potable.

23
Esta agua de alimentación puede purificarse usando operaciones unitarias que incluyen la
desionización, la destilación, el intercambio iónico, la ósmosis inversa, la filtración u otros
procedimientos de purificación adecuados. Los sistemas de agua purificada que funcionan bajo
condiciones ambientales son susceptibles a la formación de biopelículas de microorganismos,
difíciles de erradicar, que pueden ser fuente de niveles indeseables de endotoxinas o
microorganismos viables en el agua efluente del sistema. Estos sistemas requieren una frecuente
higienización y seguimiento microbiológico para asegurar una apropiada calidad microbiológica
del agua en los puntos de uso.22
Los excipientes en especial los agultinantes usados en la granulación húmeda pueden modificar
la formulación de un producto mejorando sus características y la calidad de este.
HPMC, un bio-polímero-derivado de celulosa, y el PVP, ambos están disponible en forma de
polvo, no iónico, soluble en agua y formas películas.
La solución aglutinante con PVP, necesita Poca concentración de agua para dar buena
cohesividad.
Dentro de las pruebas físico-mecánicas tenemos a la Desintegración, esta prueba sirve para
determinar si las tabletas o cápsulas se desintegran dentro del tiempo establecido cuando se las
coloca en un medio líquido en las condiciones experimentales que se presentan a continuación.
Se requiere el cumplimiento con los límites de Desintegración establecidos en las monografías
individuales excepto cuando la etiqueta indica que las tabletas o cápsulas están destinadas para
su uso como trociscos (troches) o para ser masticadas o están diseñadas como formas
farmacéuticas de liberación prolongada o formas farmacéuticas de liberación retardada.
Determinar el tipo de unidades en análisis según lo que indique el etiquetado o por observación
y aplicar el procedimiento correspondiente a 6 o más unidades de dosificación.22

24
A los efectos de esta prueba, la desintegración no implica la disolución completa de la unidad ni
de su ingrediente activo. Se define como desintegración completa al estado en el cual los residuos
de la un1dad, excepto la cubierta insoluble de una cápsula o los fragmentos del recubrimiento
insoluble, que permanezcan en el tamiz del aparato De prueba o se adhieran a la superficie
inferior del disco, constituyen una masa blanda sin un núcleo firme y palpable.
La Fuerza de ruptura, Es la fuerza requerida para que se fracturen (es decir, se rompan) en un
plano específico. Por lo general las tabletas se colocan entre dos platinas, una de las cuales se
mueve para aplicar suficiente fuerza a la tableta hasta ocasionar su fractura. En caso de tabletas
convencionales redondas (de corte transversal circular), la carga ocurre a través del diámetro (lo
que se llama en ocasiones carga diametral) y la fractura ocurre en ese plano.22
En la literatura farmacéutica, la fuerza de ruptura de las tabletas se conoce comúnmente como
dureza; sin embargo, el uso de este término se presta a confusiones.
El término resistencia a la rotura describe la verdadera naturaleza de la prueba. Con el fin de
conseguir la suficiente precisión estadística para la determinación de la fuerza de ruptura
promedio, se deben analizar como mínimo muestras de 6 tabletas. La fuerza de ruptura
promedio por sí sola puede ser adecuada para cumplir el propósito de controlar la calidad del
proceso o del producto. En casos en los que la fuerza de ruptura pueda ser particularmente
crítica, se debe disponer de los valores individuales y promedio de fuerza de ruptura.
Por lo general, los medidores de fuerza de ruptura modernos se calibran en kilopondios o
newtons.22
Friabilidad, una propiedad relacionada con la dureza es la friabilidad de la tableta. Las tabletas
deben ser capaces de resistir los rigores de la manipulación y transporte en la planta de
fabricación, en el sistema de distribución del medicamento y, ya en el mercado, en manos de los
usuarios finales (pacientes/ consumidores). Los procesos de fabricación como el recubrimiento,
el envasado y la impresión pueden implicar un estrés considerable que las tabletas deben estar en
condiciones de

25
soportar. Por esas razones, la resistencia mecánica de las tabletas reviste una importancia
considerable y es un factor que se mide en forma rutinaria. La resistencia de la tableta sirve a la
vez como criterio para conducir el desarrollo del producto y como una especificación de control
de calidad.
Una prueba empleada con frecuencia para medir la capacidad de las tabletas para resistir fuerzas
mecánicas consiste en ponerlas a rotar en un cilindro rotatorio con el fin de determinar su
resistencia a las desportilladuras y a la abrasión de su superficie.
El porcentaje de pérdida de peso después de la rotación se conoce como friabilidad
de las tabletas.
La medición de la friabilidad de tabletas complementa otras mediciones de resistencia física tales
como la fuerza de ruptura de las tabletas.
Usar un tambor de polímero sintético transparente, un diámetro interno entre 283 y 291 mm y
una profundidad entre 36 y 40 mm, que tenga superficies internas pulidas y que sufra
acumulación de estática mínima (ver figura de un aparato típico). Un lado del tambor es
desmontable.
Las tabletas dan vuelcos en cada vuelta del tambor por medio de una proyección curvada, que
tiene un radio Interno entre 75,5 y 85,5 mm y que se extiende desde el medio del tambor hacia la
pared exterior. El diámetro externo del anillo central mide entre 24,5 y 25,5 mm. El tambor está
sujeto al eje horizontal de un dispositivo que rota a 25 ± 1 rpm. De esta manera, en cada vuelta
las tabletas ruedan o se deslizan y chocan contra la pared del tambor o entre ellas.
Para tabletas con un peso unitario igual o menor a 650 mg, tomar una muestra de tabletas
enteras correspondiente lo más cercano posible a 6,5 g. Para tabletas con un peso unitario
mayor de 650 mg, tomar una muestra de 10 tabletas enteras. Debe quitarse el polvo de las
tabletas cuidadosamente antes de realizar la prueba. Pesar con exactitud la muestra de tabletas y
colocarla en el tambor. Hacer girar el tambor 100 veces y retirar las tabletas. Quitar el polvo
suelto de las tabletas como se hizo anteriormente y pesar con exactitud.22
Generalmente, la prueba se realiza una vez. Si se encuentran tabletas claramente agrietadas,
segmentadas o rotas en la muestra de tabletas después de la prueba, la

26
muestra no ha pasado la prueba. Si los resultados son difíciles de interpretar o si la pérdida de
peso es mayor que el valor esperado, debe repetirse la prueba dos veces y determinar la media
de las tres pruebas. Para la mayoría de los productos se considera aceptable una pérdida media
máxima de peso de las tres muestras de no más de 1 ,0%.22
Si el tamaño o la forma de las tabletas causa una rotación irregular, ajustar la base del tambor de
modo que forme un ángulo de aproximadamente 10° con el eje horizontal y las tabletas no se
atasquen cuando quedan una junto a otra, lo que evita que caigan libremente.22
Peso promedio, el llenado volumétrico de la cavidad matriz determina el peso del comprimido
compactado. En el montaje de la maquina se ajusta el llenado para dar un comprimido con el
peso deseado, que se conforma con la cantidad de granulado que contiene el componente
terapéutico que figura en el etiquetado. Una vez que la maquina está en funcionamiento, el peso
de los comprimidos se controla en forma manual o electrónica para asegurar que este se mantiene
adecuado durante el proceso.22
Disolución, las tabletas, capsulas con recubrimiento entérico, capsulas de gel suave, son algunos
de los productos que se analizan. Según la fase de vida en la cual se encuentre un medicamento,
se realiza una prueba de perfil de disolución o una prueba de momento especifico en el tiempo.
Si un medicamento está en la fase de investigación (Investigacional New Drug Aplication,
INDA) o en la fase de aplicación de un nuevo medicamento (New Drug Aplication, NDA) se
lleva a cabo una prueba de perfil de disolución. En los productos comerciales se lleva a cabo la
prueba de momento específico en el tiempo para la estabilidad del producto y la emisión. Esta
etapa se lleva a cabo para todas las pruebas y generalmente busca Q del 75%, luego de una
cantidad específica de tiempo. 22
Si no se encuentran porcentajes adecuados de Q, las pruebas perfil de disolución y las pruebas
de momento específico en el tiempo podrían necesitar pruebas de seguimiento en etapas
definidas:

27
Etapa S1
Número de unidades: 6. Cada unidad no es menor que Q + 5% luego de un tiempo especificado.
Etapa S2
Número de unidades 12. Si alguna unidad individual no cumple los resultados de la etapa 1, la
prueba se repite con 6 unidades más. El promedio de 12 unidades (S1 + S2) es igual o mayor a
Q, y ninguna menor a Q -15%.
Etapa S3
Número de unidades 12 Esta etapa se lleva a cabo si la etapa 2 falla. En S3 se prueban doce
unidades adicionales. El promedio de 24 unidades (S1 + S2 + S3) es 12 igual o mayor a Q, no
más de dos unidades son menores que Q -15%, y ninguna unidad es menor que Q -25%. Un error
en el criterio S3 ocasionara que el producto falle en la prueba de disolución.
Procedimiento para la prueba de disolución de momento especifico en el tiempo:
1. Ajustar el equipo a las condiciones de análisis especificadas en el QAP (tipo de
aparato, altura de las paletas, temperatura del baño térmico).
2. Preparar el medio de disolución, verificar el pH si es necesario y pesar las formas
farmacéuticas.
3. Llenar los recipientes con el medio de disolución y esperar a que se equilibre a
una temperatura de 37°C.
4. Colocar las paletas dentro de los recipientes y colocar las cubiertas. Ajustar los
RPM según el método.
5. Esperar que el equipo se encuentre equilibrado. Agregar una forma farmacéutica
por recipiente, iniciando el cronometro el momento de agregar la primera de las
formas farmacéuticas en el medio de disolución.

28
6. Retirar la alícuota en cada uno de los recipientes, en el intervalo de tiempo
definido por el método, empleando una jeringa y una cánula.
7. Filtrar la alícuota empleando un filtro especificado por el método, desechando los
primeros mililitros. Filtrar la cantidad adecuada al tubo de prueba o balón
aforado según lo indique el método.
8. Realizar el tratamiento adecuado a la muestra según sea el caso y realizar la
medición por espectrofotometría UV- visible.
Se reporta el valor Q (cantidad de producto disuelto en un momento especifico de tiempo) que
se encuentra entre 85% y 115% o según lo indique el método.
Estabilidad se define como la extensión o el tiempo durante el cual un producto mantiene dentro
de unos límites específicos y a través del período de almacenamiento y uso (su vida media) las
mismas propiedades y características que poseía en el momento de su fabricación.22, 24
El propósito de la prueba de estabilidad es proporcionar evidencia de cómo la calidad de un
principio activo o medicamento varía con el tiempo bajo la influencia de una variedad de factores
ambientales tales como la temperatura, la humedad y la luz ambiental, y establecer un período
de vida media y las condiciones de almacenamiento recomendadas.24
Estudios de estabilidad a largo plazo, aplicables a estudios de estabilidad de rutina, se realizan
bajo las condiciones de almacenamiento recomendadas para el producto. Su tiempo de duración
es mínimo 12 meses y debe ser continuada por un período de tiempo suficiente para estimar su
tiempo de vida de almacenamiento.25
* En la segunda revisión de la guía de la ICH Q1 AR se propone como condición de
almacenamiento alternativa en los estudios de estabilidad a largo plazo: 30 ºC + 2 ºC / 65 % HR
+ 5 % HR, con la finalidad de que los resultados obtenidos puedan garantizar la estabilidad del
principio activo o medicamento conservado en cualquier región climática del mundo.27

Estudios de estabilidad acelerada, estudios diseñados para incrementar la tasa de degradación
química y de alteración física de un medicamento sometiéndolo a condiciones de
almacenamiento muy severas como parte de un estudio de estabilidad establecido. Los datos de
estos estudios, en conjunto con los datos de los estudios a largo plazo, pueden ser usados para
estimar los efectos químicos a mayor largo plazo a condiciones no aceleradas y evaluar el efecto
a corto plazo que podría ocurrir durante el embarque, por ejemplo; y apoyar extrapolaciones de
estabilidad en las condiciones de conservación propuestas.26
El proceso de formulación de una forma farmacéutica solida comprende no solo el
conocimiento de propiedades físicas químicas del principio activo y los excipientes, sino
también de las etapas de fabricación y duración de los procesos relacionados.
En el presente trabajo se desarrollaron dos formulaciones en la cuales se cambio uno de los
excipientes y se mejoro el proceso de fabricación de las tabletas de tramadol HCl 37,5 mg +
paracetamol 325 mg por granulación húmeda, los cuales fueron sometidas durante el proceso de
fabricación como núcleos a pruebas fisicomecanicas tales como aspecto, variación de peso,
dureza, friabilidad, desintegración, disolución y contenido; y también a estudios de estabilidad
acelerada y a largo plazo con parámetros fisicoquímicos tales como aspecto, peso promedio,
disolución, contenido y examen microbiológico. Los resultados fueron evaluados entre sí por
medio de análisis de tablas.
29

OBJETIVOS
1.1 OBJETIVO PRINCIPAL
1. Obtener un producto por granulación húmeda que cumpla con las
especificaciones técnicas y de calidad.
1.2 OBJETIVOS ESPECIFICOS
1. Cambiar la formulación y mejorar el procedimiento de fabricación de
las tabletas de PARACETAMOL 325 mg + TRAMADOL
CLORHIDRATO 37,5 mg Tabletas Recubiertas.
2. Comparar los distintos procedimientos de fabricación de fórmulas de
las tabletas de PARACETAMOL 325 mg + TRAMADOL
CLORHIDRATO 37,5 mg Tabletas Recubiertas.
3. Optimizar el rendimiento de producción de las tabletas de
PARACETAMOL 325 mg + TRAMADOL CLORHIDRATO 37,5
mg Tabletas Recubiertas.

31
I. MATERIAL Y METODO
2.1 EQUIPOS Y MATERIALES
2.1.1. EQUIPOS
• Balanza OHAUS PA 313
• Mezclador GUEDU
• Granulador DC
• Granulador Frewitt
• Mezclador
• Balanza CD 31
• Friabilizador Erweka
• Calibrador con indicación Digital
• Desintegrador Erweka Modelo ZT3-4
• Durómetro Erweka TBH
• Balanza de humedad OHAUS
• Tableteadora rotativa
• Recubridora
• Agitador Premier
• Disolutor ERWKA DTG
• Cromatografo liquido Agilint 1200
2.1.2. MATERIALES
• Bandejas de acero inoxidable

32
• Cucharones de acero inoxidable
• Mallas de acero inoxidable N° 10, Nº 20 y Nº 60
• Bolsas plásticas de polietileno
2.2 COMPONENTES DE LAS FORMULACIONES
Formulación A
• Tramadol clorhidrato
• Paracetamol
• Almidón de maíz desecado
• Hidroxipropilmetilcelulosa
• Almidón de maíz pregelatinizado
• Estearato de magnesio
• Sodio almidón glicolato
•Agua purificada
Formulación B
• Tramadol clorhidrato
• Paracetamol
• Almidón de maíz desecado
• Almidón de maíz pregelatinizado
• Estearato de magnesio
• Sodio almidón glicolato
•Polivinil pirrolidona

Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú.
Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
•Agua purificada
2.3 DESCRIPCION DEL METODO
Se fabricaron 6 lotes industriales pilotos (3 lotes con la formulación A: 1, 2 y 3 y 3 lotes con la
formulación B: I, II y III, ambas formulaciones de 100 000 tabletas cada lote).
2.3.1 FORMULACIONES CUALI-CUANTATIVAS DEL NUCLEO DE LAS
TABLETAS DE PARACETAMOL 325 mg + TRAMADOL CLORHIDRATO
37,5 mg
2.3.1.1 FORMULACION A
N° COMPONENTES FUNCION CANTIDAD
TEORICA
1 TRAMADOL CLORHIDRATO Principios
activos
3,750 kg
2 PARACETAMOL 32,500 kg
3 ALMIDON DE MAIZ DESECADO Diluyente 2,600 kg
4 ALMIDON PREGELATINIZADO
Aglutinante
0,650 kg
5 HIDROXIPROPILMETILCELULOSA
15cps
2,600 kg
6 SODIO ALMIDON GLICOLATO Desintegrante 0,650 kg
7 ESTEARATO DE MAGNESIO Lubricante 0,250 kg
8 AGUA PURIFICADA Solvente 15,000 kg
Total 43,000 kg
2.3.1.1.1 PROCEDIMIENTO (Método Operatorio)
33

34
PROCEDIMIENTO DE FABRICACION DE LA FORMULACION A

2.3.1.2 FORMULACION B:
N° COMPONENTES FUNCION CANTIDAD
TEORICA
1 TRAMADOL CLORHIDRATO Principios
activos
3,750 kg
2 PARACETAMOL 32,500 kg
3 ALMIDON DE MAIZ DESECADO
Diluyente
2,600 kg
4 ALMIDON PREGELATINIZADO 1,950 kg
5 POLIVINIL PIRROLIDONA Aglutinante 1,300 kg
6 SODIO ALMIDON GLICOLATO Desintegrante 0,650 kg
7 ESTEARATO DE MAGNESIO Lubricante 0,250 kg
8 AGUA PURIFICADA Solvente 7,000 kg
Total 43,000 kg
2.3.1.2.1 PROCEDIMIENTO (Método Operatorio)
36

37
PROCEDIMIENTO DE FABRICACION DE LA FORMULACION B

2.3.2 FORMULACION CUALI-CUANTITATIVA DE LA RECUBIERTA DE LAS
TABLETAS DE PARACETAMOL 325 mg + TRAMADOL CLORHIDRATO 37,5
mg TABLETAS RECUBIERTAS
COMPONENTES FUNCIÓN CANTIDAD
TEORICA
Opadry blanco II
88 F18-378/422
Formador de
película
(Polímero)
2,000 kg
Agua purificada Solvente 8,000 kg
2.3.2.1 PROCEDIMIENTO (Método Operatorio)
39

PROCEDIMIENTO DERECUBIERTA DELASFORMULACIONESAYB
40

41
2.4. ENSAYOS REALIZADOS A LOS NUCLEOS DURANTE LA FASE DE
COMPRESIÓN
A. ASPECTO
Método Inspección visual
Procedimiento
Se tomaron muestras de 10 tabletas de la máquina tabletedora en operación al inicio, medio y final del
proceso; se observaron visualmente cada tableta muestreada sobre fondo blanco y luz blanca. Se
anotaron los defectos encontrados.
Clasificación de defectos:
Defectos críticos: presencia de partículas metálicas en su superficie, presencia de puntos negros
mayores a 1mm.
Defectos mayores: comprimidos rotos, laminados, con bordes defectuosos, muy frágiles. Defectos
menores: comprimidos con ligero desgaste en el borde, con ligera porosidad en su superficie.
B. VARIACION DE PESO
Procedimiento
Se tomaron muestras de 20 tabletas de la maquina tableteadora en operación, se pesaron
individualmente en la balanza analítica y se registraron. Se evaluó según USP XXXVI.
La frecuencia de muestreo para la fórmula A y B fue cada treinta minutos.
C. DUREZA
Procedimiento
Se tomaron muestras de 10 tabletas de la máquina tabletedora en operación; se colocaron en el
Durómetro, se midió la fuerza requerida para romper la tableta, se calculó la media y registró.
La frecuencia de muestreo para la fórmula A y B fue cada 2 h.
D. FRIABILIDAD
Procedimiento
Se tomaron muestras al inicio, medio y final del proceso, la cantidad de tabletas equivalente a 6,5 g
(aprox. 55 tabletas) las cuales fueron desempolvadas cuidadosamente antes de llevar a cabo la prueba.
Se pesaron las tabletas (Pi).

42
La friabilidad se determinó a 25 rpm durante 4 minutos en el friabilizador según USP
XXXVI. Se retiraron las tabletas del equipo, libres de polvo y se pesaron (Pf).
Cálculos:
Friabilidad (%) = (Pi - Pf) x 100
Pi
Donde:
Pi = Peso inicial de las tabletas
Pf = Peso final después del rodamiento de las tabletas
E. DESINTEGRACIÓN
Procedimiento
Se tomaron muestras de 6 tabletas de la máquina tabletedora en operación al inicio y final del proceso
de compresión, las cuales se colocaron en las canastillas del equipo de desintegración según lo
establecido en USP XXXVI. Se registraron los tiempos obtenidos.
F. DOSAJE DE PRINCIPIO ACTIVO
H. DISOLUCIÓN
2.5. ENSAYOS REALIZADOS EN LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
Las dos formulaciones (Formulación A: lotes 1,2 y 3; Formulación B: I, II y III) fueron sometidas a
condiciones de estabilidad recomendadas por la USP XXXVI.
Condiciones de estudio a largo plazo:
Temperatura: 30°C +/- 2°C Humedad relativa:
65% +/- 5%
Condiciones aceleradas:
Temperatura: 40°C +/- 2°C Humedad relativa:
75% +/- 5%
Analizadas a 0 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses y 18 meses y condiciones aceleradas en las
siguientes pruebas:

43
A. ASPECTO
Método Inspección visual
Procedimiento
Se tomaron muestras de 10 tabletas de la máquina tabletedora en operación al inicio, medio y final del
proceso; se observaron visualmente cada tableta muestreada sobre fondo blanco y luz blanca. Se
anotaron los defectos encontrados.
B. PESO PROMEDIO
Procedimiento
Se tomaron 20 tabletas, se pesaron individualmente en la balanza analítica y se registraron.
C. DISOLUCION
Procedimiento
Se tomaron 6 tabletas en 900 ml de HCl 0,1 N a 37° C por 60 min a 50 RPM, Disolutor de paletas.
D.CONTENIDO
Método cromatografía liquida. Procedimiento
Se tomaron 20 tabletas las cuales se molieron y pesaron, posteriormente se analizaron en el
Cromatógrafo líquido.
E. EXAMEN MICROBIOLOGICO
Se procedió según la USP XXXVI.
2.6. ESPECIFICACIONES
TABLETAS EN FASE DE COMPRESIÓN
CARACTERÍSTICAS ESPECIFICACIONES*
ASPECTO Tabletas de color blanco, bicóncavas, lisas, sin
ninguna inscripción en sus superficies.
VARIACION DE PESO 430 mg/tab +- 5% (445 mg- 415 mg) mg/tab
IDENTIFICACIÓN
Tramadol clorhidrato Paracetamol Debe cumplir

44
* Según técnica propia
TABLETAS EN ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
CARACTERÍSTICAS ESPECIFICACIONES
ASPECTO * Tabletas recubiertas circulares biconvexas de
color blanco.
PESO PROMEDIO * 427,5 mg/tab – 472,5 mg/tab
CONTENIDO/TABLETA *
Tramadol clorhidrato
Paracetamol
90-110% (33,75mg – 41, 25mg)
90-110% (292,5mg – 357, 5mg)
DISOLUCIÓN *
Tramadol clorhidrato
Paracetamol
No menos de 70% (Q)
No menos de 70% (Q)
EXAMEN MICROBIOLOGICO**
Recuento total de microorganismos
aerobios
Recuento total combinado de hongos
filamentosos y levaduras
Prueba de microorganismos específicos
<= 103
UFC/g
<= 102
UFC/g
AUSENTE/g
*Según técnica propia
**Según USP XXXVI
DUREZA 8,0 a 12,0 Kp
FRIABILIDAD Menor ó igual 1%
DESINTEGRACIÓN Menor de 15 minutos
CONTENIDO/TABLETA
Tramadol clorhidrato Paracetamol 90-110% (33,75mg – 41, 25mg)
90-110% (292,5mg – 357, 5mg)
DISOLUCIÓN
Tramadol clorhidrato Paracetamol No menos de 70% (Q)
No menos de 70% (Q)

2.7 EVALUACION DEL RENDIMIENTO DE LOS LOTES USADOS PARA LAS
FORMULACIONES
Cada uno de los lotes de un producto terminado cuenta con un historial sobre su ciclo de producción. Se
inicia con la emisión de la orden de fabricación y la orden de acondicionado con su hoja de control de
mermas respectiva, existente por cada tipo de línea de producción. Por lo que la industria farmacéutica
evalúa cada lote producido en función al rendimiento considerando siempre la menor merma permitida
dentro de especificación.
Por tanto el porcentaje de rendimiento teórico de cada lote es la cantidad de producto que debe obtenerse
tras un proceso de manufactura basado en las cantidades del producto empleado y contemplando la
pérdida del proceso en sí.
En la evaluación del rendimiento de los lotes para las formulaciones A y B, se podrá llegar a una
conclusión acerca de la conveniencia del uso de las formulaciones, siendo de esencial importancia que
la cantidad total recibida sea mayor al 97% de la cantidad total entregada, caso contrario, se exige la
justificación ya que la valoración en términos monetarios de todos los costos tendrían consecuencias
económicas para la empresa.
45

47
III. RESULTADOS
3.1 Resultados Físico químicos de los Núcleos de PARACETAMOL 325 mg +
TRAMADOL CLORHIDRATO 37,5 mg para los Lotes Industriales Pilotos: 1, 2 y 3;
I, II y III.
TABLA VIII: Resultados de los Parámetros de Control en Proceso de los Núcleos
Norma Técnica Propia Propia
FORMULACION A FORMULACION B
Ensayos Especificaciones Lote 1 Lote 2 Lote 3 Lote I Lote II Lote III
Tabletas de color
blanco,
Conforme Conform Confor Confor Conforme
Aspecto bicóncavas, lisas, Conforme e me me
sin ninguna
inscripción en sus
superficies.
Variación de Peso 430 mg/tab +- 5%
(445 mg- 415 mg)
mg/tab
432,80 mg 428,20 mg 427,30m
g
429,08
mg
429,08
mg
424,18 mg
Dureza 8,0 a 12,0 Kp 8,23Kp 8,03Kp 8,12 Kp 8,70 Kp 9,30 Kp 9,74 Kp
Friabilidad Menor
1%
ó igual
0,55% 0,47% 0,46% 0,27% 0,25% 0,28%
Desintegración Menor
minutos
de 15 11min 15
seg
11min 35
seg
15 min
00 seg
12 min
34 seg
9 min
00 seg
7 min 03 seg
Contenido de
tableta
Tramadol HCl 90-110% ………. 94,60% 101,90% 97,60% 97,0% 98,70%
(33,75mg–41, 35,47 mg 38,25 mg 36,54 36,22m 37,00 mg
mg g
25mg)
46

48
Paracetamol 90-110% ……….. 98,50% 100,60% 96,60% 97,0% 100,40%
(292,5mg–357, 320,12 mg 326,90 313,90 316,60 326,20 mg
mg mg mg
5mg)
Disolución
Tramadol HCl
No menos de 70%
…….. 100,10% 100,3% 97,0 % 97,00% 95,3%
Paracetamol (Q) …….. 97,8% 98,0% 97,0% 98,0% 96,30%
No menos de 70%
(Q)

3.2 Resultados Físico químicos de las tabletas recubiertas de PARACETAMOL 325
mg + TRAMADOL CLORHIDRATO 37,5 mg para los Lotes Industriales Pilotos: 1,
2 y 3; I, II y III.
TABLA IX: Resultados de los Parámetros de Control en Proceso de las Tabletas Recubiertas
Norma Técnica Propia Propia
FORMULACION A FORMULACION B
Ensayos Especificaciones Lote 1 Lote 2 Lote 3 Lote I Lote II Lote III
Aspecto
Tabletas de color
blanco, bicóncavas,
lisas. Conforme
Conforme Conform
e
Confor
me
Confor
me
Conforme
Variación de Peso 472 mg- 428 mg 343, 3mg 450,6mg 447,4mg 354,7m
g
447,8m
g
453,9mg
Dureza 8,0 a 12,0 Kp 9,0 Kp 8,9 Kp 9,7 Kp 11,5 Kp 12,0 Kp 10,9 Kp
Friabilidad Menor
1%
ó igual 0,58% 0,45% 0,40% 0,17% 0,20% 0,22%
Desintegración Menor
minutos
de 15 9 min 15 seg10 min 15
seg
12 min
00 seg
7 min
14 seg
7 min
20 seg
9 min 34 seg
Disolución
Tramadol HCl No menos de 70% …….. 99,30% 98,9% 98,0 % 100,00 99,3%
%
Paracetamol (Q) …….. 96,8% 94,0% 98,0% 96,00%
No menos de 70%
98,2%
(Q)
48

49
3.3 Resultados de Estabilidad de PARACETAMOL 325 mg + TRAMADOL CLORHIDRATO 37,5 mg para los
Lotes Industriales Pilotos: 1, 2 y 3; I, II y III.
TABLA X: Resultados del Estudios de estabilidad acelerada,
parámetro ASPECTO (T: 40°C+-2°C H%:75%+-5%)
ENSAYOS 0 MESES 3 MESES 6 MESES
FORMULACION A
LOTE 1 Conforme Conforme Conforme
FORMULACION B
LOTE I Conforme Conforme Conforme
LOTE II Conforme Conforme Conforme
LOTE III Conforme Conforme Conforme
ASPECTO * Tabletas recubiertas circulares biconvexas de color
blanco.

50
TABLA XI: Resultados del Estudios de estabilidad acelerada, parámetro PESO PROMEDIO (T:
40°C+-2°C H%:75%+-5%)
ENSAYOS 0 MESES 3 MESES 6 MESES Variación (entre 0
meses y
6 meses)
Resultados
FORMULACION A
LOTE 1 467,25 mg 467,2 mg 467,2mg Disminuyo 0,05 mg Cumplió
LOTE 2 465,3 mg 465,54 mg 465,4mg Aumento 0,10 mg Cumplió
LOTE 3 468,0 mg 468,5 mg 468,65mg Disminuyo 0,65 mg Cumplió
FORMULACION B
LOTE I 442,30 mg 445,0 mg 443,80 mg Aumento 1,50 mg Cumplió
LOTE II 438,40 mg 448,30 mg 445,80 mg Aumento 7,40 mg Cumplió
LOTE III 432,87 mg 432,00 mg 431,80 mg Aumento 1,07 mg Cumplió
Peso promedio* 427,5 mg- 472,5 mg

51
TABLA XII: Resultados del Estudios de estabilidad acelerada, parámetro DISOLUCION (T:
40°C+-2°C H%:75%+-5%)
meses y
6 meses)
Resultados
FORMULACION A
LOTE 1 Cumplió
Tramadol HCl
Paracetamol
89,24%
91,03%
93,70%
92,20%
94,20%
95,70%
Aumento 4,96%
Aumento 4,67%
LOTE 2 Cumplió
Tramadol HCl
Paracetamol
96,10%
92%
95%
94,30%
96%
98%
Disminuyo 0,10%
Aumento 6,00%
LOTE 3 Cumplió
Tramadol HCl
Paracetamol
94%
93,80%
96%
98%
95,20%
93%
Aumento 1,20%
Aumento 0,80%
FORMULACION B
LOTE I Cumplió
Tramadol HCl
Paracetamol
97,70%
97,20%
102%
100,70%
98%
99%
Aumento 0,30%
Aumento 2,00%
LOTE II
Aumento 1,30%
Aumento 2,30%
Cumplió
Tramadol HCl
Paracetamol
97%
97%
96,50%
99,80%
98,30%
99,30%
LOTE III Cumplió
Tramadol HCl
Paracetamol
100,1%
97,80%
90,67%
92,80%
85,70%
85,20%
Disminuyo 14,40%
Aumento 12,60%
DISOLUCIÓN (Tramadol +Paracetamol) No menos de 70%

52
TABLA XIII: Resultados del Estudios de estabilidad acelerada, parámetro CONTENIDO (T: 40°C+-
2°C H%:75%+-5%)
meses y
6 meses)
Resulta- dos
FORMULACION A
LOTE 1 Cumplió
Tramadol HCl
Paracetamol
37,54 mg/tab
100,1%
324,10 mg/tab
99,72%
36,5 mg/tab
97,3%
305,17mg/tab
93,90%
35,8 mg/tab
93,34%
306,10 mg
94,2%
Disminuyo 1,74
mg/tab.
Disminuyo 18,0
mg/tab.
LOTE 2
Tramadol HCl
Paracetamol
…….. …….. …….. ……..
Cumplió
LOTE 3
Tramadol HCl
Paracetamol
…...... …….. …….. ……..
Cumplió
FORMULACION B
LOTE I
36,54 mg/tab.
97%
312,50 mg/tab
96%
36,75 mg/tab
98%
316,5 mg/tab.
97%
36,9 mg/tab
98,4%
330,3 mg/tab
101,6%
Cumplió
Tramadol HCl Aumento 0,36 mg/tab
Paracetamol Aumento 17,8 mg/tab
LOTE II
Tramadol HCl 36,4mg/tab.
97,1%
37,71 mg/tab
101%
36,4 mg/tab
98,4%
Ninguna
Cumplió

53
Paracetamol
320,7mg/tab
98,7%
333,0 mg/tab
102,0%
313,3 mg/tab
96,4%
Disminuyo 7,4 mg/tab
LOTE III
Tramadol HCl
Paracetamol
35,50 mg/tab.
94,7%
318,53mg/tab
98,0%
36,58 mg/tab.
97,58%
321,53mg/tab
98,93%
36,9 mg/tab
98,7%
320,2 mg/tab
99,8%
Aumento 1,40mg/tab
Aumento 1,67 mg /tab
Cumplió
CONTENIDO
Tramadol Paracetamol 33,75- 41,25 mg/Tab. Recub.
90%-110%
292,5%-357,5 mg/Tab. Recub.
90%-110%

54
TABLA XIV: Resultados de los Estudios de estabilidad acelerada, parámetro EXAMEN MICROBIOLOGICO: Recuento
total de microorganismos aerobios y Recuento total combinado de hongos filamentosos y levaduras
(T: 40°C+-2°C H%:75%+-5%)
ENSAYOS
FORMULACION A
LOTE 1
LOTE 2
LOTE 3
FORMULACION B
LOTE I
LOTE II
LOTE III
0 MESES 3 MESES 6 MESES Variación (entre 0
meses y
18 meses)
Resultados
Ninguna Cumplió
<10 UFC/g <10UFC/g <10 UFC/g Cumplió
Cumplió
Ninguna Cumplió
<10 UFC/g <10UFC/g <10 UFC/g Cumplió
Cumplió
Recuento total de microorganismos aerobios.
Recuento total combinado de hongos filamentosos y levaduras
<= 103
UFC/g
<= 102
UFC/g

55
TABLA XV: Resultados del Estudios de estabilidad a largo plazo, parámetro EXAMEN MICROBIOLOGICO: Prueba de microorganismos
específicos
(T: 40°C+-2°C H%:75%+-5%)
ENSAYOS
FORMULACION A
LOTE 1
LOTE 2
LOTE 3
FORMULACION B
LOTE I
LOTE II
LOTE III
0
MESES
3 MESES 6 MESES Variación (entre 0
meses y
18 meses)
Resultados
AUSENTE/g
Ninguna Cumplió
Cumplió
Cumplió
Ninguna Cumplió
AUSENTE/g Cumplió
Cumplió
AUSENTE/g

56
TABLA XVI: Resultados del Estudios de estabilidad a largo plazo parámetro ASPECTO (T: 30°C+-2°C
H%:65%+-5%)
ENSAYOS 0 MESES 3 MESES 6 MESES 9 MESES 12 MESES 18 MESES Resultados
FORMULACION A
LOTE 1 Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Cumplió
FORMULACION B
LOTE I Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Cumplió
LOTE II Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Cumplió
LOTE III Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Cumplió
Tabletas recubiertas circulares biconvexas de color
blanco.
ASPECTO *

TABLA XVII: Resultados del Estudios de estabilidad a largo plazo, parámetro PESO PROMEDIO
(T: 30°C+-2°C H%:65%+-5%)
ENSAYOS 0 MESES 3 MESES 6 MESES 9 MESES 12 MESES 18 MESES Variación (entre 0
meses y
18 meses)
Resultados
FORMULACION A
LOTE 1 467,25 mg 467,50 mg 470,70 mg 471,60 mg 445,60 mg 456,30 mg Disminuyo 10,95 mg Cumplió
LOTE 2 456,05 mg 456,10 mg 471,00 mg 471,20 mg 467,00 mg 461,80 mg Aumento 5,75 mg Cumplió
LOTE 3 465,50 mg 464,80 mg 470,60 mg 470,00 mg 465,10 mg 459,60 mg Disminuyo 5,90 mg Cumplió
FORMULACION B
LOTE I 442,30 mg 442,50 mg 445, 30 mg 440,00 mg 445,70 mg 452, 30 mg Aumento 10,00 mg Cumplió
LOTE II 438,40 mg 449,30 mg 447,4 mg 448,30 mg 450,10 mg 449,80 mg Aumento 11,40 mg Cumplió
LOTE III 432,87 mg 433,90 mg 434,20 mg 434,50 mg 433,27 mg 443,20 mg Aumento 10,33 mg Cumplió
Peso promedio* 427,5 mg- 472,5 mg
57

TABLA XVIII: Resultados del Estudios de estabilidad a largo plazo, parámetro DISOLUCION
(T: 30°C+-2°C H%:65%+-5%)
meses y Resultados
18 meses)
FORMULACION A
LOTE 1 Cumplió
Tramadol HCl 89,24% 95% 90% 86% 85% 90% Aumento 0,76%
Paracetamol 91,03% 94% 92% 78% 96% 90% Disminuyo 1,03%
LOTE 2 Cumplió
Tramadol HCl 90% 96% 94% 89,30% 88% 92% Aumento 2,00%
Paracetamol 89% 94,70% 92% 79% 97% 90% Aumento 1,00%
LOTE 3 Cumplió
Tramadol HCl 93% 96% 95% 88% 87% 93,50% Aumento 0,50%
Paracetamol 91,50% 93,80% 93,70% 79,50% 96% 89% Disminuyo 2,50%
FORMULACION B
LOTE I Cumplió
Tramadol HCl 98% 101% 97% 98% 98% 98% No variación
Paracetamol 96% 101% 88% 98,50% 97,40% 98% Aumento 2,00%
LOTE II
Disminuyo 0,50%
Aumento 1,00%
Cumplió
Tramadol HCl 97% 98,50% 96,30% 96,70% 97,0% 96,50%
Paracetamol 97% 99,80% 97,80% 93,70% 97,4% 98%
LOTE III Cumplió
Tramadol HCl 100,10% 93,70% 84,50% 85,30% 97,60% 100% Disminuyo 0,10%
Paracetamol 97,80% 95,50% 83,30% 97,80% 97,80% 101% Aumento 3,20%
DISOLUCIÓN (Tramadol +Paracetamol) No menos de 70%
58

59
TABLA XIX: Resultados del Estudios de estabilidad a largo plazo, parámetro CONTENIDO (T: 30°C+-2°C H%:65%+-5%)
meses y Resulta-
18 meses) dos
FORMULACION A
LOTE 1
Tramadol HCl 37,54mg/tab 37,38mg/tab 35,89mg/tab 35,60mg/tab 35,09mg/tab 35,6mg/tab Disminuyo 1,94mg
101,1% 99,7% 95,7% 94,9% 94,0% 94,9%
Paracetamol 324,1mg/tab 324,4mg/tab 313,1mg/tab 316,6mg/tab 299,6mg/tab 304,5mg/tab Disminuyo19,6 mg
99,72% 99,83% 96,3% 97,4% 92,0% 93,7%
LOTE 2
Tramadol HCl …….. …….. …….. …….. …….. …….. ……..
Paracetamol
LOTE 3
Tramadol HCl …...... …….. …….. …...... …….. …….. ……..
Paracetamol
FORMULACION B
LOTE I
97,0% 98,0% 98,1% 96,8% 98,6% 99,1%
Paracetamol 312,5mg/tab 316,1mg/tab 318,0mg/tab 314,2mg/tab 320,8mg/tab 313,3mg/tab Disminuyo1,1 mg
96,0% 97,0% 98,3% 96,8% 98,8% 96,9%
LOTE II
97,1% 100,0% 97,3% 98,4% 97,0% 96,6%
320,7mg/tab 336,6mg/tab 327,9mg/tab 324,4mg/tab 325,0mg/tab 318,5mg/tab
Cumplió
……..
……..
Cumplió
Cumplió

60
Paracetamol 98,7% 104,0% 100,4% 99,8% 100,2% 98,6% Disminuyo2,20 mg
Aumento 1,20mg
Aumento 5,80 mg
LOTE III Cumplió
Tramadol HCl
Paracetamol
35,50mg/tab
94,70%
318,5mg/tab
98,0%
36,78mg/tab
98,08%
324,3mg/tab
99,78%
36,80mg/tab
98,1%
309,1mg/tab
95,0%
36,93mg/tab
98,0%
320,2mg/tab
99,0%
36,4mg/tab
97,0%
325,0mg/tab
100,2%
36,7mg/tab
97,9%
324,3mg/tab
99,8%
CONTENIDO
Tramadol
Paracetamol
33,75- 41,25 mg/Tab. Recub.
90%-110%
292,5%-357,5 mg/Tab. Recub.
90%-110%

61
TABLA XX: Resultados del Estudios de estabilidad a largo plazo, parámetro EXAMEN MICROBIOLOGICO: Recuento total de
microorganismos aerobios y Recuento total combinado de hongos filamentosos y levaduras
(T: 30°C+-2°C H%:65%+-5%)
meses y
18 meses)
Resultados
FORMULACION A
LOTE 1 Ninguna Cumplió
LOTE 2 <10 <10UFC/g <10 UFC/g <10UFC/g <10 UFC/g <10 UFC/g Cumplió
LOTE 3 UFC/g Cumplió
FORMULACION B
LOTE I Ninguna Cumplió
LOTE II <10 <10UFC/g <10 UFC/g <10UFC/g <10 UFC/g <10 UFC/g Cumplió
LOTE III UFC/g Cumplió
Recuento total de microorganismos aerobios.
Recuento total combinado de hongos filamentosos y levaduras.
<= 103
UFC/g
<= 102
UFC/g

62
TABLA XXI: Resultados del Estudios de estabilidad a largo plazo, parámetro EXAMEN MICROBIOLOGICO: Prueba de
microorganismos específicos
(T: 30°C+-2°C H%:65%+-5%)
ENSAYOS
FORMULACION A
0 MESES 3 MESES 6 MESES 9 MESES 12 MESES 18 MESES Variación (entre 0
meses y
18 meses)
Resultados
LOTE 1
LOTE 2 AUSENTE/g
Ninguna Cumplió
Cumplió
LOTE 3
FORMULACION B
Cumplió
LOTE I
LOTE II AUSENTE/g
Ninguna Cumplió
Cumplió
LOTE III Cumplió
AUSENTE/g

3.4 Resultados del % de Rendimiento en el proceso de fabricación de la formulación A en comparación con la
formulación B de PARACETAMOL 325 mg + TRAMADOL CLORHIDRATO 37,5 mg tabletas recubiertas
para los Lotes Industriales Pilotos: 1, 2 y 3; I, II y III.
TABLA XXII: Porcentajes de rendimiento de lotes industriales pilotos de 100 MI
%RENDIMIENTO DE LOS LOTES DE 100 MI
FORMULACIONES NUCLEOS TABLETAS RECUBIERTAS %R / lote % merma
FORMULACION A
LOTE 1 97% 85% 91% 9%
LOTE 2 96% 83% 89,5% 10,5%
LOTE 3 97% 86% 91,5% 8,5%
FORMULACION B
LOTE I 99% 100% 99,5% 0,5%
LOTE II 98,8% 99,9% 99,35% 0,65%
LOTE III 99,5% 99,2% 99,35% 0,65%
63

IV. DISCUSIÓN
El método de preparación de las tabletas fue por vía húmeda tradicional, pues se ha demostrado
que el fármaco no se afecta con la utilización de solventes en la humectación, ni por los
regímenes de temperatura que se utilizan en el secado (50 °C); además, la granulación húmeda
puede aumentar la velocidad de disolución de fármacos pobremente soluble mediante el
otorgamiento de propiedades hidrofílicas a la superficie de los gránulos.
Para el diseño de las formulaciones se tuvo en cuenta que la solución aglutinante que presenta la
formulación A compuesta por HPMC y agua puede brindar una elevada cohesión entre
partículas, obteniéndose gránulos sumamente duros que conspiran contra la efectividad del
proceso de disolución, y se sustituyó por polivinilpirrolidona (PVP) en solución acuosa en la
formulación B.
Todas las operaciones unitarias se realizaron bajo condiciones ambientales de humedad y Tº
controlada (%HR <50% y Tº <25º)
Se establecieron los parámetros de control de proceso que se controlaron a lo largo de todo el
proceso de tableteado y recubrimiento para cumplir con las especificaciones de calidad y
asegurar uniformidad entre lote y lote.
En la tabla VIII, se observa la conformidad del aspecto de los núcleos de tramadol HCl 37,5 mg
+ paracetamol 325 mg para ambas formulaciones estas se describieron como tabletas de color
blanco, bicóncavas lisas.
En la misma tabla se observan los resultados de variación de peso tanto de la formulación A
manteniéndose constantes y dentro de las especificaciones para los 3 lotes, parámetro que se
evidencia también en la formulación B.
El método usado para determinarla dureza de las tabletas fue la resistencia a la presión, es así
que en la tabla VIII se observa en ambas formulaciones tanto A como B este parámetro
64

65
dentro de las especificaciones; considerándolas durezas estándares mayores en el proceso de
compresión de los lotes I, II Y III para la formulación B.
De acuerdo con los resultados, desde el punto de vista tecnológico, solo hay que señalar un
aumento de la dureza que puede deberse a la consolidación de la estructura de los comprimidos,
mediante ligeras absorciones de humedad ambiental e incremento de las fuerzas enlazantes entre
gránulos y partículas de la masa sólida que los conforman.
En la misma tabla se muestran los ensayos de friabalidad mediante el método de desgaste por
rotación, en donde las muestras arrogan un resultado de 0,55% para lote 1; 0,47% para lote 2 y
0,46% para lote 3 usando la formulación A. En la formulación B se observa que los valores
promedios para los tres lotes son menores que en la formulación A por lo que estos resultados
garantizan que la tableta tendría una resistencia mecánica mayor al desgaste por rodadura,
fricción o caída durante el proceso de recubierta, envasado y almacenamiento.
Los controles de dureza, friabilidad y variación de peso son de suma importancia durante el
proceso del tableteado, los resultados obtenidos en controles de los lotes pilotos industriales de
la formulación B (tabla VIII), nos permitía prever que el proceso de tableteado en estos podría
ser de alto rendimiento, esta presunción fue corroborada con los datos de rendimiento de la
tableteadora obtenidos en la fabricación de los dos primeros lotes industriales (mostrados en la
tabla XVI).
En la tabla VIII, se observan los valores de desintegración de ambas formulaciones tanto A (lotes
1, 2 y 3) como B (lotes I, II Y III) arrojando un menor tiempo de desintegración para la
formulación B, por lo que se puede deducir que la calidad y la cantidad del aglutinante (PVP)
utilizado en la formulación es adecuado y garantizando la liberación del principio activo para
que pueda disolverse y estar listo para la absorción.
Los análisis de contenido y disolución de paracetamol y tramadol HCl mostrados en la tabla VIII
se encuentran dentro de las especificaciones para las muestras de los seis lotes pilotos industriales
de ambas formulaciones, asegurando la conformidad de estas.

66
En la tabla XI, observamos los resultados de los parámetros de controles en proceso de las
tabletas recubiertas de tramadol HCl 37,5 + paracetamol 325 mg se encuentran dentro de las
especificaciones. Estas tabletas fueron recubiertas con Opadry II, este es un recubrimiento
hidrosoluble e independiente del pH que permite la desintegración inmediata y rápida liberación
del principio activo.
Permitiendo la calidad superior en la apariencia del producto puesto que el polímero de alta
adhesividad proporciona una excelente definición del logotipo, sobre núcleos difíciles de
recubrir, además de protección de los núcleos sensibles a la humedad ambiental, mejorando así
la estabilidad del producto y su período de conservación. La gran flexibilidad de procesamiento
es lo que hace que Opadry II sea un sistema de uso sencillo en todos los tipos de sustratos y
equipos de recubrimiento, evidenciándose en los valores de dureza, friabilidad y disolución de
la formulación B.
En la formulación A (Lotes 1, 2 y 3) el recubrimiento pelicular tuvo problemas se observo en
pleno proceso formación de película, siendo los más frecuentes el pegado de comprimidos,
capping de las tabletas y la porosidad presentes en las caras superiores de estas, afectando el
rendimiento de los lotes.
En los ensayos de estabilidad acelerada, las tabletas de las formulaciones A y B analizadas
mantuvieron constantes su aspecto y color durante los 0, 3 y 6 meses de estudio las.
Los resultados obtenidos en ensayos de contenido y disolución fueron también satisfactorios
(Tablas XII y XIII), para todas las formulaciones comprobándose que las tabletas cumplieron con
todos los parámetros y se mantuvieron dentro de los límites exigidos por la farmacopea USP
XXXVI.
Los estudios de estabilidad acelerada de ambas formulaciones A y B, en el parámetro aspecto
(Tabla X) muestran conformidad descritas tal cual la especificación, tabletas recubiertas
circulares biconvexas de color blanco.
En la tabla XII, la formulación B lote III muestra valores relevantes en la variación entre 0 meses
y 6 meses disminuyendo significativamente el porcentaje de disolución en un 14,4% para
tramadol clorhidrato en ese periodo de tiempo.

67
En la Tabla XIII, se observa la formulación A, lote 1 que a pesar de cumplir con las
especificaciones de todos los para metros físico químicos, presenta una variación entre los 0
meses y los 6 mese de menos 18% de dosaje considerándolo como cambio significativo para esa
muestra dentro de las recomendaciones técnicas de ICH. Observándose una mejor resolución en
la formulación B.
En las tablas XIV y XV, los valores obtenidos determinan que las tabletas poseen un
contaminación microbiológica aceptable, pues se encuentran dentro de los límites permitidos,
además demuestra que en las operaciones unitarias para la fabricación se realizan asépticamente.
Las 2 formulaciones diseñadas como pilotos industriales presentan adecuada calidad tecnológica
y analítica por un período de 18 meses de estabilidad a largo plazo, inclusive para el parámetro
de disolución (Tabla XVIII), aspecto central que se trataba de resolver por constituir un indicador
esencial en la calidad de las tabletas.
Es importante destacar como desde el punto de vista tecnológico, los valores de peso promedio
(Tabla XVII) en todos los casos se encuentran dentro de los límites permitidos (427,5 mg-472,5
mg). La reproducibilidad de estos valores mediante cada formulación demuestra que se mantuvo
la presión de compresión prácticamente invariable.
Esto habla muy favorablemente de la resistencia mecánica de las tabletas, lo cual no afectó en lo
absoluto la biodisponibilidad, pues se obtienen valores de desintegración muy por debajo de los
15 min establecidos y valores superiores al 70 % establecido para el ensayo de disolución. El
contenido de ambos principios activos a condiciones de estabilidad a largo plazo para la
formulación B no muestra mucha variación encontrándose dentro de la especificación (Tabla
XIX) caso contrario con los valores de la formulación A.
En la tabla XXII, se observa que los lotes I, II Y III fabricados con la formulación B muestran
un porcentaje de rendimiento mayor y dentro de las especificaciones, lo que evita las
desviaciones por el elevado porcentaje de merma evidenciado en los lotes de la formulación A.

V. CONCLUSIONES
1. La formulación B desarrollada por granulación húmeda, para tabletas de
paracetamol 325 mg + tramadol clorhidrato 37,5mg tabletas recubiertas
cumple los parámetros de calidad establecidos en la USP XXXVI y
especificaciones técnicas.
2. Se evaluó el cambio de formulación y el proceso de fabricación de las
tabletas de paracetamol 325 mg + tramadol clorhidrato 37,5mg tabletas
recubiertas a través de los estudios de estabilidad acelerada y a largo plazo
donde fueron conformes.
3. La formulación B permite optimizar el porcentaje de rendimiento de los
lotes de tabletas de paracetamol 325 mg + tramadol clorhidrato 37,5mg
tabletas recubiertas.
68

VI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Rowe, Raymond & Sheske. The Handbook of Pharmaceutical Excipients. Quinta
Edición: EEUU: APhA, 2005.
2. Baudrand B. Présentation du thème. STP Pharma Pratiques 1997; 7 (5): 326.
3. Rudolph JS. Validation of solid dosage forms. En: Berry IR y Nash R, editores.
Pharmaceutical process validation. New York: Marcel Dekker; 1993. p. 167-190.
4. La Validación de la teoría a la práctica. Actas del X Encuentro de AEFI: 5-7
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71

73
ANEXO 1
PROCESO DE FABRICACIÓN DE TABLETAS RECUBIERTAS
OPERACIÓN RESPONSABILIDAD
GENERACIÓN DE ORDEN DE
FABRICACIÓN
PLANIFICACIÓN
DISPENSACIÓN DEMATERIA PRIMA ALM. MATERIA PRIMA
TRANSPORTE APLANTA CERRADA PRODUCCIÓN
VERIFICACIÓN DEPESO SÓLIDOS
TAMIZADO – MEZCLA SÓLIDOS
AMASADO SÓLIDOS
GRANULACIÓN HUMEDA BRICACION PRE
COMPRESIÓN
SÓLIDOS
SECADO SÓLIDOS
GRANULACIÓN SECA
CONTROL DE HUMEDAD
SÓLIDOS
CONTROL DE CALIDAD
LUBRICACIÓN SÓLIDOS
COMPRESIÓN
CONTROL DEL PROCESO
CONTROL DE NUCLEOS
SÓLIDOS
CONTROL DE CALIDAD
SOLILDOS
CONTROL DE CALIDAD
RECUBRIMIENTO SÓLIDOS
CONTROL DEL
GRANEL
TRANSPORTE A
PRE-ACONDICIONAMIENTO
EMBLISTADO OENCINTADO
(IMPRESIÓN LOTE Y VENCE)
CONTROL DE CALIDAD
SÓLIDOS
ACONDICIONAMIENTO
CONTROL DE CALIDAD
CUARENTENA ACONDICIONAMIENTO

73
CONTROL DEL PRODUCTO ENVASADO CONTROL DE CALIDAD
TRANSPORTE A ACONDICIONAMIENTO
SECUNDARIO
ACONDICIONAMIENTO

75
ANEXOS 2:
EQUIPOS USADOS EN LOS PROCESOS DE FABRICACION EN LAS
FORMULACIONES A Y B.
EQUIPOS Y/O MATERIALES ESQUEMA
GRANULADOR GUEDU
GRANULADOR DC

76
ESTUFAS ELECTRICAS
MALLAS
CUCHARONES

77
GRANULADOR FREWITT
MEZCLADOR

78
TABLETEADORA ROTATIVA
RECUBRIDORA

ANEXO 3:
EQUIPOS USADOS EN LOS CONTROLES EN PROCESO DE NUCLEOS
EQUIPO ESQUEMA
FRIABILIZADOR ERWEKA
CALIBRADOR CON INIDCACION DIGITAL
DURÓMETRO

80
BALANZA OHAUS
DESINTEGRADOR
DISOLUTOR

ANEXO 4:
SISTEMAS DE ENVASE Y CIERRE DE LAS TABLETAS RECUBIERTAS DE
TRAMADOL HCl 37,5 mg Y PARACETAMOL 325 mg
Envase esquema
Envase primario
Blíster de aluminio-PVC incoloro
Envase secundario
Caja de cartón Duplex

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