Disnea, Aspectos fisiopatológicos y farmacológicos
Dr. Eduardo Luis De Vito
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Primera parte:
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Introducción.
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Disnea debe ser considerada aparte de otros cambios ventilatorios y sensaciones físicas.
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En 1982, Eaton y col. estudiaron 14 pacientes con EPOC durante 1 semana con
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La naloxona fue estudiada para el tratamiento del Sme de apneas del sueño. Atkinson y
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la reducción de la PaCO2 fue de...
hiperventilación crónica en sujetos normales y en algunos pacientes con EPOC. El aumento de
la ventilación parece ser medi...
Medicine. Thieme Medical Publ.Inc. 1992.
7.- Jones NL, KJ Killian. Breathlessness. The Campbell Symposiun.
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  1. 1. Disnea, Aspectos fisiopatológicos y farmacológicos Dr. Eduardo Luis De Vito Primera parte: Fármacos utilizados en el tratamiento de la disnea. A.- Introducción. B.- Definiciones. C.- Mecanismos de la Disnea. Mecanoreceptores. Vías aereas. Pulmones Caja torácica. Quimioreceptores Músculos Respiratorios Fatiga Muscular Respiratoria Patrón Respiratorio. D.- Psicofísica. E.- Métodos de Evaluación F.- Tratamiento de la Disnea. Broncodilatadores. Beta-2 agonistas Anticolinergicos Teofilina. Psicotrópicos. Benzodiazepinas Fenotiazinas Opioides Otros agentes. Segunda parte: Fármacos estimulantes de la ventilación. A.- Metilxantinas. B.- Analépticos Ethamivan Doxapram C.- Antagonistas de los Narcóticos D.- Progestínicos E.- Acetazolamida F.- Almitrina.
  2. 2. Primera parte: Fármacos utilizados en el tratamiento de la disnea. Introducción. Disnea es un término médico usado para caracterizar una molestia no específica relacionada con el acto de respirar. Es un síntoma al que frecuentemente se deben enfrentar internistas, neumonólogos y cardiólogos. Es producida por una amplia variedad de condiciones tales como anemia, insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y enfermedades neuromusculares. En la práctica clínica, el médico trata la enfermedad de base asociada con la disnea y, si el tratamiento es exitoso, la disnea usualmente desaparece. Sin embargo, si el tratamiento no es efectivo, el síntoma disnea es un problema en sí, y poco se puede hacer en forma específica para aliviarlo. Generalmente, los clínicos prestan poca atención a los mecanismos por los cuales la enfermedad de base produce disnea o en qué medida cada uno de los diversos procesos patológicos, diferentes en su fisiopatología, se acompañan por una misma o una diferente sensación de disnea. Recientes investigaciones han comenzado a aclarar estos puntos. El concepto que la disnea representa una única sensación que varía solo en intensidad está siendo gradualmente reemplazado por la idea que, igual que el dolor, disnea es un término que involucra diversas sensaciones. Más aún, como el dolor, la sensación de respiración laboriosa puede ser producida o modulada por la estimulación de receptores específicos que están localizados a lo largo del sistema respiratorio, desde los quimioreceptores centrales y periféricos hasta los mecanoreceptores de las vías aéreas superiores, pulmones, y caja torácica. Sin embargo, el estudio aislado de estos receptores no permite un acabado conocimiento de la disnea. Se debe considerar el rol de la sensación en relación con el comando neurológico central. El mejor conocimiento del lenguaje de la disnea y del rol que tienen los diversos receptores, permitirá comprender los mecanismos fisiopatológicos que la producen y formular así estrategias para aliviarla, independientemente del proceso de base. Definiciones. No hay acuerdo respecto de una definición del término disnea. La interpretación estricta es desorden (dys-) de la respiración (-pnea). Estas palabras no logran describir adecuadamente las diversas sensaciones de los individuos sintomáticos. Varias definiciones han sido propuestas. -. Conciencia de la necesidad de aumentar el esfuerzo inspiratorio (Meakins, 1925). -. Sensación de respiración laboriosa o dificultosa (Altose, 1985).
  3. 3. -. Falta patológica de aliento (Burki, 1980) -. Conciencia indebida de la respiración o conciencia de la dificultad para respirar (Campbell, 1981). -. Conciencia del comando efector motor a los músculos respiratorios (Killian, 1988). -. Sensación cuantitativa sin umbral del esfuerzo motor de los músculos respiratorios (Killian, Campbell, 1985). -. Aumento del esfuerzo en el acto para respirar (Gottfried, Altose, Kelsen, Cherniak, 1981). Para algunos autores, el término disnea implica la presencia de un proceso patológico, de manera que debe ser experimentada en asociación con una actividad física que, basada en la experiencia individual previa, ordinariamente no resultaría en una sensación displacentera. Sin embargo sujetos normales durante el ejercicio pueden experimentar una sensación displacentera en relación con la respiración lo suficiente como para limitar la performance. La calidad de la dificultad para respirar que experimentan sujetos normales durante el ejercicio puede ser muy diferente de la referida bajo condiciones experimentales y en estados patológicos. La noción que la sensación debe ser inapropiada o no esperada en relación a la actividad física a los efectos de percibir la dificultad para respirar merece considerar otro factor. El componente afectivo de la experiencia sensorial, es decir, la respuesta personal frente a la sensación, puede variar si la dificultad ocurre en forma esperada o no, sin embargo no resulta tan obvio que la calidad de la sensación sea necesariamente diferente. Un sonido de 200 decibelios resultará auditivamente displacentero independientemente que el sujeto espere o no el sonido. La mayoría de nosotros describimos una respiración entrecortada después de subir 10 pisos corriendo por una escalera aún cuando esperábamos esa molestia al llegar al final. Como se puede observar, el lenguaje de la disnea es complejo. Cuando el médico se enfrenta a un paciente que refiere dolor torácico, debe preguntar la calidad e intensidad de la sensación, si varía con la respiración, irradiación, etc. Sin embargo, cuando el síntoma referido es dificultad para respirar, usualmente el interrogatorio se limita a establecer alguna relación con la actividad física. Este hecho puede ser explicado en parte por la noción tradicional que se trata de un único tipo de sensación y porque la disnea no forma parte de nuestra experiencia diaria. El término disnea, así como otras definiciones en medicina, requeriría una definición precisa, sin embargo, clínicos e investigadores están inclinados a seguir los términos usados por los sujetos. Usando cuestionarios con diferentes frases para caracterizar la disnea ante estímulos definidos, es posible establecer relaciones entre el tipo de estímulo, la patología de base y la frase escogida. De manera que diferentes enfermedades parecen producir una sensación de disnea cualitativamente distinta.
  4. 4. Disnea debe ser considerada aparte de otros cambios ventilatorios y sensaciones físicas. No implica necesariamente otras condiciones tales como taquipnea, hiperventilación o hiperpnea y es distinta del dolor torácico, fatiga, trabajo, esfuerzo y cansancio. Mecanismos de la Disnea. En los últimos 20 años se han registrado progresos en los aspectos anatómicos, fisiológicos y psicofísicos de la disnea; como así también en los mecanismos de su generación. Los conocimientos actuales comenzaron con la observación clínica, seguidos por los avances en el control químico y neural de la respiración, la posibilidad de medir aspectos relacionados con la mecánica de la respiración y fisiología sensorial para culminar con la aplicación de la psicofísica como un intento de relacionar todos estos elementos. Mecanoreceptores: Los receptores ubicados en las vías aéreas superiores e inferiores, parénquima pulmonar, caja torácica responden a estímulos mecánicos tales como presión, estiramiento y cambios en la temperatura (flujo aéreo). Su estimulación puede modificar la información aferente transmitida desde el sistema respiratorio hasta el sistema nervioso central y de esta manera, modular la ventilación y la sensación de esfuerzo respiratorio. Vías aéreas. Los receptores de ubicados en las vías aéreas superiores son complejos y de vital importancia en regular funciones tales como la deglución, el habla y la protección de la via aérea. Su estimulación produce además cambios en la ventilación y en el patrón respiratorio. La información aferente de estos receptores viaja via trigeminal, glosofaringeo, hipogloso y vago, afectando a los centros respiratorios. Tales receptores pueden modular la sensación de dificultad respiratoria ya sea por cambios en la ventilación o bien por efecto directo sobre el SNC. La aplicación de lidocaína aerosolizada en las vías aéreas superiores cambia el patrón respiratorio de reposo en sujetos normales; la respuesta ventilatoria a la hipercapnia aumenta, aunque la respuesta a la hipoxia no cambia. La disnea debida a la inhalación de CO2 aumenta pero disminuye la asociada al ejercicio. La información proveniente de los receptores ubicados en la nasofaringe pueden también regular la respiración. La aplicación de un flujo de aire frío en las narinas reduce la respuesta ventilatoria a la hipercapnia y prolonga el tiempo de apnea voluntaria. Estudios clínicos sugieren que la mejoría de la disnea asociada a la administración de O2 por cánula nasal puede ser debida en parte a la estimulación de los receptores de las vías aéreas superiores. La estimulación del nervio trigémino causa apnea en animales; en humanos disminuye la frecuencia de contracciones diafragmáticas durante la apnea voluntaria, aumentando el tiempo de apnea. Los pacientes que sufren de disnea comúnmente describen alivio subjetivo cuando se aplica una brisa de aire frío en la cara. En este sentido, la disnea provocada por carga inspiratoria de tipo resistivo puede ser disminuida con la aplicación de aire frío en la cara sin
  5. 5. reducir la ventilación pulmonar. Estos datos sugieren que la estimulación de los receptores en el área de distribución del trigémino pueden tener un efecto directo sobre la sensación de disnea. Los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica refieren disminución de la disnea cuando respiran aumentando la resistencia a la espiración a nivel de la boca (pursed lips) y aumentan su dificultad cuando respiran a través de una pieza bucal. El mecanismo por el cual pursed lips disminuye la disnea no esta aún aclarado. Se han propuestos cambios en la distribución de la ventilación con mejoría del intercambio gaseoso y cambios en la presión transmural que permitiría la persistencia de la apertura de las vías aéreas por traslado del punto de igual presión hacia la boca. En relación con el mantenimiento de presión positiva con este tipo de respiración, se ha descrito reducción de la disnea en pacientes con EPOC con el uso de presión positiva continua en la vía aérea. Estas intervenciones apoyan la idea que la reducción de la compresión dinámica de la via aérea puede disminuir la sensación de disnea. Se debe concluir entonces que la pared de las vías aéreas tienen receptores sensibles al colapso dinámico o a cambios en la presión transmural y que la información proveniente de estos receptores modula la sensación de disnea. La información proveniente de la mucosa bucal puede tener algún rol la disnea asociada al uso de pieza bucal. Los pacientes con EPOC refieren aumento de la disnea cuando respiran a través de una pieza bucal para efectuar las distintas pruebas funcionales respiratorias. Este efecto es suprimido por la inhalación de aire humidificado y caliente o por la aplicación tópica de lidocaína en la mucosa oral. Es razonable suponer que información aferente de la mucosa oral puede influenciar la intensidad de la disnea. Pulmones. La información proveniente de los receptores ubicados en el parénquima pulmonar es transmitida al SNC a través del nervio vago. Se considera que estos receptores pueden tener un significativo rol en la modulación del patrón respiratorio y de la disnea en pacientes con enfermedad intersticial y con insuficiencia cardíaca congestiva. El pulmón tiene receptores que censan cambios en el estado de inflación (receptores de estiramiento, reflejo de Hering-Breuer) y forman parte de la historia clásica de la Neumonología. Otros receptores tales como los irritativos y los yuxtacapilares son conocidos aunque no tan bien caracterizados como los de estiramiento. Su contribución a la generación de una sensación consciente no es suficientemente conocida. Es poco probable que los receptores pulmonares tengan un rol destacado en la generación de disnea debido a que ella persiste luego de un trasplante cardiopulmonar. La apreciación consciente de carga respiratoria se mantiene aún luego de bloqueo vagal. Sin embargo, estos receptores tienen potencialmente una influencia indirecta sobre las sensaciones respiratorias. Es bien conocido que la información aferente de los pulmones y de las vías aéreas modifican el control respiratorio y pueden indirectamente influenciar las sensaciones respiratorias originadas en los músculos. El bloqueo vagal produce una respiración lenta y profunda en animales; similares cambios en humanos pueden alterar la sensación de esfuerzo, tensión y desplazamiento. Caja torácica.
  6. 6. Se han identificado diversos receptores ubicados en las articulaciones, tendones y músculos de la caja torácica que proveen información acerca del movimiento del sistema respiratorio y del estado de los músculos respiratorios. En presencia de una carga inspiratoria ya sea elástica o resistiva, la velocidad y magnitud del acortamiento de los músculos respiratorios se modifica, ante un impulso central dado. La relación entre la tensión muscular y la longitud se vuelve "inapropiada". Este concepto fue inicialmente descrito por Campbell en 1963. La sensación de dificultad respiratoria tiene lugar cuando el desplazamiento alcanzado por el sistema respiratorio es menor que el esperado. Este concepto parece ser ciento aún en ausencia de carga mecánica. Cuando los centros respiratorios son estimulados y el impulso que de ellos proviene aumenta, la disnea parece ser mayor cuando el movimiento de la caja torácica se ve reducido. Esto sugiere que la falta de adecuación entre el signo eferente de los centros respiratorios y el signo aferente de la caja torácica que alcanza el SNC resulta en disnea. Este hecho puede ser referido como disociación eferente-aferente. La comparación entre el comando motor central y el signo que llega a la corteza sensitiva directamente desde ese comando motor central y no de los músculos (copia eferente) y el signo periférico (aferencia) puede determinar, en parte, en que medida el individuo percibirá la disnea. En un clásico experimento en 1954, Fowler demostró que la molestia asociada a la apnea voluntaria puede ser aliviada si se le permite al sujeto respirar de una bolsa con composición de gases iguale a la del aire alveolar. Si bien los niveles de hipoxia y de hipercapnia no cambiaron, la maniobra permitió mantener la apnea por un período de tiempo adicional. Esto sugiere que las disociación entre el impulso químico para respirar y la ausencia de movimientos torácicos durante la apnea voluntaria intensifica la sensación de disnea. De manera similar, la hipercapnia producida por el agregado de CO2 al aire inspirado produce menos disnea si el patrón respiratorio consiste en grandes movimientos torácicos. Inversamente, la disnea aumenta si los movimientos torácicos son limitados voluntariamente por debajo de los que corresponderían a un patrón libre. Si el concepto de disociación eferente-aferente es relevante para la generación de disnea, es posible que esta pueda ser reducida aumentando la información aferente que proviene de la caja torácica. En este sentido, se han ensayado vibradores mecánicos sobre la caja torácica con el objeto de estimular los receptores en músculos esqueléticos, particularmente husos neuromusculares. Estas estructuras tienen una representación cortical demostrable mediante potenciales evocados. Con esta maniobra el tiempo de apnea voluntaria aumentó en un 20 %, si bien es difícil definir si se debe en parte a distracción o a estimulación de los receptores en cuestión. Sin embargo, en sujetos normales respirando CO2 con carga inspiratoria y con vibración en fase con el ciclo inspiratorio, la disnea fue menor (con igual ventilación y PaCO2), en contraste a cuando la vibración fue aplicada en el deltoides. Si bien la disnea es una expresión de la sensación de esfuerzo respiratorio, la intensidad y calidad de las experiencias subjetivas durante el acto de respirar también depende primariamente de la retroalimentación aferente en los receptores de los músculos respiratorios. Estas aferencias pueden actuar ya sea cambiando el patrón de actividad motora o bien por efecto directo sobre los centros cerebrales superiores. Quimioreceptores:
  7. 7. La idea que los quimioreceptores centrales y periféricos intervienen directamente en la generación de disnea ha estado presente en la evolución de las ideas acerca de la disnea. La confirmación o refutación experimental a este punto de vista, fue y continua siendo difícil debido a que múltiples y bien definidos receptores sensoriales son activados como consecuencia directa de la estimulación quimioreceptora. Es indudable que cuando el impulso central aumenta como consecuencia de hipoxia o hipercapnia, la intensidad de la disnea aumenta. Pero también aumenta el impulso motor a los centros respiratorios, la actividad muscular, la de receptores musculares y articulares, y la de receptores intrapulmonares. Cada uno de estos receptores puede jugar un rol en la génesis de sensaciones de tensión, desplazamiento y dificultad respiratoria. Como se mencionó, la sensación intolerable que resulta de mantener una apnea voluntaria puede ser obliterada temporariamente si los sujetos respiran un gas mixto conteniendo la misma composición de gases que los presentes en el aire alveolar en ese momento; la sensación fue abolida sin mejorar los gases arteriales. La implicancia de este estudio fue que la actividad quimioreceptora parece no ser la fuente directa de la sensación que obliga a terminar la apnea. No se puede descartar que la información sensorial que produce el movimiento torácico pueda inhibir transitoriamente la información quimioreceptora al SNC. Diversos estudios mostraron que pacientes con Poliomielitis respiratoria crónica e insuficiencia respiratoria refirieron disconfort respiratorio cuando la PCO2 aumentó en unos 10- 20 mmHg. Pacientes con lesiones de médula cervical alta y dependientes del respirador pudieron detectar elevaciones de la PCO2. La hipercapnia en estos pacientes produjo una sensación descrita por ellos como hambre de aire. Los estudios en sujetos normales paralizados con curare han mostrado resultados encontrados. Smith (1947) halló que la parálisis se asoció a disconfort respiratorio. Según el influyente trabajo de Campbell (1969), la apnea pudo ser prolongada con aumento de la PaCO2 sin ningún tipo de molestia. Sin embargo estos trabajos no fueron efectuados con voluntarios sin vinculación al protocolo experimental. Durante el ejercicio muscular, sujetos normales instruidos para mantener una ventilación en proporción a su actividad física, son capases de identificar la hipercapnia producida por inhalación de CO2 exógeno, manteniendo una ventilación prefijada. Aunque ninguno de estos estudios son definitivos, el cuerpo de evidencias sugiere que la hipercapnia puede producir sensación de dificultad respiratoria independientemente de los cambios en la ventilación total. La actividad de los músculos respiratorios no parece ser necesaria para esta sensación, tal como lo sugieren los trabajos en pacientes con lesiones medulares altas. Músculos respiratorios: Los humanos son capaces de percibir concientemente una variedad de sensaciones durante la actividad muscular. Estas sensaciones varían dependiendo del tipo de actividad muscular. La sensación de esfuerzo se refiere a la intensidad del comando motor. Este puede ser medido como la actividad de un músculo en porcentaje de la máxima. Si aceptamos que la
  8. 8. actividad generada por un esfuerzo máximo representa el reclutamiento de todas las unidades motoras, entonces, la caracterización de la actividad real en relación a la máxima, permite una medida del comando motor relativo al máximo. La sensación de esfuerzo es traducida por pequeñas interneuronas y mediado por mecanismos de retroalimentación colateral alta en el SNC con destino final en la corteza sensitiva. La sensación de tensión está directamente relacionada a la tensión desarrollada por el músculo. Es traducida por los órganos tendinosos y mediada por el componente aferente del nervio que inerva al músculo. La sensación de desplazamiento se relaciona con la velocidad y extensión de la contracción muscular. Es traducida por los husos neuromusculares, receptores articulares y cutáneos y mediada por nervios aferentes del músculo. La sensación de dolor se experimenta frecuentemente cuando los músculos son sometidos a un exceso de trabajo y se asocia a daño estructural que puede estimular las terminaciones nerviosas libres. Las sensaciones musculares a nivel consiente no están confinadas a las mencionadas. Sensaciones secundarias pueden ser derivadas de las cuatro primarias. La impedancia a la acción del músculo puede ser censada independientemente de la de desplazamiento o tensión y puede originar sensaciones que integran fuerza y desplazamiento. La debilidad puede ser censada por la relación entre esfuerzo y fuerza desarrollada. Otra importante dimensión de las sensaciones musculares es la memoria consciente de las intensidades de todas estas sensaciones. En el caso de los músculos respiratorios, la tensión desarrollada por el diafragma puede ser evaluada aproximadamente mediante la medición de la presión transdiafragmática, el desplazamiento está en relación con el flujo aéreo y el volumen corriente. La actividad muscular, el esfuerzo, la tensión, el desplazamiento, la resistencia, la debilidad son solo algunas de las sensaciones que pueden ser percibidas. Aunque normalmente no somos consientes de nuestra actividad respiratoria, resulta una experiencia común que bajo una amplio rango de circunstancias, el acto respiratorio alcanza niveles consientes. Bajo condiciones experimentales, la respiración con cargas inspiratorias resistivas o elásticas en aumento, se asocia a un progresivo incremento de la sensación de la carga percibida. La estrecha correlación con la presión de la via aérea, sugiere que la intensidad de esta sensación está en relación con la magnitud y duración de la fuerza generada por los músculos respiratorios. Existen dos determinantes de la sensación de fuerza respiratoria: la sensación de tensión muscular mediada por una retro- alimentación aferente desde los mecanoreceptores y la sensación de esfuerzo, basado en signos del comando motor central y copia eferente. Las sensaciones de tensión y esfuerzo pueden ser percibidas independientemente. En gran parte, disnea es también una expresión de la sensación de esfuerzo respiratorio. Durante el ejercicio, la intensidad de la disnea aumenta conforme aumenta la
  9. 9. intensidad del ejercicio y la ventilación pulmonar. El agregado de una carga inspiratoria resistiva externa aumenta aún mas la disnea, aún cuando la ventilación desciende por efecto de la carga. En realidad, la intensidad de la disnea correlaciona mejor con la presión de oclusión traqueal a los 100 ms del inicio de la inspiración, una medida del impulso eferente de los centros respiratorios a los músculos respiratorios. Esto es verdad aún ante una ventilación pulmonar disminuida por efecto de la carga. Bajo las circunstancias clínicas donde la disnea se produce, la intensidad de ella depende de las demandas metabólicas, de los mecanismos de control respiratorio, de la fuerza estática de los músculos respiratorios, de la velocidad de acortamiento, longuitud y extensión de la contracción; de la coordinación entre diferentes grupos musculares; de la presión inspiratoria pico. Además, el estado metabólico de los musculos no puede ser subestimado. Fatiga muscular respiratoria: La fatiga ha sido definida por Edwards como la incapacidad de un músculo para continuar generando una fuerza predeterminada; Bigland-Ritchie la refiere como una reducción de la capacidad para desarrollar fuerza por parte de todo el sistema neuromuscular. Para el sistema respiratorio, fatiga es la incapacidad de continuar generando la presión necesaria para mantener una adecuada ventilación alveolar. Es una causa reconocida de insuficiencia ventilatoria y la disnea que habitualmente acompaña a la insuficiencia respiratoria puede originarse en los músculos respiratorios fatigados. La FMR ocurre cuando la resistencia de los músculos respiratorios es excedida. Bellemare y Grassino han demostrado que hay un umbral por debajo del cual la fatiga diafragmática (FD) no ocurre. Este análisis se fundamenta en que el desarrollo de FD está relacionado con la fuerza y la duración de la contracción muscular. En el caso del diafragma, la fuerza de contracción puede ser expresada como la presión transdiafragmática (Pdi) medida en cada contracción en relación a la fuerza máxima del diafragma desarrollada durante un esfuerzo estático a capacidad residual funcional (CRF) o Pdimax. La duración de la contracción diafragmática puede ser expresada como la relación entre la duración de la inspiración o tiempo inspiratorio (Ti) y la duración total de un ciclo respiratorio o tiempo total (Ttot). TTdi = Pdi/Pdimax * Ti/Ttot El TTdi es el índice tensión-tiempo del diafragma que representa a la integral de fuerza (o presión) y tiempo: TTdi =  P * T Más que una Pdi crítica única, existe un único Ttdi crítico de aproximadamente 0.15- 0.20. Los individuos normales no llegan al umbral de fatiga, excepto quizá durante ejercicios extremos y en los episodios de apneas obstructivas. En contraste, ciertas enfermedades, ya sea por la menor capacidad para generar una fuerza máxima o bien por el aumento de la Pdi espontánea, están más cerca del umbral de FD. En este grupo pueden hallarse pacientes con obstrucción bronquial, enfermedades neuromusculares, obesos y
  10. 10. portadores de fibrosis pulmonar. El TTdi permite detectar patrones ventilatorios que pueden provocar FD informando acerca de la reserva de fuerza en términos de fatigabilidad del diafragma. La intensificación de la disnea que ocurre durante el desarrollo de FMR no refleja la mayor activación o contracción del diafragma. En realidad, el aumento de la sensación de esfuerzo inspiratorio registrado durante carga inspiratorias resistivas fatigantes, guarda mas correlación con el nivel de activación de los músculos de la caja torácica y del cuello que con el nivel de activación del diafragma. Esto sugiere que para un nivel global de actividad respiratoria, la intensidad de la sensación parece ser mayor cuando la presión es generada predominantemente por los músculos intercostales y/o accesorios. Patrón respiratorio: Otis describió que para una ventilación alveolar dada y para determinadas propiedades mecánicas del sistema respiratorio, hay una frecuencia respiratoria óptima que se asocia a un trabajo respiratorio mínimo. De manera similar, Mead estableció que la frecuencia respiratoria óptima durante respiración espontánea esta estrechamente asociada con una presión media mínima. En este sentido, la debilidad de los músculos respiratorios contribuye a la percepción del esfuerzo respiratorio que está más asociado a los cambios de la presión intratorácica que a cambios en la Pdi. Durante carga resistiva, en sujetos concientes se observa una prolongación del tiempo inspiratorio. De manera que un mismo volumen corriente ingresa en un período de tiempo mayor, el flujo aéreo y la presión pico de la via aérea son menores. En contraste, la duración de la inspiración es menor bajo cargas elásticas externas. La terminación prematura de la inspiración limita el volumen corriente y el flujo inspiratorio pico. La necesidad de minimizar la disnea mediante la adopción de patrones respiratorios alternativos puede ser un mecanismo aún más importante en pacientes con enfermedad pulmonar. En ciertos pacientes con EPOC o con fibrosis pulmonar, la duración del tiempo inspiratorio es menor y, no obstante el impulso central aumentado, el volumen corriente es menor. Este fenómeno puede conducir a retención crónica de CO2, un precio que quizá deba pagarse para evitar la fatiga muscular respiratoria. Estos cambios en el patrón respiratorio que minimizan la fuerza desarrollada por los músculos respiratorios pueden significar además un intento para disminuir la sensación de disnea. Para un nivel constante de estímulo químico, la sensación de dificultad respiratoria se intensifica cuando la ventilación es voluntariamente aumentada o disminuida respecto del nivel espontáneamente adoptado, aún cuando la PO2 y PCO2 permanecen sin cambio. De manera similar, para una ventilación global constante, los cambios en el patrón respiratorio intensifican la disnea. Todo esto sugiere que las características del patrón respiratorio son el resultado al menos en parte de un intento de minimizar la sensación de esfuerzo respiratorio. La extensión de los ajustes en el patrón ventilatorio depende, al menos en parte, de la sensibilidad perceptual de la sensación respiratorio. Sujetos normales y pacientes con EPOC sometidos a cargas inspiratorias o a un aumento de espacio muerto, muestran exponentes para la percepción respiratoria que correlacionan negativamente con el volumen corriente. Estos
  11. 11. hallazgos sugieren que la mayor sensibilidad perceptual o lo que es lo mismo altos niveles de sensación llevan a una disminución del impulso central para disminuir la sensación de disconfort y minimizar la dificultad respiratoria. Es indudable que los factores que regulan la calidad e intensidad de la disnea son múltiples, la contribución cuantitativa de cada uno de ellos no está aún suficientemente aclarada. Psicofísica. En 1846 Weber reportó que la denominada diferencia mínima perceptible entre dos estímulos es una fracción constante de la intensidad del primer estímulo. El focalizó la relación entre el valor de dos estímulos y fundó así la psicofísica clásica. Matemáticamente esta relación puede expresarse como: ∆ Estímulo / Estímulo basal = k Cuando el estímulo aumenta basal, la diferencia mínima perceptible (delta estímulo) debe aumentar para mantener la constante k. El umbral aumenta cuando el estimulo de base es mayor. En otras palabras, la capacidad de un sujeto severamente obstruido (carga respiratoria elevada o FEV1 muy bajo = estímulo basal) para percibir cambios en el grado de obstrucción es menor que la de sujetos no obstruidos. Fracción de Weber para diversos estímulos continuos. --------------------------------------------------------- Estímulos Fracción de Weber ( E/E) --------------------------------------------------------- Shock eléctrico (cutáneo) 0.03 Sonido (tono de 1000 Hz) 0.01 Cargas elásticas 0.1 - 0.2 Cargas resistivas 0.2 - 0.3 En el año 1850, los científicos se interesaron en la cuantificación de las sensaciones percibidas. En 1859, Fechner sugirió que la intensidad de las sensaciones pueden ser medidas y que la relación fundamental entre la magnitud del estímulo y la intensidad de la sensación es de tipo logarítmico. Esta teoría no fue puesta en duda hasta que los fundamentos de la psicofísica fueron redefinidos en 1930. Hoy se acepta en general, de acuerdo a la Ley de Stevens que la magnitud psicológica de una sensación es una función potencial de la magnitud física del estímulo. Stevens mostró que la apreciación sensorial del estímulo (J) guarda relación con una constante (k) y con la magnitud física del estímulo (I) elevada a una potencia (n) que es la sensibilidad relativa:
  12. 12. J = k * In Esta ley ha sido verificada con una amplia variedad de estímulos y diversas metodologías. La relación entre la intensidad de la sensación y la magnitud del estímulo es la pendiente de la línea de regresión obtenida entre dos escalas : atributo numérico de la sensación y el correspondiente estímulo. La pendiente, cuando es graficada en coordenadas logarítmicas (base 10) es tomada como el exponente n. Cuando es igual a 1 los cambios en la magnitud psicológica corresponden directamente con cambios en la intensidad del estímulo. Cuando es > 1, pequeños rangos de estímulos físicos son expandidos en un amplio rango de magnitud psicológicas. Métodos de evaluación: Antes de prescribir un adecuado régimen de tratamiento, es importante cuantificar la severidad de la disnea. El establecimiento del nivel de base de la disnea para cada paciente, es necesario para evaluar en que medida el tratamiento es eficaz. En los últimos 40 años se han desarrollado diversos métodos clínicos para su cuantificación. Evaluación aguda: Escala analógica visual (VAS) Escala de categorías de Borg (CR) Evaluación crónica: Indices de disnea basal y de transición (IDB-IDT) Disnea en el cuestionario respiratorio crónico (CDC). El VAS fue usada por Aitken en 1969 como un método para cuantificar las sensaciones inducidas por cargas respiratorias y evaluar las intervenciones agudas para aliviarlas. La VAS consiste en una línea usualmente de 100 mm de longitud que representa el rango de severidad de los síntomas. Tiene una indicación en la base tal como "ausencia de dificultad respiratoria" y otra en la parte superior señalando "la máxima dificultad respiratoria". Esta escala puede ser usada para cuantificar la disnea para una determinada tarea o prueba. Se invita al paciente a marcar la línea al nivel de disnea para una determinada prueba o nivel de actividad física. La distancia desde la base puede ser medida y cuantifica el grado de dificultad. La escala de categoría de Borg fue desarrollada en 1982 y es otra forma de evaluar la disnea. Se trata de una escala de 0 a 10 con descripciones de la severidad adyacentes a un número específico. En esencia, la función exponencial descrita en la ley de Stevens fue reemplazada por adverbios y adjetivos. Es muy útil en la evaluación de la disnea inducida por el ejercicio y por cargas respiratorias. Para usar estas escalas, las instrucciones para el paciente deben ser claras y concisas. Debe estar claramente definida la magnitud de la carga (ejercicio, caminar, carga inspiratoria, etc). El paciente debe recibir instrucciones precisas para que proceda a convertir una estimación de la disnea en un preciso punto de la escala. Pueden ser usadas con otras
  13. 13. sensaciones tales como dolor torácico o muscular, etc. Para cuantificar la disnea, en especial bajo ciertas intervenciones terapéuticas a lo largo de semanas o meses, pueden ser usados instrumentos multidimensionales. Los índices de disnea basal (IDB) y de transición (IDT) fueron desarrollados por Mahler en 1984 para evaluar tres componentes que involucran a la disnea: incapacidad funcional, magnitud de la carga y magnitud del esfuerzo. El IDB mide la severidad de la disnea en un momento dado en el tiempo y el IDT mide los cambios en la disnea desde su estado basal. En el Cuestionario Respiratorio Crónico (CRC), Guyatt (1987) incorpora la disnea como uno de los cuatro componentes que afectan la calidad de vida en pacientes con enfermedades respiratorias crónicas. La severidad de la disnea está determinada por una escala entre 1 y 7 para diversas actividades causan disnea y afectan la vida diaria en estos pacientes. Tratamiento de la Disnea. Se mencionarán las modalidades de tratamiento de la disnea ya sea farmacológico y no farmacológico para luego ampliar el tópico de tratamiento farmacológico con especial énfasis al uso de psicofármacos. Respecto de las drogas broncodilatadoras, se citarán aquellos trabajos que focalizaron sus efectos sobre la disnea. Medicación broncodilatadora. Rehabilitación: Física Psicológica. Nutrición. Oxigenoterápia. Tratamiento psicotrópico. Reposo de los músculos respiratorios. Entrenamiento de los músculos respiratorios. Medicación broncodilatadora: Contrastando con el impresionante número de trabajos que estudian el efecto de las drogas broncodilatadoras sobre la mecánica respiratoria y en especial sobre el grado de obstrucción bronquial, existen pocos trabajos adecuadamente controlados que evalúen la respuesta en términos de cambios en la sensación de disnea. Las drogas broncodilatadoras son prescritas para el alivio de los síntomas debidos a asma, EPOC y fibrosis quística. En 1984 Dull y Alexander sugirieron que la respuesta aguda a los broncodilatadores inhalatorios podía ser usada para predecir la respuesta al tratamiento crónico. Si el FEV1 aumentaba un 15-25 % o más, la terapia broncodilatadora crónica estaría indicada; en contraste, si la respuesta era menor del 15 %, la medicación broncodilatadora no sería clínicamente útil, asumiendo así que la obstrucción bronquial era irreversible. Estas conclusiones fueron examinadas recientemente por diversas razones. Primero, todo sujeto tiene algún grado de tono broncomotor. Un broncodilatador inhalado produce un aumento de 7.7 a 12.3 % en el FEV1 basal en la mayoría (más del 95 %) de individuos sanos asintomáticos. Segundo, la reproducibilidad de la respuesta a un broncodilatador inhalado es
  14. 14. pobre. Se ha reportado una correlación de solo 0.17 (p> 0.05) para el porcentaje de cambio en el FEV1 después de la inhalación de albuterol en 3 diferentes visitas en 24 pacientes con EPOC. Tercero, la respuesta aguda al albuterol no identifica a pacientes con EPOC que se beneficiarán (aumento del FEV1) con albuterol inhalatorio o con teofilina de liberación sostenida. Basados en esta información, recomendamos que el tratamiento broncodilatador debe ser usado en todo paciente sintomático con obstrucción de la via aérea. El monitoreo del tratamiento broncodilatador debe ser llevado a cabo con medidas objetivas del grado de obstrucción bronquial (espirometría, flujo espiratorio pico) y medida de la disnea (p ej. escala de Borg). Los resultados de estos parámetros deben constituir las bases para la evaluación del beneficio de una medicación en particular. a.- Beta-2 agonistas adrenérgicos. Solo dos ensayos controlados y randomizados han examinado los efectos de un beta-2 adrenérgico inhalado sobre la disnea en pacientes con EPOC. Dullinger y col. en 1986 encuentran que 2 puff de metaproterenol administrados cada 3 horas (solo despiertos) por una semana contribuyó con una significativa mejoría (mayor del 10 %) en la disnea evaluada con la VAS. Guyatt y col. reportaron en 1987 similares hallazgos en 19 pacientes con EPOC que presentaron menos del 25 % de respuesta en el FEV1 luego de 2 puffs de albuterol. La disnea, medida con la VAS y la distancia recorrida en 6 minutos (walk test) mejoraron con albuterol. En ambos estudios, los test de función pulmonar (FEV1 y FVC aumentaron significativamente luego del tratamiento con beta-2. Basados en estos dos estudios bien controlados, y con adecuados métodos de evaluación de la disnea, tanto el metaproterenol y el albuterol mejoraron la disnea pese a una modesta pero significativa respuesta broncodilatadora. b.- Terapia anticolinérgica. Existe poca información respecto d la eficacia de los anticolinérgicos inhalados en la evaluación de la mejoría de la disnea. En 32 pacientes con EPOC, Hay y col (1989) reportaron preliminarmente una mejoría de la disnea (escala de Borg) durante una prueba ergométrica y un aumento en el FEV1 de solo 160 ml después de la inhalación de oxitropium. Se trató de un ensayo doble ciego y cruzado. Se requieren estudios adicionales para evaluar l;os beneficios del tratamiento anticolonérgico en la sensación de disnea. c.- Teofilina. Ocho estudios han evaluado la eficacia de la teofilina oral sobre el grado de disnea en pacientes con EPOC. El período mínimo evaluado fue 7 días. Todos estos estudios fueron randomizados, controlados con placebos y cruzados. La mayoría de estos estudios incluyó solo pacientes con mejoría en el FEV1 menor del 15 % con el objeto de evaluar la respuesta de aquellos pacientes con obstrucción "irreversible" de la vía aérea. En 1980, Alexander y col. reportaron un aumento del 15 % en el FEV1 bajo tratamiento con teofilina, comparado con placebo en 40 pacientes con EPOC ambulatorios. De acuerdo a un cuestionario diario consistente en 5 respuestas de tipo descriptivo, la disnea no mejoró. No se presentaron datos respecto de las características del cuestionario ( reproducibilidad, etc).
  15. 15. En 1982, Eaton y col. estudiaron 14 pacientes con EPOC durante 1 semana con dosis bajas y altas de teofilina. Si bien la teofilina aumentó significativamente el FEV1 (15 % y 12 % con dosis baja y alta respectivamente), los cambios en la disnea (VAS) fueron de + 25 % (dosis baja) y + 15 % (dosis alta). Estos cambios no alcanzaron significación estadística. Mahler y col. en 1985 hallaron que la disnea (BDI y TDI) mejoró significativamente luego de 4 semanas de teofilina de liberación sostenida en 10 pacientes con obstrucción bronquial no reversible. Aunque el FEV1 (+ 10 %) y la capacidad de ejercicio fueron numéricamente mayores con teofilina que con placebo, estos cambios fueron no significativos. En 1986, Dulliger y col. compararon placebo versus teofilina en 10 pacientes con EPOC. Aunque la disnea (VAS + 6 %) y el FEV1 (+ 12 %) aumentaron con teofilina, estas tendencias no alcanzaron significación estadística. Guyatt y col en 1987 evaluaron 4 diferentes períodos de tratamiento, cada uno por 2 semanas, en 19 pacientes con mejoría del FEV1 menor del 25 % luego de albuterol inhalado. Teofilina mejoró significativamente el FEV1, la distancia caminada en 12 minutos y la disnea (VAS). En 1988, Chrystyn y col. hallaron una correlación lineal inversa entre el aumento de los niveles séricos de teofilina y disnea (VAS) en 33 pacientes con EPOC. Además se registró una disminución del volumen del gas atrapado y un correspondiente aumento de la distancia recorrida en 12 minutos con niveles terapéuticos altos de teofilina. Murciano y col en 1989 examinaron a 60 pacientes con obstrucción fija de la via aérea (aumento del FEV1 menor del 15 %) luego de albuterol inhalado. Ellos hallaron que luego de 2 meses, de tratamiento con teofilina, los pacientes mejoraron la disnea en forma significativa (VAS), el intercambio gaseoso, FVC, FEV1 y la función de los músculos respiratorios. El aumento de la fuerza de los músculos respiratorios correlacionó (r 0.68, p< 0.001) con la mejoría de la disnea. Pritchard y col. en 1991 reportaron un estudio con teofilina de liberación prolongada vs placebo, randomizado y doble ciego en 15 pacientes estables con obstrucción catalogada como fija de acuerdo al FEV1 (+ 11 %). La mejoría de la disnea (VAS) y de la distancia recorrida en 6 minutos no alcanzaron significación estadística. Sin embargo, los cambios absolutos en la disnea (tanto aquellos que mejoraron y los pocos que empeoraron) correlacionaron altamente y en forma inversa con el volumen de gas atrapado (r= 0.81, p< 0.01) y con la CRF (r= 0.66, p< 0.01). De manera que los cambios significativos en estos parámetros pueden coexistir con cambios mínimos en el FEV1. La hiperinflación es importante en determinar la sensación de disnea en pacientes con obstrucción "fija" de la via aérea (figura 6). De acuerdo a este estudio, la teofilina a largo plazo podría beneficiar a este tipo pacientes. Estos resultados muestran un efecto benéfico de la teofilina sobre la sensación de disnea en pacientes con EPOC y con poca evidencia de obstrucción reversible de acuerdo a las pruebas convencionales de función pulmonar. Los estudios de Chrystyn y de Murciano y Pritchard sugieren que la mejoría de la disnea parece estar relacionada al menos en parte a la
  16. 16. mejoría de la relación tensión longitud y o a mejoría de la función de los músculos respiratorios. Tratamiento Psicotrópico: Drogas psicotrópicas tales como las benzodiazepinas, opioides, y fenotiazinas tienen efectos potenciales sobre la sensación de disnea. Estos agentes pueden disminuir la disnea por descenso de la ventilación o por alterar el procesamiento e integración del signo disnea a nivel del SNC. Los opiáceos ofrecen el mayor potencial para disminuir la disnea; pero ninguno de los psicotrópicos deberían ser rutinariamente indicados para el tratamiento de la disnea en función de la información actualmente disponible. La decisión de usar drogas psicotrópicas para el tratamiento de la disnea debe ser individualizada, más aún si se trata de opioides. Sin embargo, un ensayo puede ser apropiado en individuos que permanecen muy sintomáticos no obstante un tratamiento " óptimo ". En las próximas líneas ofrecemos diversos elementos de juicio para orientar a la toma de decisión. a.- Benzodiazepinas. La ansiedad puede ser un problema de consideración en pacientes con enfermedad respiratoria crónica y puede directamente contribuir a la experiencia de disnea. Las Benzodiazepinas pueden disminuir la disnea ya sea por su efecto ansiolítico y posiblemente por un efecto directo sobre el sistema respiratorio. Estas drogas tienden a deprimir la respuesta ventilatoria a la hipoxia y a la hipercapnia. Los estudios disponibles con diferentes benzodiazepinas han arrojado resultados conflictivos. En 1980, Mitchell-Heggs y col. en un estudio no controlado, reportaron que 25 mg/dia de diazepan produjo una notable reducción en la disnea en 4 pacientes con enfisema predominante, FEV1 de 0.7 a 1.3 litros y disnea severa. Diazepam a una dosis total de 25 mg disminuyó la respuesta ventilatoria a la hipercapnia pero en solo un paciente se registró un aumento de la PaCO2 transitoriamente. En un estudio controlado, Woodcock y col. en 1981 hallaron que 25 mg de diazepan por día no tuvo efecto sobre la disnea y disminuyó la tolerancia al ejercicio en 15 pacientes con enfisema y un FEV1 medio de 0.73 litros y sin retención crónica de CO2. Los pacientes refirieron somnolencia, la ventilación basal y los gases arteriales no cambiaron. Eimer y col. reportaron en 1985 un estudio cruzado y doble ciego donde 7.5 mg de clorazepato administrados durante la noche, no mejoraron la disnea, la tolerancia al ejercicio ni el escala de ansiedad en pacientes con EPOC. Los gases en sangre arterial no cambiaron. Man y col. en 1996 efectuaron un ensayo doble ciego y cruzado con alprazolan 0.5 mg/12 hs. No hallaron efectos sobre la disnea de ejercicio luego de un período de 1 semana en 24 pacientes con EPOC moderado a severo. La PaO2 tendió a disminuir y la PaCO2 a aumentar. Green y col. en 1989, hallaron que una única dosis de alprazolan redujo la disnea en un paciente ansioso en EPOC. Este ensayo no fue doble ciego ni controlado. En síntesis, los resultados de los estudios disponibles no avalan el uso rutinario de
  17. 17. benzodiazepinas en el tratamiento de la disnea. La ansiedad puede jugar un rol importante en los pacientes con disnea, alterando su estado funcional y su calidad de vida. En tales instancias, un ensayo terapéutico con benzodiazepinas debería ser considerado. En tales circunstancias deberían evaluarse otros parámetros tales como ansiedad, disnea (VAS), tolerancia al ejercicio, gases en sangre arterial para caracterizar adecuadamente la respuesta. b.- Fenotiazinas. Las fenotiazinas es otro grupo de agentes psicotrópicos que han sido estudiados, respecto del tratamiento de la disnea. En individuos normales, Stark y col . en 1981 hallaron que la administración aguda de 25 mg de prometazina resultó en menos disnea para un mismo nivel de ventilación. Woodcock y col reportaron en 1981 que la administración de prometazina (25 mg 3 veces al día y 50 mg por la noche) durante 2 semanas, produjo una modesta reducción en la disnea (VAS) ya sea durante ejercicio y recuperación, comparado con placebo o con diazepan. Se registró un 5 % de aumento de la distancia caminada en 5 minutos. La función pulmonar no fue afectada. La proclorperazina es un potente estimulante de la respuesta ventilatoria a la hipoxia (Olson, 1982). La administración de proclorperazina en combinación con morfina revierte la depresión de la respuesta hipóxica provocada por la morfina. Rice y col en 1987 reportaron que la prometazina (25 mg 4 veces por día) no produjo mejoría alguna en la disnea o capacidad de ejercicio en 11 pacientes con EPOC. Basados en estos resultados, no disponemos de evidencias concluyentes para que la prometazina sea usada rutinariamente en el tratamiento de la disnea. Es posible sin embargo que la prometazina pueda ser útil en individuos seleccionados. Aunque no ha sido estudiado, es la combinación de un opiáceo y de proclorperazina pueda ser efectiva en el tratamiento de la disnea en pacientes con EPOC. Esta combinación podría preservar la respuesta hipóxica y disminuir la disnea para una ventilación dada y merece ser estudiada. c.- Opioides. Scardella y col. han demostrado que a corto plazo, altos niveles de cargas resistivas inspiratorias en cabras no anestesiadas produjo la elaboración de opioides endógenos en el SNC y la disminución del volumen corriente y del flujo medio inspiratorio estuvo linealmente relacionado al nivel de sustancia símil beta endorfina en el LCR. La administración de naloxona produjo un transitorio pero significativo aumento del volumen corriente como resultado de un aumento en la activación de los músculos abdominales. Además, la menor respuesta ventilatoria a cargas resistivas en pacientes con EPOC, puede ser agudamente restaurada con naloxona. Es de interés que el patrón respiratorio rápido y superficial se lo encuentra frecuentemente en pacientes con EPOC retenedores crónicos de CO2. Estos hallazgos sugieren que el aumento crónico de la resistencia al flujo aéreo produce la elaboración de opioides endógenos. Este hecho puede ser visto como una respuesta
  18. 18. adaptativa similar a la generada en respuesta al dolor crónico. La liberación de opioides endógenos en pacientes con obstrucción crónica y severa del flujo aéreo puede afectar la sensación respiratoria por diferentes mecanismos: Se produce una disminución de la ventilación y alteraciones en el patrón ventilatorio secundario a una disminución en el impulso central. Esto conduce a menor trabajo respiratorio y menor presión media generada por los músculos respiratorios. Esto debería modificar la información aferente que proviene de los músculos respiratorios que interviene en la generación de disnea. Sin embargo, los hallazgos de Simon y col (1989) no demostraron que la naloxona no altera la respuesta a la hipercapnia o cargas resistivas en pacientes con EPOC. La liberación de opioides endógenos puede también ejercer un efecto directo sobre los músculos respiratorios. La administración de opioides en sujetos con EPOC reduce el consumo de oxígeno global. Cambios químicos en el medio intramuscular pueden modificar la información aferente que proviene de los músculos respiratorios y modificar la sensación de disnea. Finalmente, los opioides endógenos pueden alterar el procesamiento central de los signos neurales que originan o modulan la sensación de disnea. Sujetos normales experimentan menos disnea para un mismo nivel de ventilación bajo ejercicio cuando se les administra previamente codeína. Similarmente, la tolerancia al ejercicio mejora en pacientes con EPOC severa, la sensación de disnea disminuye para un mismo nivel de ventilación después de la administración de morfina oral. Los opiodes han sido usados desde fines del siglo 19 para aliviar la disnea asociada a asma, neumotorax y enfisema, pero su uso fue abandonado luego del artículo de Wilson en 1954, cuando se reportó caída de la ventilación y acidosis respiratoria en pacientes con EPOC severo. Cuando los opiáceos son administrados a sujetos normales, la respuesta ventilatoria a la hipoxia y a la hipercapnia disminuyen. Luego de la administración de morfina o de codeína, la ventilación para diferentes niveles de ejercicio es menor. El grado de disnea también es menor para un nivel de ejercicio dado pero la relación entre disnea y ventilación parece no alterarse. Luego de morfina, se ha reportado que el consumo de O2 es menor para un nivel de ejercicio determinado, esto no fue hallado para la codeína. Woodcock y col. fueron los primeros en reportar en 1981 un estudio acerca de los efectos de los opiaceos sobre la tolerancia al ejercicio en pacientes con EPOC. Después de la administración aguda de dihidrocodeina, 1 mg/kg, la disnea de 12 pacientes con FEV1 promedio de 0.73 litros mejoró significativamente durante el ejercicio. La ventilación disminuyó. Los pacientes fueron capaces de caminar un 10 % más en el treadmill con una velocidad que fue aumentada logarítmicamente. Interesantemente, para el mismo nivel de ejercicio, el consumo de O2 fue menor luego de la ingestión de codeína. Light y col. reportaron en 1989 que la administración aguda de morfina oral (0.8 mg/kg)
  19. 19. mejoró marcadamente la tolerancia al ejercicio en 13 pacientes con EPOC (FEV1 promedio de 0.99 litros). Este estudio fue placebo controlado y simple ciego. Woodcock y col reportaron en 1982 un estudio doble ciego, placebo controlado y cruzado en 16 pacientes con EPOC a quienes se les administró dihirocodeina 30 y 60 mg/día por 2 semanas. El FEV1 y la PaCO2 promedio fueron 0.75 litros y 33.2 mmHg respectivamente. Cinco pacientes discontinuaron el estudio por nauseas y vómitos. De los 11 que completaron el estudio, 2 refirieron constipación y somnolencia y otros 2 presentaron síntomas de supresión de opioides luego de suspender la dosis de 60 mg. La PaCO2 aumentó de 33.2 a 35.0 y 35.8 mmHg con 30 y 60 mg. Se registró una marcada mejoría de la disnea con 30 mg pero no con la dosis de 60 mg. La distancia caminada en 6 minutos no cambió. El mismo grupo de trabajo en 1983 estudió a un grupo de 18 pacientes con EPOC (FEV1 promedio de 0.83 litros) bajo la administración de dihidrocodeína durante 1 semana. Se ensayó 15 mg 3 veces al día de dihidrocodeína o placebo según demanda 30 minutos antes de la ejecución de un ejercicio. Los pacientes reportaron que durante la semana de tratamiento con dihidrocodeína, se hallaron más activos, la distancia recorrida aumentó en un 16 % y la disnea (VAS) fue menor. Si bien no se reportaron efectos adversos, no se tomaron muestras de gases en sangre arterial y no se evaluó el estado mental. Se han reportado otros casos de administración de opioides en pacientes con enfermedad pulmonar y disnea. La administración de hidromorfina 3 mg via rectal mejoró dramáticamente la disnea en un paciente (Robin y Burke, 1986). La via rectal fue desestimada por el mismo Robin (1989), favoreciendo la administración de preparados de morfina de acción prolongada de 30 mg, de acuerdo a su experiencia de 3 años en 6 pacientes. En ellos la disnea mejoró marcadamente y los efectos colaterales fueron bien tolerados. Dos pacientes registraron un pequeño aumento de la PaCO2 y otros dos refirieron constipación. Diversos interrogantes no han sido aún adecuadamente contestados respecto del uso de opiaceos en el tratamiento de la disnea en pacientes con EPOC. 1) Cuál es el opioide más adecuado para esta indicación ? 2) La mejoría de la tolerancia al ejercicio y de la disnea observada en estudios agudos en qué medida puede ser lograda sin otros efectos tales como alteraciones del estado mental o constipación. 3) Por qué mecanismo los opioides disminuyen la disnea ? Es debido a que la reducción de la disnea se asocia primariamente a una reducción de la ventilación ?. 4) Hay una real disminución del consumo de oxígeno ? 5)Existe tolerancia a los efectos benéficos de estas drogas? 6) Como identificar qué pacientes desarrollarán retención crónica de CO2 con el tratamiento a largo plazo ?. En qué medida o que valores de aumento pueden ser tolerados ?. 7) Qué ocurrencia hay de desaturación nocturna agravada por los opioides ? Hasta que todas estas preguntas no sean respondidas, el tratamiento de la disnea con opiodes en pacientes con EPOC debe ser considerado experimental, debe ser adecuadamente individualizado. De crítico interés resulta el monitoreo de las posibles alteraciones del estado mental y de las alteraciones gasométricas.
  20. 20. El uso de opioides ya sea orales o intravenosos es apropiado y esta justificado para el alivio de la disnea durante la fase terminal de pacientes con enfermedad pulmonar. De hecho los opioides pueden proveer un nivel de confort y dignidad no obtenible con otros procedimientos. La morfina se emplea además para aliviar la disnea de la insuficiencia cardíaca izquierda aguda y el edema de pulmón. El mecanismo de este efecto no es bien conocido. Se ha postulado un efecto modificador de la reacción del paciente frente al trabajo respiratorio aumentado, menor aprensión y temor y disminución de la resistencia periférica. La utilización de opioides es habitual para el tratamiento de la disnea en la medicina paliativa. En un reciente metanálisis sobre 18 artículos que estudian la administración de morfina por vía oral, parenteral o nebulizada, se incluyeron 14 referidos a EPOC, 1 a Enfermedad Pulmonar Intersticial, 1 a Insuficiencia Cardíaca Congestiva y 2 al Cáncer. Esta revisión encontró un marcado efecto positivo estadísticamente significativo con el uso de morfina por vía oral o parenteral para el tratamiento de la disnea. Por el contrario los hallazgos en relación con la morfina nebulizada no fueron mejores que con la solución fisiológica por la misma vía. 14 La profundización de estos estudios, también en pacientes no oncológicos, así como la formación profesional continua permitirá proveer el cuidado total que estos pacientes necesitan en el final de la vida. d.- Otros agentes. Antidepresivos tricíclicos. Se ha documentado una alta prevalencia de depresión en pacientes con EPOC. Una razonable hipótesis en que el alivio del cuadro depresivo podría beneficiar a estos pacientes. Sin embargo, Light y col. en 1986 reportaron un estudio con doxepin, doble ciego y placebo controlado en 12 pacientes deprimidos con EPOC. La depresión no mejoró y en realidad ellos se sintieron mejor con el placebo que con el tricíclico. Meperidina. La administración de meperidina en sujetos normales afecta la ventilación de manera muy similar a los opioides. La ventilación basal así como la respuesta ventilatoria a la hipoxia y a la hipercapnia son reducidas con Meperidina. No hay estudios que examinen los efectos de esta droga sobre la disnea o tolerancia al ejercicio en pacientes con EPOC. Segunda parte: Fármacos estimulantes de la ventilación. Diversa drogas han sido ensayadas con el propósito de estimular la ventilación en humanos, sin embargo, debido a la alta incidencia de efectos colaterales, solo unas pocas han permanecido en uso en la práctica clínica. El reciente interés en el Síndrome de muerte súbita del infante y el reconocimiento de un número creciente de trastornos diversos que cursan con apneas durante el sueño, ha renovado el interés en la investigación de estimulantes respiratorios. Los agentes que acá analizaremos han sido usados en el pasado para el tratamiento de la insuficiencia respiratoria crónica, la hipoventilación alveolar primaria, la
  21. 21. sobredosis de narcóticos y sedantes; sin embargo, no existe acuerdo universal respecto de su uso clínico. Metilxantinas: Durante décadas, estas drogas han sido ampliamente usadas como broncodilatadores. Recientemente, el interés se ha dirigido a sus propiedades estimulantes de los centros respiratorios, a la mejoría de la contractilidad diafragmática y el retardo del desarrollo de fatiga de los músculos respiratorios. Los estudios en prematuros han demostrado que la administración oral o intravenosa de aminofilina elimina los episodios de apneas de mas de 20 segundos y reduce marcadamente aquellas de menor duración. Stroud y con en 1955 examinaron los efectos de la administración de aminofilina y meperidina sobre la respuesta ventilatoria al CO2. La PCO2 al final de la espiración fue fijada en 46 mmHg mediante el agregado de CO2 al circuito respiratorio. La aminofilina a dosis de 6 mg/kg evitó la depresión de la ventilación causada por 100 mg de meperidina. Murciano y col. comunicaron en 1984 los efectos de la teofilina sobre la fuerza y fatiga diafragmática en pacientes con EPOC. La presión transdiafragmática máxima medida a capacidad residual funcional aumentó un 16 % después de 7 días de administración de 13 mg/kg; y este aumento persistió por 30 días. La teofilina también suprimió la fatiga diafragmática (evaluada mediante la relación H/L del análisis espectral de frecuencias del diafragma) bajo condiciones de resistencias inspiratorias externas. No obstante estos hallazgos, Belman y col. (1985) cuestionan en que medida estos cambios mejoran la resistencia a la fatiga muscular a largo plazo. Ellos midieron la ventilación máxima sostenible durante hiperpnea isocápnica como un indice de la función de los músculos respiratorios en 7 normales y 7 pacientes con EPOC durante la infusión intravenosa de salina o aminofilina a las dosis terapéuticas usuales en 2 días diferentes. Si bien todos los pacientes mostraron un ligero aumento de los valores de ventilación sostenida durante la infusión de aminofilina, la magnitud del cambio fue pequeño de manera que es poco probable que la aminofilina produzca algún beneficio clínico respecto de la fatiga de los músculos respiratorios. Los derivados de las Xantinas han sido usados desde principios del siglo XX para el tratamiento de la obstrucción bronquial. Las nuevas perspectivas de estas drogas que merecen ser mas estudiadas incluyen la mejoría de la contractilidad diafragmática, posible facilitación de la desconexión de asistencia mecánica, el aumento de la respuesta ventilatoria a la hipoxia, los efectos sobre los disturbios del sueño. El rol de las xantinas como estimulante de los centros respiratorios no está aún definido. Analépticos. Son drogas naturales o sintéticas que estimulan el SNC como su acción más prominente. Han sido desarrolladas con el objeto de revertir la depresión ventilatoria secundaria a sobredosis de drogas depresoras o para estimular la ventilación en pacientes con insuficiencia respiratoria. Los analépticos estimulan la ventilación a través de su efecto directo sobre los centros respiratorios, pero sus efectos estimulatorios sobre otras estructuras cerebrales puede
  22. 22. producir convulsiones generalizadas. Desafortunadamente el margen de seguridad de estas drogas es muy estrecho e impredecible. Por tal motivo, el uso de estas drogas se ha visto notablemente limitado. Los anapepticos muestran efecto para grados moderados de hipercapnia (PaCO2 45-55mm Hg) donde quizá no son necesarios y no tienen efectos a PaCO2 mayores (60-70 mmHg) donde si se requerirían. Ethamivan: Es un estimulante respiratorio central que administrado a voluntarios normales a dosis de 9 mg/min produce hiperventilación y caída de la PCO2. Sin embargo, si la ventilación es estimulada previamente con CO2 (PCO2 = 47 a 50 mmhg), la administración de Ethamivan no aumenta aún más la ventilación. En 119 pacientes con depresión ventilatoria asociada a enfermedad pulmonar, obesidad, sobredosis de drogas depresoras, esta droga aumentó el volumen corriente y la frecuencia respiratoria en 95 de ellos (Miller,1962). Rodman y col, en 1962 estudiaron los efectos de la aminofilina (250 mg) y del ethamivan (50 mg) en 22 pacientes. El athamivan aumentó la ventilación en un 16 % pero la PCO2 no cambió; este efecto fue transitorio y desapareció en 5 min. La AMF aumentó la ventilación en un 24 % en forma mas uniforme, se asoció a una reducción de la PCO2 de una media de 46 a 43 mmHg. Estos efectos persistieron por 15 min después de la administración. La falta de acción específica del ethamivan y de la picrotoxina sobre las neuronas respiratorias y no respiratorias fueron examinados por Hirsh y Wang en 1974 usando 33 gatos decerebrados. Ambos grupos de neuronas fueron estimulados de manera similar por estos analépticos. Esta respuesta no fue alterada por la ablación del seno carotideo. Doxapram: Hirsh y Wang hallaron en 1974 que el Doxapram estimulaba selectivamente las neuronas respiratorias, activando los quimioreceptores carotideos a bajas dosis. A dosis altas ( mayores de 1 mg/kg) observaron estimulación de neuronas respiratorias y no respiratorias. El Doxapran fue ensayado en 1964 por Canter y col. en 22 pacientes con insuficiencia respiratoria. Las dosis usadas fueron 1 a 3 mg/min por un período que fue de 2.5 a 95 hs, en asociación con O2 terapia a flujos de 1-4 l/min. Se constató mejoría clínica en 18 pacientes cuya PCO2 media descendió de 66 a 60 mmHg y la PO2 aumentó de 42 a 73 mmHg. Sin embargo, no hubo grupo control y se ensayaron además otras medidas terapéuticas tales como antibióticos, broncodilatadores y aspiración traqueal, de manera que el papel del Doxapram no pudo ser claramente establecido. Moser y col. en 1973, llevaron a cabo un estudio multicéntrico cooperativo y doble ciego. El grupo de pacientes estudiados consistió en sujetos con insuficiencia respiratoria aguda que requerían oxigenoterapia. Los pacientes fueron estudiados durante 2 hs, la dosis de Doxapran fue de 2-3 mg/kg. Se administró O2 con el objeto de mantener una PO2 de 60-70 mmHg. La PCO2 se elevó en un 37 % en el grupo placebo y 18 % en el grupo Doxapran. Se juzgó que esto permitió instituir otras medidas terapéuticas y retardar quizá retardar la colocación de asistencia respiratoria mecánica. En sujetos normales, Calverley y col. (1989) hallaron que el doxapram no cambió el consumo de O2 ni la producción de CO2, pero aumentó la ventilación en reposo. Sin embargo, se observó una duplicación tanto de la respuesta ventilatoria a la hipoxia isocápnica y a la
  23. 23. progresiva hipercapnia. Además del Doxapram y del Ethamivan, la niketamida es otro analéptico que se ha estudiado en pacientes con insuficiencia respiratoria aguda y con exacerbaciones de la EPOC. En ambos estudios se registró una mejoría del nivel de conciencia en algunos pacientes pero algunos experimentaron ansiedad y vómitos. Edwards y Leszczynki en 1967 estudiaron en doble ciego a 32 pacientes con insuficiencia respiratoria aguda. Los estimulantes usados fueron Niketamida (15 mg/kg), Prethcamida (12 mg/kg), amiphenazale (3 mg/kg), ethamivan (12 mg/kg) y doxapram (3 mg/kg). La infusión fue mantenida por 4 hs y se permitió además otros tratamientos concomitantes. El doxapram fue el único que produjo una mejoría clínica con aumento de la saturación arterial de O2, descenso de la PaCO2 y aumento de la ventilación. La Niketamida y Prethcamida fueron los menos efectivos. Los efectos colaterales de los analépticos son frecuentes aún a dosis subconvulsivas e incluyen hipertensión arterial, taquicardia, arritmias, tos, estornudos, vómitos, temblor, rigidez muscular, rubor e hipertermia. Si aún queda alguna indicación del uso de analépticos, estaría confinada al manejo temporario de la insuficiencia respiratoria aguda grave que se juzgue requerirá asistencia respiratoria mecánica a corto plazo. En vista de las complicaciones descritas y su valor terapéutico temporario, consideramos más definitivo el uso de asistencia ventilatoria mecánica en este tipo de pacientes. Antagonistas de los Narcóticos: Los narcóticos han sido usados medicinalmente desde el siglo III DC. Los problemas de adicción y depresión ventilatoria han sido reconocidos desde centurias, pero recién el siglo XX se han estudiado los antagonistas de los narcóticos. Disponemos de antagonistas puros como la Naloxona y de agonistas-antagonistas como la Nalorfina. Debido a la falta de efecto agonista, la Naloxona es el agente de elección para la depresión ventilatoria inducida por narcóticos. Dosis inicial de Naloxona de 5 ug/kg IV revierte la depresión ventilatoria asociada con el sulfato de morfina; sin embargo, dosis posteriores de 1.25 a 1.56 mg/kg pueden ser necesarias para mantener una adecuada ventilación (Longnecker, 1973). En un estudio similar, Johnstone y col. en 1974, examinaron los resultados de la infusión de naloxona 5 hs después de la administración de 2 mg/kg de sulfato morfina en 7 adultos normales. Una infusión de 8 hs produjo un aumento gradual de la ventilación a los parámetros normales. Se ha postulado que los opioides endógenos (o endorfinas) están involucrados en la respuesta al dolor crónico, regulación neuroendócrina, y más recientemente en el control de la respiración. La Naloxona estimula a los centros respiratorios de gatos anestesiados y ventilados y de ovejas en etapa fetal. Sin embargo, la naloxona no tiene efecto sobre la respuesta ventilatoria a la hipoxia o a la hipercapnia en sujetos normales ya sea despiertos o anestesiados. De manera similar, hipercapnia secundaria a enfermedad pulmonar no es modificada por la administración de Naloxona.
  24. 24. La naloxona fue estudiada para el tratamiento del Sme de apneas del sueño. Atkinson y col. reportaron en 1983 una mejoría de las apneas del sueño en 7 de 9 pacientes con obesidad. Sin embargo, Guilleminault y col. en 1983 condujeron un estudio más detallado y demostraron que la naloxona no tuvo efecto sobre las apneas del sueño. La causa de la diferencia de estos resultados no resulta evidente. Sin embargo, resulta atractiva la hipótesis que sostiene que los opioides endógenos juegan algún rol en la génesis de los trastornos respiratorios durante el sueño y esto requiere mayor investigación. Santiago y col. en 1981 estudiaron 14 pacientes con EPOC normocápnicos y 8 controles normales bajo resistencias inspiratorias externas. Previo a la administración de Naloxona, la respiración contra resistencias aumentó el esfuerzo inspiratorio en todos los normales pero solo en 7 de los 14 con EPOC. Después de Naloxona, estos pacientes aumentaron su respuesta ventilatoria en forma similar a los controles. Estos hallazgos sugieren que la elaboración de endorfinas en pacientes con EPOC puede minimizar el stress de la obstrucción crónica. La Naloxona tiene un rol bien definido en el tratamiento de pacientes con sobredosis de narcóticos; sin embargo, su papel terapéutico como estimulante ventilatorio en pacientes con acidosis respiratoria crónica es menos claro. Por otro lado, siguiendo a Begin y Grassino, si la hipercapnia en pacientes con EPOC es el resultado en gran parte del intento de evitar la fatiga diafragmática a través de una disminución del impulso central (fatiga central), parece adecuado intentar disminuir la carga respiratoria por un lado y aumentar la fuerza de los músculos respiratorios por otro. De acuerdo a este esquema, el uso de estimulantes centrales estaría seriamente cuestionado. Progestínicos: La progesterona tiene un efecto estimulante de la ventilación durante el embarazo. Este efecto fisiológico fue descrito simultáneamente por Hasselbalch y por Leimdorfer en 1912 y se debe a la presencia de elevados niveles de hormona circulante y a un mayor número de receptores. La progesterona exógena administrada a sujetos normales aumenta la ventilación. Esto llevó a su ensayo en pacientes con Sme de Hipoventilación y obesidad. En 1968 Lyons y Huang administraron progesterona (100 mg/día) a 8 pacientes hospitalizados con Sme de Pickwick y hallaron una mejoría uniforme de la ventilación alveolar de por lo menos un 30 %. La respuesta ventilatoria a la hipercapnia mejoró. Sutton y col. en 1975, trataron a 10 pacientes con Sme de Pickwick pero en forma ambulatoria. Ellos usaron Acetato de Medroxiprogesterona 20 mg SL c/8 hs. Al mes, la PaO2 aumentó unos 13 mmHg desde una media de 49 mmHg, mientras que la PaCO2 disminuyó de manera similar partiendo de 51 mmHg. En este estudio se constató un progresivo aumento de la respuesta ventilatoria a la hipoxia isocápnica. Los resultados de Orr y col. (1983) no fueron alentadores. Ellos estudiaron 7 pacientes con obesidad mórbida y Sme de apneas obstructivas durante el sueño. Todos los sujetos presentaron severa hipersomnia diurna y 5 padecían de insuficiencia cardíaca congestiva. Los episodios apneicos ( incidencia, duración media o por minuto) y gases durante el sueño no fueron modificados por el tratamiento con progesterona. La hipoxemia severa y las arritmias durante el sueño persistieron. Sin embargo, todos los pacientes mejoraron clínicamente, con reducción de la insuficiencia cardíaca, edemas periféricos y somnolencia
  25. 25. diurna. Los valores de PaO2 despiertos aumentaron significativamente de 48 a 64 mmHg, pero la reducción de la PaCO2 fue de una media inicial de 39 a 34 mmHg y fue considerada no significativa. De manera que la mejoría de la hipoxemia estuvo más posiblemente relacionado con la mejoría de la insuficiencia cardíaca, del filtrado glomerular y de la diuresis; el incremento de la ventilación solo tuvo un rol secundario. Resulta de interés que la mayoría de los pacientes que tenían un promedio de 60 o más apneas por hora, no presentaron significativos cambios en el número y duración de los episodios apneicos. La experiencia clínica con el uso de los progestínicos en pacientes con EPOC hipercápnicos es más limitada. La efectividad de la progesterona como estimulante de los centros respiratorios fue estudiada en pacientes con EPOC e insuficiencia respiratoria. En 1960 Tyler y col. administraron 50 mg/día de progesterona IM en 9 pacientes con retención crónica de CO2. La ventilación alveolar aumentó 0.75 l/min y la PaCO2 disminuyó una media de 8.4 mmHg. Skatrud y col en 1983 evaluaron los efectos de 3 semanas de administración de acetato de medroxiprogesterona en pacientes con EPOC y retención crónica de CO2. Ellos excluyeron aquellos pacientes con FEV1 menor de 500 ml. El estudio fue placebo controlado, doble ciego y cruzado. De 16 pacientes, 10 respondieron con un descenso de la PaCO2 media de 52 a 45 mmHg. El tiempo inspiratorio permaneció corto pero el volumen corriente y el impulso central (P 0.1) aumentaron. En un estudio similar, Tatsumi y col en 1986 evaluaron los efectos de la administración de acetato de clormadinona durante 1 semana en 12 pacientes con EPOC eucápnicos (5 pacientes tenían PaCO2 > 45 mmHg). Se observó una significativa reducción de la PaCO2 de 4.6 ± 0.6 mmHg que fue asociada a un aumento del Vt, de flujo medio inspiratorio, del impulso central. Este efecto fue observado aún bajo una resistencia inspiratoria externa. Aunque estos estudios a corto plazo parecen promisorios, se conoce poco respecto de la eficacia y efectos colaterales a largo plazo. Se ha disminución de la libido e impotencia en 3 de 15 pacientes luego de 4 semanas de tratamiento. Aún entre los respondedores, no todos experimentaron mejoría de la disnea. Los pacientes con severa limitación mecánica es posible que no obtengan beneficio alguno. Los no respondedores usualmente muestran una incapacidad para disminuir su PaCO2 (más de 5 mmHg) con hiperventilación voluntaria, tienen mayor grado de obstrucción bronquial (FEV1 menor del 24 % de teórico), mayor hiperinflación y menor capacidad de difusión que los respondedores. De manera que, parece estar bien establecido que la administración de progesterona aumenta la ventilación en sujetos normales y en algunos pacientes con hipoventilación debida a obesidad y a enfermedad pulmonar. Los efectos benéficos en pacientes con EPOC y con apneas del sueño no son constantes. Si bien se ha descrito mejoría de los gases durante las horas diurnas, durante el sueño, puede persistir la severa desaturación arterial. Hasta el presente, la progesterona no parece ser un agente promisorio para el tratamiento de estas entidades. Su uso se ve limitado además por los efectos colaterales comunes a los progestínicos tales como disminución de la libido. Acetazolamida: El efecto renal de la inhibición de la anhidrasa carbónica por la acetazolamida puede ser caracterizado por una inducción controlada de acidosis hiperclorémica tubular renal. El efecto diurético es limitado tanto en potencia como en duración. La acetazolamida produce
  26. 26. hiperventilación crónica en sujetos normales y en algunos pacientes con EPOC. El aumento de la ventilación parece ser mediado a través de la generación de acidosis metabólica que conduce a un descenso del pH en los quimioreceptores medulares. En el ya mencionado trabajo de Skatrud, se compararon los efectos de la acetazolamida y de la progesterona. Solo 6 de 15 pacientes hipercápnicos respondieron a la acetazolamida con una disminución de la PaCO2 de 5 mmHg o mayor; y solo uno de ellos respondió solo a acetazolamida. Como era esperado, los no respondedores desarrollaron acidosis metabólica descompensada con valores de pH de 7.25 a 7.35. Solo algunos de los no respondedores habían sido capaces de descender la PaCO2 en forma voluntaria. El bajo número de respondedores y la potencialmnente significativa acidosis en los no respondedores son argumentos en contra del uso de acetazolamida en pacientes con EPOC e hipercapnia. Es esperable que futuras investigaciones puedan identificar con más seguridad a los potenciales respondedores. Una indicación diferente para la acetazolzmida puede ser el uso en pacientes con EPOC e hipercápnicos pero con alcalosis metabólica asociada al uso de diuréticos y/o esteroides, además del tratamiento de volumen y reemplazo de cloro. Almitrina: Se trata de un estimulante respiratorio que actúa sobre los quimioreceptores periféricos. No se han registrado efectos sobre el SNC. La almitrina aumenta el volumen corriente y la frecuencia respiratoria y simultáneamente mejora la relación ventilación/perfusión por sus efectos sobre la circulación pulmonar. Los efectos colaterales más importantes incluyen empeora de la disnea en el 19 % de los pacientes con dosis de 200 mg / día y en el 9 % con dosis de 100 mg / día. Se ha reportado neuropatía periférica de tipo sensitiva (las parestesias fueron el primer síntoma). En pacientes con EPOC se ha reportado un pequeño aumento de la presión media de la arteria pulmonar asociada con leve deterioro de la función ventricular derecha. Se requieren mas investigaciones para establecer la utilidad a largo plazo. Bibliografía: 1.- Killian KJ, NL Jones. Respiratory muscles and dyspnea. In Clin Chest Med, 1998, 9: 237-248. 2.- Mahler DA. Dyspnea. Futura Publ,Co,Inc. 1990. 3.- Grassino A, C Rampulla, N Ambrosino, C Fracchia. Chronic pulmonary hyperinflation. Cuurent Topics in Rehabilitation. Springer-Verlag, 1991. 4.- Light RW. Treatment of dyspnea with tranquilizers. In Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Ed NS Cherniack, W.S. Saunders Co, Ch 58:542-545, 1991 5.- Schwartzstein RM, HL Manning, JW Weiss, SE Weinberger. Dyspnea: A sensory experience. Lung 1991, 169:S43-S57. 6.- Rochester DF Respiratory muscle Failure. Seminars in Respiratory
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