Este documento trata sobre los mecanismos fisiopatológicos y farmacológicos de la disnea. Explora los diversos receptores involucrados en la generación de la sensación de disnea, incluyendo mecanoreceptores en las vías respiratorias, pulmones y caja torácica. También discute cómo la estimulación de estos receptores puede modular la sensación de esfuerzo respiratorio a través de su influencia en el control respiratorio y la transmisión de información al sistema nervioso central. Finalmente, propone que la discrep

1. Disnea, Aspectos fisiopatológicos y farmacológicos
Dr. Eduardo Luis De Vito
Primera parte:
Fármacos utilizados en el tratamiento de la disnea.
A.- Introducción.
B.- Definiciones.
C.- Mecanismos de la Disnea.
Mecanoreceptores.
Vías aereas.
Pulmones
Caja torácica.
Quimioreceptores
Músculos Respiratorios
Fatiga Muscular Respiratoria
Patrón Respiratorio.
D.- Psicofísica.
E.- Métodos de Evaluación
F.- Tratamiento de la Disnea.
Broncodilatadores.
Beta-2 agonistas
Anticolinergicos
Teofilina.
Psicotrópicos.
Benzodiazepinas
Fenotiazinas
Opioides
Otros agentes.
Segunda parte:
Fármacos estimulantes de la ventilación.
A.- Metilxantinas.
B.- Analépticos
Ethamivan
Doxapram
C.- Antagonistas de los Narcóticos
D.- Progestínicos
E.- Acetazolamida
F.- Almitrina.

2. Primera parte:
Fármacos utilizados en el tratamiento de la disnea.
Introducción.
Disnea es un término médico usado para caracterizar una molestia no específica
relacionada con el acto de respirar. Es un síntoma al que frecuentemente se deben enfrentar
internistas, neumonólogos y cardiólogos. Es producida por una amplia variedad de condiciones
tales como anemia, insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y
enfermedades neuromusculares. En la práctica clínica, el médico trata la enfermedad de base
asociada con la disnea y, si el tratamiento es exitoso, la disnea usualmente desaparece. Sin
embargo, si el tratamiento no es efectivo, el síntoma disnea es un problema en sí, y poco se
puede hacer en forma específica para aliviarlo. Generalmente, los clínicos prestan poca
atención a los mecanismos por los cuales la enfermedad de base produce disnea o en qué
medida cada uno de los diversos procesos patológicos, diferentes en su fisiopatología, se
acompañan por una misma o una diferente sensación de disnea.
Recientes investigaciones han comenzado a aclarar estos puntos. El concepto que la
disnea representa una única sensación que varía solo en intensidad está siendo gradualmente
reemplazado por la idea que, igual que el dolor, disnea es un término que involucra diversas
sensaciones. Más aún, como el dolor, la sensación de respiración laboriosa puede ser producida
o modulada por la estimulación de receptores específicos que están localizados a lo largo del
sistema respiratorio, desde los quimioreceptores centrales y periféricos hasta los
mecanoreceptores de las vías aéreas superiores, pulmones, y caja torácica. Sin embargo, el
estudio aislado de estos receptores no permite un acabado conocimiento de la disnea. Se debe
considerar el rol de la sensación en relación con el comando neurológico central.
El mejor conocimiento del lenguaje de la disnea y del rol que tienen los diversos
receptores, permitirá comprender los mecanismos fisiopatológicos que la producen y formular
así estrategias para aliviarla, independientemente del proceso de base.
Definiciones.
No hay acuerdo respecto de una definición del término disnea. La interpretación
estricta es desorden (dys-) de la respiración (-pnea). Estas palabras no logran describir
adecuadamente las diversas sensaciones de los individuos sintomáticos. Varias definiciones han
sido propuestas.
-. Conciencia de la necesidad de aumentar el esfuerzo inspiratorio (Meakins, 1925).
-. Sensación de respiración laboriosa o dificultosa (Altose, 1985).

3. -. Falta patológica de aliento (Burki, 1980)
-. Conciencia indebida de la respiración o conciencia de la dificultad para respirar
(Campbell, 1981).
-. Conciencia del comando efector motor a los músculos respiratorios (Killian, 1988).
-. Sensación cuantitativa sin umbral del esfuerzo motor de los músculos respiratorios
(Killian, Campbell, 1985).
-. Aumento del esfuerzo en el acto para respirar (Gottfried, Altose, Kelsen, Cherniak,
1981).
Para algunos autores, el término disnea implica la presencia de un proceso patológico,
de manera que debe ser experimentada en asociación con una actividad física que, basada en la
experiencia individual previa, ordinariamente no resultaría en una sensación displacentera. Sin
embargo sujetos normales durante el ejercicio pueden experimentar una sensación
displacentera en relación con la respiración lo suficiente como para limitar la performance.
La calidad de la dificultad para respirar que experimentan sujetos normales durante el
ejercicio puede ser muy diferente de la referida bajo condiciones experimentales y en estados
patológicos. La noción que la sensación debe ser inapropiada o no esperada en relación a la
actividad física a los efectos de percibir la dificultad para respirar merece considerar otro factor.
El componente afectivo de la experiencia sensorial, es decir, la respuesta personal frente a la
sensación, puede variar si la dificultad ocurre en forma esperada o no, sin embargo no resulta
tan obvio que la calidad de la sensación sea necesariamente diferente. Un sonido de 200
decibelios resultará auditivamente displacentero independientemente que el sujeto espere o
no el sonido. La mayoría de nosotros describimos una respiración entrecortada después de
subir 10 pisos corriendo por una escalera aún cuando esperábamos esa molestia al llegar al
final.
Como se puede observar, el lenguaje de la disnea es complejo. Cuando el médico se
enfrenta a un paciente que refiere dolor torácico, debe preguntar la calidad e intensidad de la
sensación, si varía con la respiración, irradiación, etc. Sin embargo, cuando el síntoma referido
es dificultad para respirar, usualmente el interrogatorio se limita a establecer alguna relación
con la actividad física. Este hecho puede ser explicado en parte por la noción tradicional que se
trata de un único tipo de sensación y porque la disnea no forma parte de nuestra experiencia
diaria.
El término disnea, así como otras definiciones en medicina, requeriría una definición
precisa, sin embargo, clínicos e investigadores están inclinados a seguir los términos usados por
los sujetos. Usando cuestionarios con diferentes frases para caracterizar la disnea ante
estímulos definidos, es posible establecer relaciones entre el tipo de estímulo, la patología de
base y la frase escogida. De manera que diferentes enfermedades parecen producir una
sensación de disnea cualitativamente distinta.

4. Disnea debe ser considerada aparte de otros cambios ventilatorios y sensaciones físicas.
No implica necesariamente otras condiciones tales como taquipnea, hiperventilación o
hiperpnea y es distinta del dolor torácico, fatiga, trabajo, esfuerzo y cansancio.
Mecanismos de la Disnea.
En los últimos 20 años se han registrado progresos en los aspectos anatómicos,
fisiológicos y psicofísicos de la disnea; como así también en los mecanismos de su generación.
Los conocimientos actuales comenzaron con la observación clínica, seguidos por los avances en
el control químico y neural de la respiración, la posibilidad de medir aspectos relacionados con
la mecánica de la respiración y fisiología sensorial para culminar con la aplicación de la
psicofísica como un intento de relacionar todos estos elementos.
Mecanoreceptores:
Los receptores ubicados en las vías aéreas superiores e inferiores, parénquima
pulmonar, caja torácica responden a estímulos mecánicos tales como presión, estiramiento y
cambios en la temperatura (flujo aéreo). Su estimulación puede modificar la información
aferente transmitida desde el sistema respiratorio hasta el sistema nervioso central y de esta
manera, modular la ventilación y la sensación de esfuerzo respiratorio.
Vías aéreas.
Los receptores de ubicados en las vías aéreas superiores son complejos y de vital
importancia en regular funciones tales como la deglución, el habla y la protección de la via
aérea. Su estimulación produce además cambios en la ventilación y en el patrón respiratorio. La
información aferente de estos receptores viaja via trigeminal, glosofaringeo, hipogloso y vago,
afectando a los centros respiratorios. Tales receptores pueden modular la sensación de
dificultad respiratoria ya sea por cambios en la ventilación o bien por efecto directo sobre el
SNC.
La aplicación de lidocaína aerosolizada en las vías aéreas superiores cambia el patrón
respiratorio de reposo en sujetos normales; la respuesta ventilatoria a la hipercapnia aumenta,
aunque la respuesta a la hipoxia no cambia. La disnea debida a la inhalación de CO2 aumenta
pero disminuye la asociada al ejercicio.
La información proveniente de los receptores ubicados en la nasofaringe pueden
también regular la respiración. La aplicación de un flujo de aire frío en las narinas reduce la
respuesta ventilatoria a la hipercapnia y prolonga el tiempo de apnea voluntaria. Estudios
clínicos sugieren que la mejoría de la disnea asociada a la administración de O2 por cánula nasal
puede ser debida en parte a la estimulación de los receptores de las vías aéreas superiores.
La estimulación del nervio trigémino causa apnea en animales; en humanos disminuye
la frecuencia de contracciones diafragmáticas durante la apnea voluntaria, aumentando el
tiempo de apnea. Los pacientes que sufren de disnea comúnmente describen alivio subjetivo
cuando se aplica una brisa de aire frío en la cara. En este sentido, la disnea provocada por carga
inspiratoria de tipo resistivo puede ser disminuida con la aplicación de aire frío en la cara sin

5. reducir la ventilación pulmonar. Estos datos sugieren que la estimulación de los receptores en el
área de distribución del trigémino pueden tener un efecto directo sobre la sensación de disnea.
Los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica refieren disminución de la
disnea cuando respiran aumentando la resistencia a la espiración a nivel de la boca (pursed lips)
y aumentan su dificultad cuando respiran a través de una pieza bucal. El mecanismo por el cual
pursed lips disminuye la disnea no esta aún aclarado. Se han propuestos cambios en la
distribución de la ventilación con mejoría del intercambio gaseoso y cambios en la presión
transmural que permitiría la persistencia de la apertura de las vías aéreas por traslado del punto
de igual presión hacia la boca. En relación con el mantenimiento de presión positiva con este
tipo de respiración, se ha descrito reducción de la disnea en pacientes con EPOC con el uso de
presión positiva continua en la vía aérea. Estas intervenciones apoyan la idea que la reducción
de la compresión dinámica de la via aérea puede disminuir la sensación de disnea. Se debe
concluir entonces que la pared de las vías aéreas tienen receptores sensibles al colapso
dinámico o a cambios en la presión transmural y que la información proveniente de estos
receptores modula la sensación de disnea.
La información proveniente de la mucosa bucal puede tener algún rol la disnea asociada
al uso de pieza bucal. Los pacientes con EPOC refieren aumento de la disnea cuando respiran a
través de una pieza bucal para efectuar las distintas pruebas funcionales respiratorias. Este
efecto es suprimido por la inhalación de aire humidificado y caliente o por la aplicación tópica
de lidocaína en la mucosa oral. Es razonable suponer que información aferente de la mucosa
oral puede influenciar la intensidad de la disnea.
Pulmones.
La información proveniente de los receptores ubicados en el parénquima pulmonar es
transmitida al SNC a través del nervio vago. Se considera que estos receptores pueden tener
un significativo rol en la modulación del patrón respiratorio y de la disnea en pacientes con
enfermedad intersticial y con insuficiencia cardíaca congestiva. El pulmón tiene receptores que
censan cambios en el estado de inflación (receptores de estiramiento, reflejo de Hering-Breuer)
y forman parte de la historia clásica de la Neumonología. Otros receptores tales como los
irritativos y los yuxtacapilares son conocidos aunque no tan bien caracterizados como los de
estiramiento.
Su contribución a la generación de una sensación consciente no es suficientemente
conocida. Es poco probable que los receptores pulmonares tengan un rol destacado en la
generación de disnea debido a que ella persiste luego de un trasplante cardiopulmonar. La
apreciación consciente de carga respiratoria se mantiene aún luego de bloqueo vagal.
Sin embargo, estos receptores tienen potencialmente una influencia indirecta sobre las
sensaciones respiratorias. Es bien conocido que la información aferente de los pulmones y de
las vías aéreas modifican el control respiratorio y pueden indirectamente influenciar las
sensaciones respiratorias originadas en los músculos. El bloqueo vagal produce una respiración
lenta y profunda en animales; similares cambios en humanos pueden alterar la sensación de
esfuerzo, tensión y desplazamiento.
Caja torácica.

6. Se han identificado diversos receptores ubicados en las articulaciones, tendones y
músculos de la caja torácica que proveen información acerca del movimiento del sistema
respiratorio y del estado de los músculos respiratorios. En presencia de una carga inspiratoria ya
sea elástica o resistiva, la velocidad y magnitud del acortamiento de los músculos respiratorios
se modifica, ante un impulso central dado. La relación entre la tensión muscular y la longitud se
vuelve "inapropiada". Este concepto fue inicialmente descrito por Campbell en 1963. La
sensación de dificultad respiratoria tiene lugar cuando el desplazamiento alcanzado por el
sistema respiratorio es menor que el esperado. Este concepto parece ser ciento aún en
ausencia de carga mecánica. Cuando los centros respiratorios son estimulados y el impulso que
de ellos proviene aumenta, la disnea parece ser mayor cuando el movimiento de la caja torácica
se ve reducido. Esto sugiere que la falta de adecuación entre el signo eferente de los centros
respiratorios y el signo aferente de la caja torácica que alcanza el SNC resulta en disnea. Este
hecho puede ser referido como disociación eferente-aferente. La comparación entre el
comando motor central y el signo que llega a la corteza sensitiva directamente desde ese
comando motor central y no de los músculos (copia eferente) y el signo periférico (aferencia)
puede determinar, en parte, en que medida el individuo percibirá la disnea.
En un clásico experimento en 1954, Fowler demostró que la molestia asociada a la
apnea voluntaria puede ser aliviada si se le permite al sujeto respirar de una bolsa con
composición de gases iguale a la del aire alveolar. Si bien los niveles de hipoxia y de hipercapnia
no cambiaron, la maniobra permitió mantener la apnea por un período de tiempo adicional.
Esto sugiere que las disociación entre el impulso químico para respirar y la ausencia de
movimientos torácicos durante la apnea voluntaria intensifica la sensación de disnea. De
manera similar, la hipercapnia producida por el agregado de CO2 al aire inspirado produce
menos disnea si el patrón respiratorio consiste en grandes movimientos torácicos.
Inversamente, la disnea aumenta si los movimientos torácicos son limitados voluntariamente
por debajo de los que corresponderían a un patrón libre.
Si el concepto de disociación eferente-aferente es relevante para la generación de
disnea, es posible que esta pueda ser reducida aumentando la información aferente que
proviene de la caja torácica. En este sentido, se han ensayado vibradores mecánicos sobre la
caja torácica con el objeto de estimular los receptores en músculos esqueléticos,
particularmente husos neuromusculares. Estas estructuras tienen una representación cortical
demostrable mediante potenciales evocados. Con esta maniobra el tiempo de apnea voluntaria
aumentó en un 20 %, si bien es difícil definir si se debe en parte a distracción o a estimulación
de los receptores en cuestión. Sin embargo, en sujetos normales respirando CO2 con carga
inspiratoria y con vibración en fase con el ciclo inspiratorio, la disnea fue menor (con igual
ventilación y PaCO2), en contraste a cuando la vibración fue aplicada en el deltoides.
Si bien la disnea es una expresión de la sensación de esfuerzo respiratorio, la intensidad
y calidad de las experiencias subjetivas durante el acto de respirar también depende
primariamente de la retroalimentación aferente en los receptores de los músculos
respiratorios. Estas aferencias pueden actuar ya sea cambiando el patrón de actividad motora o
bien por efecto directo sobre los centros cerebrales superiores.
Quimioreceptores:

7. La idea que los quimioreceptores centrales y periféricos intervienen directamente en la
generación de disnea ha estado presente en la evolución de las ideas acerca de la disnea. La
confirmación o refutación experimental a este punto de vista, fue y continua siendo difícil
debido a que múltiples y bien definidos receptores sensoriales son activados como
consecuencia directa de la estimulación quimioreceptora. Es indudable que cuando el impulso
central aumenta como consecuencia de hipoxia o hipercapnia, la intensidad de la disnea
aumenta. Pero también aumenta el impulso motor a los centros respiratorios, la actividad
muscular, la de receptores musculares y articulares, y la de receptores intrapulmonares. Cada
uno de estos receptores puede jugar un rol en la génesis de sensaciones de tensión,
desplazamiento y dificultad respiratoria.
Como se mencionó, la sensación intolerable que resulta de mantener una apnea
voluntaria puede ser obliterada temporariamente si los sujetos respiran un gas mixto
conteniendo la misma composición de gases que los presentes en el aire alveolar en ese
momento; la sensación fue abolida sin mejorar los gases arteriales. La implicancia de este
estudio fue que la actividad quimioreceptora parece no ser la fuente directa de la sensación que
obliga a terminar la apnea. No se puede descartar que la información sensorial que produce el
movimiento torácico pueda inhibir transitoriamente la información quimioreceptora al SNC.
Diversos estudios mostraron que pacientes con Poliomielitis respiratoria crónica e
insuficiencia respiratoria refirieron disconfort respiratorio cuando la PCO2 aumentó en unos 10-
20 mmHg. Pacientes con lesiones de médula cervical alta y dependientes del respirador
pudieron detectar elevaciones de la PCO2. La hipercapnia en estos pacientes produjo una
sensación descrita por ellos como hambre de aire. Los estudios en sujetos normales paralizados
con curare han mostrado resultados encontrados. Smith (1947) halló que la parálisis se asoció a
disconfort respiratorio. Según el influyente trabajo de Campbell (1969), la apnea pudo ser
prolongada con aumento de la PaCO2 sin ningún tipo de molestia. Sin embargo estos trabajos
no fueron efectuados con voluntarios sin vinculación al protocolo experimental.
Durante el ejercicio muscular, sujetos normales instruidos para mantener una
ventilación en proporción a su actividad física, son capases de identificar la hipercapnia
producida por inhalación de CO2 exógeno, manteniendo una ventilación prefijada.
Aunque ninguno de estos estudios son definitivos, el cuerpo de evidencias sugiere que
la hipercapnia puede producir sensación de dificultad respiratoria independientemente de los
cambios en la ventilación total. La actividad de los músculos respiratorios no parece ser
necesaria para esta sensación, tal como lo sugieren los trabajos en pacientes con lesiones
medulares altas.
Músculos respiratorios:
Los humanos son capaces de percibir concientemente una variedad de sensaciones
durante la actividad muscular. Estas sensaciones varían dependiendo del tipo de actividad
muscular.
La sensación de esfuerzo se refiere a la intensidad del comando motor. Este puede ser
medido como la actividad de un músculo en porcentaje de la máxima. Si aceptamos que la

8. actividad generada por un esfuerzo máximo representa el reclutamiento de todas las unidades
motoras, entonces, la caracterización de la actividad real en relación a la máxima, permite una
medida del comando motor relativo al máximo. La sensación de esfuerzo es traducida por
pequeñas interneuronas y mediado por mecanismos de retroalimentación colateral alta en el
SNC con destino final en la corteza sensitiva.
La sensación de tensión está directamente relacionada a la tensión desarrollada por el
músculo. Es traducida por los órganos tendinosos y mediada por el componente aferente del
nervio que inerva al músculo.
La sensación de desplazamiento se relaciona con la velocidad y extensión de la
contracción muscular. Es traducida por los husos neuromusculares, receptores articulares y
cutáneos y mediada por nervios aferentes del músculo.
La sensación de dolor se experimenta frecuentemente cuando los músculos son
sometidos a un exceso de trabajo y se asocia a daño estructural que puede estimular las
terminaciones nerviosas libres.
Las sensaciones musculares a nivel consiente no están confinadas a las mencionadas.
Sensaciones secundarias pueden ser derivadas de las cuatro primarias. La impedancia a la
acción del músculo puede ser censada independientemente de la de desplazamiento o tensión
y puede originar sensaciones que integran fuerza y desplazamiento. La debilidad puede ser
censada por la relación entre esfuerzo y fuerza desarrollada. Otra importante dimensión de las
sensaciones musculares es la memoria consciente de las intensidades de todas estas
sensaciones.
En el caso de los músculos respiratorios, la tensión desarrollada por el diafragma puede
ser evaluada aproximadamente mediante la medición de la presión transdiafragmática, el
desplazamiento está en relación con el flujo aéreo y el volumen corriente.
La actividad muscular, el esfuerzo, la tensión, el desplazamiento, la resistencia, la
debilidad son solo algunas de las sensaciones que pueden ser percibidas. Aunque normalmente
no somos consientes de nuestra actividad respiratoria, resulta una experiencia común que bajo
una amplio rango de circunstancias, el acto respiratorio alcanza niveles consientes.
Bajo condiciones experimentales, la respiración con cargas inspiratorias resistivas o
elásticas en aumento, se asocia a un progresivo incremento de la sensación de la carga
percibida. La estrecha correlación con la presión de la via aérea, sugiere que la intensidad de
esta sensación está en relación con la magnitud y duración de la fuerza generada por los
músculos respiratorios. Existen dos determinantes de la sensación de fuerza respiratoria: la
sensación de tensión muscular mediada por una retro- alimentación aferente desde los
mecanoreceptores y la sensación de esfuerzo, basado en signos del comando motor central y
copia eferente. Las sensaciones de tensión y esfuerzo pueden ser percibidas
independientemente.
En gran parte, disnea es también una expresión de la sensación de esfuerzo
respiratorio. Durante el ejercicio, la intensidad de la disnea aumenta conforme aumenta la

9. intensidad del ejercicio y la ventilación pulmonar. El agregado de una carga inspiratoria resistiva
externa aumenta aún mas la disnea, aún cuando la ventilación desciende por efecto de la carga.
En realidad, la intensidad de la disnea correlaciona mejor con la presión de oclusión traqueal a
los 100 ms del inicio de la inspiración, una medida del impulso eferente de los centros
respiratorios a los músculos respiratorios. Esto es verdad aún ante una ventilación pulmonar
disminuida por efecto de la carga.
Bajo las circunstancias clínicas donde la disnea se produce, la intensidad de ella depende
de las demandas metabólicas, de los mecanismos de control respiratorio, de la fuerza estática
de los músculos respiratorios, de la velocidad de acortamiento, longuitud y extensión de la
contracción; de la coordinación entre diferentes grupos musculares; de la presión inspiratoria
pico. Además, el estado metabólico de los musculos no puede ser subestimado.
Fatiga muscular respiratoria:
La fatiga ha sido definida por Edwards como la incapacidad de un músculo para
continuar generando una fuerza predeterminada; Bigland-Ritchie la refiere como una reducción
de la capacidad para desarrollar fuerza por parte de todo el sistema neuromuscular. Para el
sistema respiratorio, fatiga es la incapacidad de continuar generando la presión necesaria para
mantener una adecuada ventilación alveolar. Es una causa reconocida de insuficiencia
ventilatoria y la disnea que habitualmente acompaña a la insuficiencia respiratoria puede
originarse en los músculos respiratorios fatigados.
La FMR ocurre cuando la resistencia de los músculos respiratorios es excedida.
Bellemare y Grassino han demostrado que hay un umbral por debajo del cual la fatiga
diafragmática (FD) no ocurre. Este análisis se fundamenta en que el desarrollo de FD está
relacionado con la fuerza y la duración de la contracción muscular. En el caso del diafragma, la
fuerza de contracción puede ser expresada como la presión transdiafragmática (Pdi) medida en
cada contracción en relación a la fuerza máxima del diafragma desarrollada durante un esfuerzo
estático a capacidad residual funcional (CRF) o Pdimax. La duración de la contracción
diafragmática puede ser expresada como la relación entre la duración de la inspiración o tiempo
inspiratorio (Ti) y la duración total de un ciclo respiratorio o tiempo total (Ttot).
TTdi = Pdi/Pdimax * Ti/Ttot
El TTdi es el índice tensión-tiempo del diafragma que representa a la integral de fuerza
(o presión) y tiempo:
TTdi =  P * T
Más que una Pdi crítica única, existe un único Ttdi crítico de aproximadamente 0.15-
0.20.
Los individuos normales no llegan al umbral de fatiga, excepto quizá durante ejercicios
extremos y en los episodios de apneas obstructivas. En contraste, ciertas enfermedades, ya sea
por la menor capacidad para generar una fuerza máxima o bien por
el aumento de la Pdi espontánea, están más cerca del umbral de FD. En este grupo pueden
hallarse pacientes con obstrucción bronquial, enfermedades neuromusculares, obesos y

10. portadores de fibrosis pulmonar. El TTdi permite detectar patrones ventilatorios que pueden
provocar FD informando acerca de la reserva de fuerza en términos de fatigabilidad del
diafragma.
La intensificación de la disnea que ocurre durante el desarrollo de FMR no refleja la
mayor activación o contracción del diafragma. En realidad, el aumento de la sensación de
esfuerzo inspiratorio registrado durante carga inspiratorias resistivas fatigantes, guarda mas
correlación con el nivel de activación de los músculos de la caja torácica y del cuello que con el
nivel de activación del diafragma. Esto sugiere que para un nivel global de actividad respiratoria,
la intensidad de la sensación parece ser mayor cuando la presión es generada
predominantemente por los músculos intercostales y/o accesorios.
Patrón respiratorio:
Otis describió que para una ventilación alveolar dada y para determinadas propiedades
mecánicas del sistema respiratorio, hay una frecuencia respiratoria óptima que se asocia a un
trabajo respiratorio mínimo. De manera similar, Mead estableció que la frecuencia respiratoria
óptima durante respiración espontánea esta estrechamente asociada con una presión media
mínima. En este sentido, la debilidad de los músculos respiratorios contribuye a la percepción
del esfuerzo respiratorio que está más asociado a los cambios de la presión intratorácica que a
cambios en la Pdi.
Durante carga resistiva, en sujetos concientes se observa una prolongación del tiempo
inspiratorio. De manera que un mismo volumen corriente ingresa en un período de tiempo
mayor, el flujo aéreo y la presión pico de la via aérea son menores. En contraste, la duración de
la inspiración es menor bajo cargas elásticas externas. La terminación prematura de la
inspiración limita el volumen corriente y el flujo inspiratorio pico.
La necesidad de minimizar la disnea mediante la adopción de patrones respiratorios
alternativos puede ser un mecanismo aún más importante en pacientes con enfermedad
pulmonar. En ciertos pacientes con EPOC o con fibrosis pulmonar, la duración del tiempo
inspiratorio es menor y, no obstante el impulso central aumentado, el volumen corriente es
menor. Este fenómeno puede conducir a retención crónica de CO2, un precio que quizá deba
pagarse para evitar la fatiga muscular respiratoria. Estos cambios en el patrón respiratorio que
minimizan la fuerza desarrollada por los músculos respiratorios pueden significar además un
intento para disminuir la sensación de disnea.
Para un nivel constante de estímulo químico, la sensación de dificultad respiratoria se
intensifica cuando la ventilación es voluntariamente aumentada o disminuida respecto del nivel
espontáneamente adoptado, aún cuando la PO2 y PCO2 permanecen sin cambio. De manera
similar, para una ventilación global constante, los cambios en el patrón respiratorio intensifican
la disnea. Todo esto sugiere que las características del patrón respiratorio son el resultado al
menos en parte de un intento de minimizar la sensación de esfuerzo respiratorio.
La extensión de los ajustes en el patrón ventilatorio depende, al menos en parte, de la
sensibilidad perceptual de la sensación respiratorio. Sujetos normales y pacientes con EPOC
sometidos a cargas inspiratorias o a un aumento de espacio muerto, muestran exponentes para
la percepción respiratoria que correlacionan negativamente con el volumen corriente. Estos

11. hallazgos sugieren que la mayor sensibilidad perceptual o lo que es lo mismo altos niveles de
sensación llevan a una disminución del impulso central para disminuir la sensación de disconfort
y minimizar la dificultad respiratoria.
Es indudable que los factores que regulan la calidad e intensidad de la disnea son
múltiples, la contribución cuantitativa de cada uno de ellos no está aún suficientemente
aclarada.
Psicofísica.
En 1846 Weber reportó que la denominada diferencia mínima perceptible entre dos
estímulos es una fracción constante de la intensidad del primer estímulo. El focalizó la relación
entre el valor de dos estímulos y fundó así la psicofísica clásica.
Matemáticamente esta relación puede expresarse como:
∆ Estímulo / Estímulo basal = k
Cuando el estímulo aumenta basal, la diferencia mínima perceptible (delta estímulo)
debe aumentar para mantener la constante k. El umbral aumenta cuando el estimulo de base
es mayor. En otras palabras, la capacidad de un sujeto severamente obstruido (carga
respiratoria elevada o FEV1 muy bajo = estímulo basal) para percibir cambios en el grado de
obstrucción es menor que la de sujetos no obstruidos.
Fracción de Weber para diversos estímulos continuos.
---------------------------------------------------------
Estímulos Fracción de Weber ( E/E)
---------------------------------------------------------
Shock eléctrico (cutáneo) 0.03
Sonido (tono de 1000 Hz) 0.01
Cargas elásticas 0.1 - 0.2
Cargas resistivas 0.2 - 0.3
En el año 1850, los científicos se interesaron en la cuantificación de las sensaciones
percibidas. En 1859, Fechner sugirió que la intensidad de las sensaciones pueden ser medidas y
que la relación fundamental entre la magnitud del estímulo y la intensidad de la sensación es de
tipo logarítmico. Esta teoría no fue puesta en duda hasta que los fundamentos de la psicofísica
fueron redefinidos en 1930. Hoy se acepta en general, de acuerdo a la Ley de Stevens que la
magnitud psicológica de una sensación es una función potencial de la magnitud física del
estímulo.
Stevens mostró que la apreciación sensorial del estímulo (J) guarda relación con una
constante (k) y con la magnitud física del estímulo (I) elevada a una potencia (n) que es la
sensibilidad relativa:

12. J = k * In
Esta ley ha sido verificada con una amplia variedad de estímulos y diversas
metodologías. La relación entre la intensidad de la sensación y la magnitud del estímulo es la
pendiente de la línea de regresión obtenida entre dos escalas : atributo numérico de la
sensación y el correspondiente estímulo. La pendiente, cuando es graficada en coordenadas
logarítmicas (base 10) es tomada como el exponente n. Cuando es igual a 1 los cambios en la
magnitud psicológica corresponden directamente con cambios en la intensidad del estímulo.
Cuando es > 1, pequeños rangos de estímulos físicos son expandidos en un amplio rango de
magnitud psicológicas.
Métodos de evaluación:
Antes de prescribir un adecuado régimen de tratamiento, es importante cuantificar la
severidad de la disnea. El establecimiento del nivel de base de la disnea para cada paciente, es
necesario para evaluar en que medida el tratamiento es eficaz. En los últimos 40 años se han
desarrollado diversos métodos clínicos para su cuantificación.
Evaluación aguda:
Escala analógica visual (VAS)
Escala de categorías de Borg (CR)
Evaluación crónica:
Indices de disnea basal y de transición (IDB-IDT)
Disnea en el cuestionario respiratorio crónico (CDC).
El VAS fue usada por Aitken en 1969 como un método para cuantificar las sensaciones
inducidas por cargas respiratorias y evaluar las intervenciones agudas para aliviarlas. La VAS
consiste en una línea usualmente de 100 mm de longitud que representa el rango de severidad
de los síntomas. Tiene una indicación en la base tal como "ausencia de dificultad respiratoria" y
otra en la parte superior señalando "la máxima dificultad respiratoria". Esta escala puede ser
usada para cuantificar la disnea para una determinada tarea o prueba. Se invita al paciente a
marcar la línea al nivel de disnea para una determinada prueba o nivel de actividad física. La
distancia desde la base puede ser medida y cuantifica el grado de dificultad.
La escala de categoría de Borg fue desarrollada en 1982 y es otra forma de evaluar la
disnea. Se trata de una escala de 0 a 10 con descripciones de la severidad adyacentes a un
número específico. En esencia, la función exponencial descrita en la ley de Stevens fue
reemplazada por adverbios y adjetivos. Es muy útil en la evaluación de la disnea inducida por el
ejercicio y por cargas respiratorias.
Para usar estas escalas, las instrucciones para el paciente deben ser claras y concisas.
Debe estar claramente definida la magnitud de la carga (ejercicio, caminar, carga inspiratoria,
etc). El paciente debe recibir instrucciones precisas para que proceda a convertir una
estimación de la disnea en un preciso punto de la escala. Pueden ser usadas con otras

13. sensaciones tales como dolor torácico o muscular, etc.
Para cuantificar la disnea, en especial bajo ciertas intervenciones terapéuticas a lo largo
de semanas o meses, pueden ser usados instrumentos multidimensionales. Los índices de
disnea basal (IDB) y de transición (IDT) fueron desarrollados por Mahler en 1984 para evaluar
tres componentes que involucran a la disnea: incapacidad funcional, magnitud de la carga y
magnitud del esfuerzo. El IDB mide la severidad de la disnea en un momento dado en el tiempo
y el IDT mide los cambios en la disnea desde su estado basal.
En el Cuestionario Respiratorio Crónico (CRC), Guyatt (1987) incorpora la disnea como
uno de los cuatro componentes que afectan la calidad de vida en pacientes con enfermedades
respiratorias crónicas. La severidad de la disnea está determinada por una escala entre 1 y 7
para diversas actividades causan disnea y afectan la vida diaria en estos pacientes.
Tratamiento de la Disnea.
Se mencionarán las modalidades de tratamiento de la disnea ya sea farmacológico y no
farmacológico para luego ampliar el tópico de tratamiento farmacológico con especial énfasis al
uso de psicofármacos. Respecto de las drogas broncodilatadoras, se citarán aquellos trabajos
que focalizaron sus efectos sobre la disnea.
Medicación broncodilatadora.
Rehabilitación: Física
Psicológica.
Nutrición.
Oxigenoterápia.
Tratamiento psicotrópico.
Reposo de los músculos respiratorios.
Entrenamiento de los músculos respiratorios.
Medicación broncodilatadora:
Contrastando con el impresionante número de trabajos que estudian el efecto de las
drogas broncodilatadoras sobre la mecánica respiratoria y en especial sobre el grado de
obstrucción bronquial, existen pocos trabajos adecuadamente controlados que evalúen la
respuesta en términos de cambios en la sensación de disnea.
Las drogas broncodilatadoras son prescritas para el alivio de los síntomas debidos a
asma, EPOC y fibrosis quística. En 1984 Dull y Alexander sugirieron que la respuesta aguda a los
broncodilatadores inhalatorios podía ser usada para predecir la respuesta al tratamiento
crónico. Si el FEV1 aumentaba un 15-25 % o más, la terapia broncodilatadora crónica estaría
indicada; en contraste, si la respuesta era menor del 15 %, la medicación broncodilatadora no
sería clínicamente útil, asumiendo así que la obstrucción bronquial era irreversible.
Estas conclusiones fueron examinadas recientemente por diversas razones. Primero,
todo sujeto tiene algún grado de tono broncomotor. Un broncodilatador inhalado produce un
aumento de 7.7 a 12.3 % en el FEV1 basal en la mayoría (más del 95 %) de individuos sanos
asintomáticos. Segundo, la reproducibilidad de la respuesta a un broncodilatador inhalado es

14. pobre. Se ha reportado una correlación de solo 0.17 (p> 0.05) para el porcentaje de cambio en
el FEV1 después de la inhalación de albuterol en 3 diferentes visitas en 24 pacientes con EPOC.
Tercero, la respuesta aguda al albuterol no identifica a pacientes con EPOC que se beneficiarán
(aumento del FEV1) con albuterol inhalatorio o con teofilina de liberación sostenida.
Basados en esta información, recomendamos que el tratamiento broncodilatador debe
ser usado en todo paciente sintomático con obstrucción de la via aérea. El monitoreo del
tratamiento broncodilatador debe ser llevado a cabo con medidas objetivas del grado de
obstrucción bronquial (espirometría, flujo espiratorio pico) y medida de la disnea (p ej. escala de
Borg). Los resultados de estos parámetros deben constituir las bases para la evaluación del
beneficio de una medicación en particular.
a.- Beta-2 agonistas adrenérgicos.
Solo dos ensayos controlados y randomizados han examinado los efectos de un beta-2
adrenérgico inhalado sobre la disnea en pacientes con EPOC. Dullinger y col. en 1986
encuentran que 2 puff de metaproterenol administrados cada 3 horas (solo despiertos) por una
semana contribuyó con una significativa mejoría (mayor del 10 %) en la disnea evaluada con la
VAS. Guyatt y col. reportaron en 1987 similares hallazgos en 19 pacientes con EPOC que
presentaron menos del 25 % de respuesta en el FEV1 luego de 2 puffs de albuterol. La disnea,
medida con la VAS y la distancia recorrida en 6 minutos (walk test) mejoraron con albuterol. En
ambos estudios, los test de función pulmonar (FEV1 y FVC aumentaron significativamente luego
del tratamiento con beta-2. Basados en estos dos estudios bien controlados, y con adecuados
métodos de evaluación de la disnea, tanto el metaproterenol y el albuterol mejoraron la disnea
pese a una modesta pero significativa respuesta broncodilatadora.
b.- Terapia anticolinérgica.
Existe poca información respecto d la eficacia de los anticolinérgicos inhalados en la
evaluación de la mejoría de la disnea. En 32 pacientes con EPOC, Hay y col (1989) reportaron
preliminarmente una mejoría de la disnea (escala de Borg) durante una prueba ergométrica y
un aumento en el FEV1 de solo 160 ml después de la inhalación de oxitropium. Se trató de un
ensayo doble ciego y cruzado. Se requieren estudios adicionales para evaluar l;os beneficios del
tratamiento anticolonérgico en la sensación de disnea.
c.- Teofilina.
Ocho estudios han evaluado la eficacia de la teofilina oral sobre el grado de disnea en
pacientes con EPOC. El período mínimo evaluado fue 7 días. Todos estos estudios fueron
randomizados, controlados con placebos y cruzados. La mayoría de estos estudios incluyó solo
pacientes con mejoría en el FEV1 menor del 15 % con el objeto de evaluar la respuesta de
aquellos pacientes con obstrucción "irreversible" de la vía aérea.
En 1980, Alexander y col. reportaron un aumento del 15 % en el FEV1 bajo tratamiento
con teofilina, comparado con placebo en 40 pacientes con EPOC ambulatorios. De acuerdo a un
cuestionario diario consistente en 5 respuestas de tipo descriptivo, la disnea no mejoró. No se
presentaron datos respecto de las características del cuestionario ( reproducibilidad, etc).

15. En 1982, Eaton y col. estudiaron 14 pacientes con EPOC durante 1 semana con
dosis bajas y altas de teofilina. Si bien la teofilina aumentó significativamente el FEV1 (15 % y 12
% con dosis baja y alta respectivamente), los cambios en la disnea (VAS) fueron de + 25 % (dosis
baja) y + 15 % (dosis alta). Estos cambios no alcanzaron significación estadística.
Mahler y col. en 1985 hallaron que la disnea (BDI y TDI) mejoró significativamente luego
de 4 semanas de teofilina de liberación sostenida en 10 pacientes con obstrucción bronquial no
reversible. Aunque el FEV1 (+ 10 %) y la capacidad de ejercicio fueron numéricamente mayores
con teofilina que con placebo, estos cambios fueron no significativos.
En 1986, Dulliger y col. compararon placebo versus teofilina en 10 pacientes con EPOC.
Aunque la disnea (VAS + 6 %) y el FEV1 (+ 12 %) aumentaron con teofilina, estas tendencias no
alcanzaron significación estadística.
Guyatt y col en 1987 evaluaron 4 diferentes períodos de tratamiento, cada uno por 2
semanas, en 19 pacientes con mejoría del FEV1 menor del 25 % luego de albuterol inhalado.
Teofilina mejoró significativamente el FEV1, la distancia caminada en 12 minutos y la disnea
(VAS).
En 1988, Chrystyn y col. hallaron una correlación lineal inversa entre el aumento de los
niveles séricos de teofilina y disnea (VAS) en 33 pacientes con EPOC. Además se registró una
disminución del volumen del gas atrapado y un correspondiente aumento de la distancia
recorrida en 12 minutos con niveles terapéuticos altos de teofilina.
Murciano y col en 1989 examinaron a 60 pacientes con obstrucción fija de la via aérea
(aumento del FEV1 menor del 15 %) luego de albuterol inhalado. Ellos hallaron que luego de 2
meses, de tratamiento con teofilina, los pacientes mejoraron la disnea en forma significativa
(VAS), el intercambio gaseoso, FVC, FEV1 y la función de los músculos respiratorios. El aumento
de la fuerza de los músculos respiratorios correlacionó (r 0.68, p< 0.001) con la mejoría de la
disnea.
Pritchard y col. en 1991 reportaron un estudio con teofilina de liberación prolongada vs
placebo, randomizado y doble ciego en 15 pacientes estables con obstrucción catalogada como
fija de acuerdo al FEV1 (+ 11 %). La mejoría de la disnea (VAS) y de la distancia recorrida en 6
minutos no alcanzaron significación estadística. Sin embargo, los cambios absolutos en la disnea
(tanto aquellos que mejoraron y los pocos que empeoraron) correlacionaron altamente y en
forma inversa con el volumen de gas atrapado (r= 0.81, p< 0.01) y con la CRF (r= 0.66, p< 0.01).
De manera que los cambios significativos en estos parámetros pueden coexistir con cambios
mínimos en el FEV1. La hiperinflación es importante en determinar la sensación de disnea en
pacientes con obstrucción "fija" de la via aérea (figura 6). De acuerdo a este estudio, la teofilina
a largo plazo podría beneficiar a este tipo pacientes.
Estos resultados muestran un efecto benéfico de la teofilina sobre la sensación de
disnea en pacientes con EPOC y con poca evidencia de obstrucción reversible de acuerdo a las
pruebas convencionales de función pulmonar. Los estudios de Chrystyn y de Murciano y
Pritchard sugieren que la mejoría de la disnea parece estar relacionada al menos en parte a la

16. mejoría de la relación tensión longitud y o a mejoría de la función de los músculos respiratorios.
Tratamiento Psicotrópico:
Drogas psicotrópicas tales como las benzodiazepinas, opioides, y fenotiazinas tienen
efectos potenciales sobre la sensación de disnea. Estos agentes pueden disminuir la disnea por
descenso de la ventilación o por alterar el procesamiento e integración del signo disnea a nivel
del SNC. Los opiáceos ofrecen el mayor potencial para disminuir la disnea; pero ninguno de los
psicotrópicos deberían ser rutinariamente indicados para el tratamiento de la disnea en
función de la información actualmente disponible. La decisión de usar drogas psicotrópicas para
el tratamiento de la disnea debe ser individualizada, más aún si se trata de opioides. Sin
embargo, un ensayo puede ser apropiado en individuos que permanecen muy sintomáticos no
obstante un tratamiento " óptimo ". En las próximas líneas ofrecemos diversos elementos de
juicio para orientar a la toma de decisión.
a.- Benzodiazepinas.
La ansiedad puede ser un problema de consideración en pacientes con enfermedad
respiratoria crónica y puede directamente contribuir a la experiencia de disnea. Las
Benzodiazepinas pueden disminuir la disnea ya sea por su efecto ansiolítico y posiblemente por
un efecto directo sobre el sistema respiratorio. Estas drogas tienden a deprimir la respuesta
ventilatoria a la hipoxia y a la hipercapnia. Los estudios disponibles con diferentes
benzodiazepinas han arrojado resultados conflictivos.
En 1980, Mitchell-Heggs y col. en un estudio no controlado, reportaron que 25 mg/dia
de diazepan produjo una notable reducción en la disnea en 4 pacientes con enfisema
predominante, FEV1 de 0.7 a 1.3 litros y disnea severa. Diazepam a una dosis total de 25 mg
disminuyó la respuesta ventilatoria a la hipercapnia pero en solo un paciente se registró un
aumento de la PaCO2 transitoriamente.
En un estudio controlado, Woodcock y col. en 1981 hallaron que 25 mg de diazepan por
día no tuvo efecto sobre la disnea y disminuyó la tolerancia al ejercicio en 15 pacientes con
enfisema y un FEV1 medio de 0.73 litros y sin retención crónica de CO2. Los pacientes refirieron
somnolencia, la ventilación basal y los gases arteriales no cambiaron.
Eimer y col. reportaron en 1985 un estudio cruzado y doble ciego donde 7.5 mg de
clorazepato administrados durante la noche, no mejoraron la disnea, la tolerancia al ejercicio ni
el escala de ansiedad en pacientes con EPOC. Los gases en sangre arterial no cambiaron.
Man y col. en 1996 efectuaron un ensayo doble ciego y cruzado con alprazolan 0.5
mg/12 hs. No hallaron efectos sobre la disnea de ejercicio luego de un período de 1 semana en
24 pacientes con EPOC moderado a severo. La PaO2 tendió a disminuir y la PaCO2 a aumentar.
Green y col. en 1989, hallaron que una única dosis de alprazolan redujo la disnea en un
paciente ansioso en EPOC. Este ensayo no fue doble ciego ni controlado.
En síntesis, los resultados de los estudios disponibles no avalan el uso rutinario de

17. benzodiazepinas en el tratamiento de la disnea. La ansiedad puede jugar un rol importante en
los pacientes con disnea, alterando su estado funcional y su calidad de vida. En tales instancias,
un ensayo terapéutico con benzodiazepinas debería ser considerado. En tales circunstancias
deberían evaluarse otros parámetros tales como ansiedad, disnea (VAS), tolerancia al ejercicio,
gases en sangre arterial para caracterizar adecuadamente la respuesta.
b.- Fenotiazinas.
Las fenotiazinas es otro grupo de agentes psicotrópicos que han sido estudiados,
respecto del tratamiento de la disnea. En individuos normales, Stark y col . en 1981 hallaron que
la administración aguda de 25 mg de prometazina resultó en menos disnea para un mismo nivel
de ventilación.
Woodcock y col reportaron en 1981 que la administración de prometazina (25 mg 3
veces al día y 50 mg por la noche) durante 2 semanas, produjo una modesta reducción en la
disnea (VAS) ya sea durante ejercicio y recuperación, comparado con placebo o con diazepan.
Se registró un 5 % de aumento de la distancia caminada en 5 minutos. La función pulmonar no
fue afectada.
La proclorperazina es un potente estimulante de la respuesta ventilatoria a la hipoxia
(Olson, 1982). La administración de proclorperazina en combinación con morfina revierte la
depresión de la respuesta hipóxica provocada por la morfina.
Rice y col en 1987 reportaron que la prometazina (25 mg 4 veces por día) no produjo
mejoría alguna en la disnea o capacidad de ejercicio en 11 pacientes con EPOC.
Basados en estos resultados, no disponemos de evidencias concluyentes para que la
prometazina sea usada rutinariamente en el tratamiento de la disnea. Es posible sin embargo
que la prometazina pueda ser útil en individuos seleccionados. Aunque no ha sido estudiado, es
la combinación de un opiáceo y de proclorperazina pueda ser efectiva en el tratamiento de la
disnea en pacientes con EPOC. Esta combinación podría preservar la respuesta hipóxica y
disminuir la disnea para una ventilación dada y merece ser estudiada.
c.- Opioides.
Scardella y col. han demostrado que a corto plazo, altos niveles de cargas resistivas
inspiratorias en cabras no anestesiadas produjo la elaboración de opioides endógenos en el SNC
y la disminución del volumen corriente y del flujo medio inspiratorio estuvo linealmente
relacionado al nivel de sustancia símil beta endorfina en el LCR. La administración de naloxona
produjo un transitorio pero significativo aumento del volumen corriente como resultado de un
aumento en la activación de los músculos abdominales. Además, la menor respuesta
ventilatoria a cargas resistivas en pacientes con EPOC, puede ser agudamente restaurada con
naloxona. Es de interés que el patrón respiratorio rápido y superficial se lo encuentra
frecuentemente en pacientes con EPOC retenedores crónicos de CO2.
Estos hallazgos sugieren que el aumento crónico de la resistencia al flujo aéreo produce
la elaboración de opioides endógenos. Este hecho puede ser visto como una respuesta

18. adaptativa similar a la generada en respuesta al dolor crónico.
La liberación de opioides endógenos en pacientes con obstrucción crónica y severa del
flujo aéreo puede afectar la sensación respiratoria por diferentes mecanismos:
Se produce una disminución de la ventilación y alteraciones en el patrón ventilatorio
secundario a una disminución en el impulso central. Esto conduce a menor trabajo respiratorio
y menor presión media generada por los músculos respiratorios. Esto debería modificar la
información aferente que proviene de los músculos respiratorios que interviene en la
generación de disnea.
Sin embargo, los hallazgos de Simon y col (1989) no demostraron que la naloxona no
altera la respuesta a la hipercapnia o cargas resistivas en pacientes con EPOC.
La liberación de opioides endógenos puede también ejercer un efecto directo sobre los
músculos respiratorios. La administración de opioides en sujetos con EPOC reduce el consumo
de oxígeno global. Cambios químicos en el medio intramuscular pueden modificar la
información aferente que proviene de los músculos respiratorios y modificar la sensación de
disnea.
Finalmente, los opioides endógenos pueden alterar el procesamiento central de los
signos neurales que originan o modulan la sensación de disnea. Sujetos normales experimentan
menos disnea para un mismo nivel de ventilación bajo ejercicio cuando se les administra
previamente codeína. Similarmente, la tolerancia al ejercicio mejora en pacientes con EPOC
severa, la sensación de disnea disminuye para un mismo nivel de ventilación después de la
administración de morfina oral.
Los opiodes han sido usados desde fines del siglo 19 para aliviar la disnea asociada a
asma, neumotorax y enfisema, pero su uso fue abandonado luego del artículo de Wilson en
1954, cuando se reportó caída de la ventilación y acidosis respiratoria en pacientes con EPOC
severo.
Cuando los opiáceos son administrados a sujetos normales, la respuesta ventilatoria a la
hipoxia y a la hipercapnia disminuyen. Luego de la administración de morfina o de codeína, la
ventilación para diferentes niveles de ejercicio es menor. El grado de disnea también es menor
para un nivel de ejercicio dado pero la relación entre disnea y ventilación parece no alterarse.
Luego de morfina, se ha reportado que el consumo de O2 es menor para un nivel de ejercicio
determinado, esto no fue hallado para la codeína.
Woodcock y col. fueron los primeros en reportar en 1981 un estudio acerca de los
efectos de los opiaceos sobre la tolerancia al ejercicio en pacientes con EPOC. Después de la
administración aguda de dihidrocodeina, 1 mg/kg, la disnea de 12 pacientes con FEV1 promedio
de 0.73 litros mejoró significativamente durante el ejercicio. La ventilación disminuyó. Los
pacientes fueron capaces de caminar un 10 % más en el treadmill con una velocidad que fue
aumentada logarítmicamente. Interesantemente, para el mismo nivel de ejercicio, el consumo
de O2 fue menor luego de la ingestión de codeína.
Light y col. reportaron en 1989 que la administración aguda de morfina oral (0.8 mg/kg)

19. mejoró marcadamente la tolerancia al ejercicio en 13 pacientes con EPOC (FEV1 promedio de
0.99 litros). Este estudio fue placebo controlado y simple ciego.
Woodcock y col reportaron en 1982 un estudio doble ciego, placebo controlado y
cruzado en 16 pacientes con EPOC a quienes se les administró dihirocodeina 30 y 60 mg/día por
2 semanas. El FEV1 y la PaCO2 promedio fueron 0.75 litros y 33.2 mmHg respectivamente.
Cinco pacientes discontinuaron el estudio por nauseas y vómitos. De los 11 que completaron el
estudio, 2 refirieron constipación y somnolencia y otros 2 presentaron síntomas de supresión
de opioides luego de suspender la dosis de 60 mg. La PaCO2 aumentó de 33.2 a 35.0 y 35.8
mmHg con 30 y 60 mg. Se registró una marcada mejoría de la disnea con 30 mg pero no con la
dosis de 60 mg. La distancia caminada en 6 minutos no cambió.
El mismo grupo de trabajo en 1983 estudió a un grupo de 18 pacientes con EPOC (FEV1
promedio de 0.83 litros) bajo la administración de dihidrocodeína durante 1 semana. Se ensayó
15 mg 3 veces al día de dihidrocodeína o placebo según demanda 30 minutos antes de la
ejecución de un ejercicio. Los pacientes reportaron que durante la semana de tratamiento con
dihidrocodeína, se hallaron más activos, la distancia recorrida aumentó en un 16 % y la disnea
(VAS) fue menor. Si bien no se reportaron efectos adversos, no se tomaron muestras de gases
en sangre arterial y no se evaluó el estado mental.
Se han reportado otros casos de administración de opioides en pacientes con
enfermedad pulmonar y disnea. La administración de hidromorfina 3 mg via rectal mejoró
dramáticamente la disnea en un paciente (Robin y Burke, 1986). La via rectal fue desestimada
por el mismo Robin (1989), favoreciendo la administración de preparados de morfina de acción
prolongada de 30 mg, de acuerdo a su experiencia de 3 años en 6 pacientes. En ellos la disnea
mejoró marcadamente y los efectos colaterales fueron bien tolerados. Dos pacientes
registraron un pequeño aumento de la PaCO2 y otros dos refirieron constipación.
Diversos interrogantes no han sido aún adecuadamente contestados respecto del uso
de opiaceos en el tratamiento de la disnea en pacientes con EPOC.
1) Cuál es el opioide más adecuado para esta indicación ?
2) La mejoría de la tolerancia al ejercicio y de la disnea
observada en estudios agudos en qué medida puede ser lograda sin otros efectos tales como
alteraciones del estado mental o constipación.
3) Por qué mecanismo los opioides disminuyen la disnea ? Es debido a que la reducción
de la disnea se asocia primariamente a una reducción de la ventilación ?.
4) Hay una real disminución del consumo de oxígeno ?
5)Existe tolerancia a los efectos benéficos de estas drogas?
6) Como identificar qué pacientes desarrollarán retención crónica de CO2 con el
tratamiento a largo plazo ?. En qué medida o que valores de aumento pueden ser tolerados ?.
7) Qué ocurrencia hay de desaturación nocturna agravada por los opioides ?
Hasta que todas estas preguntas no sean respondidas, el tratamiento de la disnea con
opiodes en pacientes con EPOC debe ser considerado experimental, debe ser adecuadamente
individualizado. De crítico interés resulta el monitoreo de las posibles alteraciones del estado
mental y de las alteraciones gasométricas.

20. El uso de opioides ya sea orales o intravenosos es apropiado y esta justificado para el
alivio de la disnea durante la fase terminal de pacientes con enfermedad pulmonar. De hecho
los opioides pueden proveer un nivel de confort y dignidad no obtenible con otros
procedimientos.
La morfina se emplea además para aliviar la disnea de la insuficiencia cardíaca izquierda
aguda y el edema de pulmón. El mecanismo de este efecto no es bien conocido. Se ha
postulado un efecto modificador de la reacción del paciente frente al trabajo respiratorio
aumentado, menor aprensión y temor y disminución de la resistencia periférica.
La utilización de opioides es habitual para el tratamiento de la disnea en la medicina
paliativa. En un reciente metanálisis sobre 18 artículos que estudian la administración de
morfina por vía oral, parenteral o nebulizada, se incluyeron 14 referidos a EPOC, 1 a
Enfermedad Pulmonar Intersticial, 1 a Insuficiencia Cardíaca Congestiva y 2 al Cáncer. Esta
revisión encontró un marcado efecto positivo estadísticamente significativo con el uso de
morfina por vía oral o parenteral para el tratamiento de la disnea. Por el contrario los
hallazgos en relación con la morfina nebulizada no fueron mejores que con la solución
fisiológica por la misma vía. 14
La profundización de estos estudios, también en pacientes no
oncológicos, así como la formación profesional continua permitirá proveer el cuidado total
que estos pacientes necesitan en el final de la vida.
d.- Otros agentes.
Antidepresivos tricíclicos. Se ha documentado una alta prevalencia de depresión en
pacientes con EPOC. Una razonable hipótesis en que el alivio del cuadro depresivo podría
beneficiar a estos pacientes. Sin embargo, Light y col. en 1986 reportaron un estudio con
doxepin, doble ciego y placebo controlado en 12 pacientes deprimidos con EPOC. La depresión
no mejoró y en realidad ellos se sintieron mejor con el placebo que con el tricíclico.
Meperidina. La administración de meperidina en sujetos normales afecta la ventilación
de manera muy similar a los opioides. La ventilación basal así como la respuesta ventilatoria a la
hipoxia y a la hipercapnia son reducidas con Meperidina. No hay estudios que examinen los
efectos de esta droga sobre la disnea o tolerancia al ejercicio en pacientes con EPOC.
Segunda parte:
Fármacos estimulantes de la ventilación.
Diversa drogas han sido ensayadas con el propósito de estimular la ventilación en
humanos, sin embargo, debido a la alta incidencia de efectos colaterales, solo unas pocas han
permanecido en uso en la práctica clínica. El reciente interés en el Síndrome de muerte súbita
del infante y el reconocimiento de un número creciente de trastornos diversos que cursan con
apneas durante el sueño, ha renovado el interés en la investigación de estimulantes
respiratorios. Los agentes que acá analizaremos han sido usados en el pasado para el
tratamiento de la insuficiencia respiratoria crónica, la hipoventilación alveolar primaria, la

21. sobredosis de narcóticos y sedantes; sin embargo, no existe acuerdo universal respecto de su
uso clínico.
Metilxantinas:
Durante décadas, estas drogas han sido ampliamente usadas como broncodilatadores.
Recientemente, el interés se ha dirigido a sus propiedades estimulantes de los centros
respiratorios, a la mejoría de la contractilidad diafragmática y el retardo del desarrollo de fatiga
de los músculos respiratorios.
Los estudios en prematuros han demostrado que la administración oral o intravenosa
de aminofilina elimina los episodios de apneas de mas de 20 segundos y reduce marcadamente
aquellas de menor duración. Stroud y con en 1955 examinaron los efectos de la administración
de aminofilina y meperidina sobre la respuesta ventilatoria al CO2. La PCO2 al final de la
espiración fue fijada en 46 mmHg mediante el agregado de CO2 al circuito respiratorio. La
aminofilina a dosis de 6 mg/kg evitó la depresión de la ventilación causada por 100 mg de
meperidina.
Murciano y col. comunicaron en 1984 los efectos de la teofilina sobre la fuerza y fatiga
diafragmática en pacientes con EPOC. La presión transdiafragmática máxima medida a
capacidad residual funcional aumentó un 16 % después de 7 días de administración de 13
mg/kg; y este aumento persistió por 30 días. La teofilina también suprimió la fatiga
diafragmática (evaluada mediante la relación H/L del análisis espectral de frecuencias del
diafragma) bajo condiciones de resistencias inspiratorias externas. No obstante estos hallazgos,
Belman y col. (1985) cuestionan en que medida estos cambios mejoran la resistencia a la fatiga
muscular a largo plazo. Ellos midieron la ventilación máxima sostenible durante hiperpnea
isocápnica como un indice de la función de los músculos respiratorios en 7 normales y 7
pacientes con EPOC durante la infusión intravenosa de salina o aminofilina a las dosis
terapéuticas usuales en 2 días diferentes. Si bien todos los pacientes mostraron un ligero
aumento de los valores de ventilación sostenida durante la infusión de aminofilina, la magnitud
del cambio fue pequeño de manera que es poco probable que la aminofilina produzca algún
beneficio clínico respecto de la fatiga de los músculos respiratorios.
Los derivados de las Xantinas han sido usados desde principios del siglo XX para el
tratamiento de la obstrucción bronquial. Las nuevas perspectivas de estas drogas que merecen
ser mas estudiadas incluyen la mejoría de la contractilidad diafragmática, posible facilitación de
la desconexión de asistencia mecánica, el aumento de la respuesta ventilatoria a la hipoxia, los
efectos sobre los disturbios del sueño. El rol de las xantinas como estimulante de los centros
respiratorios no está aún definido.
Analépticos.
Son drogas naturales o sintéticas que estimulan el SNC como su acción más prominente.
Han sido desarrolladas con el objeto de revertir la depresión ventilatoria secundaria a
sobredosis de drogas depresoras o para estimular la ventilación en pacientes con insuficiencia
respiratoria. Los analépticos estimulan la ventilación a través de su efecto directo sobre los
centros respiratorios, pero sus efectos estimulatorios sobre otras estructuras cerebrales puede

22. producir convulsiones generalizadas. Desafortunadamente el margen de seguridad de estas
drogas es muy estrecho e impredecible. Por tal motivo, el uso de estas drogas se ha visto
notablemente limitado. Los anapepticos muestran efecto para grados moderados de
hipercapnia (PaCO2 45-55mm Hg) donde quizá no son necesarios y no tienen efectos a PaCO2
mayores (60-70 mmHg) donde si se requerirían.
Ethamivan:
Es un estimulante respiratorio central que administrado a voluntarios normales a dosis
de 9 mg/min produce hiperventilación y caída de la PCO2. Sin embargo, si la ventilación es
estimulada previamente con CO2 (PCO2 = 47 a 50 mmhg), la administración de Ethamivan no
aumenta aún más la ventilación.
En 119 pacientes con depresión ventilatoria asociada a enfermedad pulmonar,
obesidad, sobredosis de drogas depresoras, esta droga aumentó el volumen corriente y la
frecuencia respiratoria en 95 de ellos (Miller,1962).
Rodman y col, en 1962 estudiaron los efectos de la aminofilina (250 mg) y del ethamivan
(50 mg) en 22 pacientes. El athamivan aumentó la ventilación en un 16 % pero la PCO2 no
cambió; este efecto fue transitorio y desapareció en 5 min. La AMF aumentó la ventilación en
un 24 % en forma mas uniforme, se asoció a una reducción de la PCO2 de una media de 46 a 43
mmHg. Estos efectos persistieron por 15 min después de la administración.
La falta de acción específica del ethamivan y de la picrotoxina sobre las neuronas
respiratorias y no respiratorias fueron examinados por Hirsh y Wang en 1974 usando 33 gatos
decerebrados. Ambos grupos de neuronas fueron estimulados de manera similar por estos
analépticos. Esta respuesta no fue alterada por la ablación del seno carotideo.
Doxapram:
Hirsh y Wang hallaron en 1974 que el Doxapram estimulaba selectivamente las
neuronas respiratorias, activando los quimioreceptores carotideos a bajas dosis. A dosis altas
( mayores de 1 mg/kg) observaron estimulación de neuronas respiratorias y no respiratorias.
El Doxapran fue ensayado en 1964 por Canter y col. en 22 pacientes con insuficiencia
respiratoria. Las dosis usadas fueron 1 a 3 mg/min por un período que fue de 2.5 a 95 hs, en
asociación con O2 terapia a flujos de 1-4 l/min. Se constató mejoría clínica en 18 pacientes cuya
PCO2 media descendió de 66 a 60 mmHg y la PO2 aumentó de 42 a 73 mmHg. Sin embargo, no
hubo grupo control y se ensayaron además otras medidas terapéuticas tales como antibióticos,
broncodilatadores y aspiración traqueal, de manera que el papel del Doxapram no pudo ser
claramente establecido.
Moser y col. en 1973, llevaron a cabo un estudio multicéntrico cooperativo y doble
ciego. El grupo de pacientes estudiados consistió en sujetos con insuficiencia respiratoria aguda
que requerían oxigenoterapia. Los pacientes fueron estudiados durante 2 hs, la dosis de
Doxapran fue de 2-3 mg/kg. Se administró O2 con el objeto de mantener una PO2 de 60-70
mmHg. La PCO2 se elevó en un 37 % en el grupo placebo y 18 % en el grupo Doxapran. Se juzgó
que esto permitió instituir otras medidas terapéuticas y retardar quizá retardar la colocación de
asistencia respiratoria mecánica.
En sujetos normales, Calverley y col. (1989) hallaron que el doxapram no cambió el
consumo de O2 ni la producción de CO2, pero aumentó la ventilación en reposo. Sin embargo,
se observó una duplicación tanto de la respuesta ventilatoria a la hipoxia isocápnica y a la

23. progresiva hipercapnia.
Además del Doxapram y del Ethamivan, la niketamida es otro analéptico que se ha
estudiado en pacientes con insuficiencia respiratoria aguda y con exacerbaciones de la EPOC. En
ambos estudios se registró una mejoría del nivel de conciencia en algunos pacientes pero
algunos experimentaron ansiedad y vómitos.
Edwards y Leszczynki en 1967 estudiaron en doble ciego a 32 pacientes con insuficiencia
respiratoria aguda. Los estimulantes usados fueron Niketamida (15 mg/kg), Prethcamida (12
mg/kg), amiphenazale (3 mg/kg), ethamivan (12 mg/kg) y doxapram (3 mg/kg). La infusión fue
mantenida por 4 hs y se permitió además otros tratamientos concomitantes. El doxapram fue
el único que produjo una mejoría clínica con aumento de la saturación arterial de O2, descenso
de la PaCO2 y aumento de la ventilación. La Niketamida y Prethcamida fueron los menos
efectivos.
Los efectos colaterales de los analépticos son frecuentes aún a dosis subconvulsivas e
incluyen hipertensión arterial, taquicardia, arritmias, tos, estornudos, vómitos, temblor, rigidez
muscular, rubor e hipertermia. Si aún queda alguna indicación del uso de analépticos, estaría
confinada al manejo
temporario de la insuficiencia respiratoria aguda grave que se juzgue requerirá asistencia
respiratoria mecánica a corto plazo. En vista de las complicaciones descritas y su valor
terapéutico temporario, consideramos más definitivo el uso de asistencia ventilatoria mecánica
en este tipo de pacientes.
Antagonistas de los Narcóticos:
Los narcóticos han sido usados medicinalmente desde el siglo III DC. Los problemas de
adicción y depresión ventilatoria han sido reconocidos desde centurias, pero recién el siglo XX
se han estudiado los antagonistas de los narcóticos. Disponemos de antagonistas puros como la
Naloxona y de agonistas-antagonistas como la Nalorfina. Debido a la falta de efecto agonista, la
Naloxona es el agente de elección para la depresión ventilatoria inducida por narcóticos.
Dosis inicial de Naloxona de 5 ug/kg IV revierte la depresión ventilatoria asociada con el
sulfato de morfina; sin embargo, dosis posteriores de 1.25 a 1.56 mg/kg pueden ser necesarias
para mantener una adecuada ventilación (Longnecker, 1973). En un estudio similar, Johnstone y
col. en 1974, examinaron los resultados de la infusión de naloxona 5 hs después de la
administración de 2 mg/kg de sulfato morfina en 7 adultos normales. Una infusión de 8 hs
produjo un aumento gradual de la ventilación a los parámetros normales.
Se ha postulado que los opioides endógenos (o endorfinas) están involucrados en la
respuesta al dolor crónico, regulación neuroendócrina, y más recientemente en el control de la
respiración. La Naloxona estimula a los centros respiratorios de gatos anestesiados y ventilados
y de ovejas en etapa fetal. Sin embargo, la naloxona no tiene efecto sobre la respuesta
ventilatoria a la hipoxia o a la hipercapnia en sujetos normales ya sea despiertos o
anestesiados. De manera similar, hipercapnia secundaria a enfermedad pulmonar no es
modificada por la administración de Naloxona.

24. La naloxona fue estudiada para el tratamiento del Sme de apneas del sueño. Atkinson y
col. reportaron en 1983 una mejoría de las apneas del sueño en 7 de 9 pacientes con obesidad.
Sin embargo, Guilleminault y col. en 1983 condujeron un estudio más detallado y demostraron
que la naloxona no tuvo efecto sobre las apneas del sueño. La causa de la diferencia de estos
resultados no resulta evidente. Sin embargo, resulta atractiva la hipótesis que sostiene que los
opioides endógenos juegan algún rol en la génesis de los trastornos respiratorios durante el
sueño y esto requiere mayor investigación.
Santiago y col. en 1981 estudiaron 14 pacientes con EPOC normocápnicos y 8 controles
normales bajo resistencias inspiratorias externas. Previo a la administración de Naloxona, la
respiración contra resistencias aumentó el esfuerzo inspiratorio en todos los normales pero solo
en 7 de los 14 con
EPOC. Después de Naloxona, estos pacientes aumentaron su respuesta ventilatoria en forma
similar a los controles. Estos hallazgos sugieren que la elaboración de endorfinas en pacientes
con EPOC puede minimizar el stress de la obstrucción crónica.
La Naloxona tiene un rol bien definido en el tratamiento de pacientes con sobredosis de
narcóticos; sin embargo, su papel terapéutico como estimulante ventilatorio en pacientes con
acidosis respiratoria crónica es menos claro. Por otro lado, siguiendo a Begin y Grassino, si la
hipercapnia en pacientes con EPOC es el resultado en gran parte del intento de evitar la fatiga
diafragmática a través de una disminución del impulso central (fatiga central), parece adecuado
intentar disminuir la carga respiratoria por un lado y aumentar la fuerza de los músculos
respiratorios por otro. De acuerdo a este esquema, el uso de estimulantes centrales estaría
seriamente cuestionado.
Progestínicos:
La progesterona tiene un efecto estimulante de la ventilación durante el embarazo. Este
efecto fisiológico fue descrito simultáneamente por Hasselbalch y por Leimdorfer en 1912 y se
debe a la presencia de elevados niveles de hormona circulante y a un mayor número de
receptores. La progesterona exógena administrada a sujetos normales aumenta la ventilación.
Esto llevó a su ensayo en pacientes con Sme de Hipoventilación y obesidad. En 1968 Lyons y
Huang administraron progesterona (100 mg/día) a 8 pacientes hospitalizados con Sme de
Pickwick y hallaron una mejoría uniforme de la ventilación alveolar de por lo menos un 30 %. La
respuesta ventilatoria a la hipercapnia mejoró. Sutton y col. en 1975, trataron a 10 pacientes
con Sme de Pickwick pero en forma ambulatoria. Ellos usaron Acetato de Medroxiprogesterona
20 mg SL c/8 hs. Al mes, la PaO2 aumentó unos 13 mmHg desde una media de 49 mmHg,
mientras que la PaCO2 disminuyó de manera similar partiendo de 51 mmHg. En este estudio se
constató un progresivo aumento de la respuesta ventilatoria a la hipoxia isocápnica.
Los resultados de Orr y col. (1983) no fueron alentadores. Ellos estudiaron 7
pacientes con obesidad mórbida y Sme de apneas obstructivas durante el sueño. Todos los
sujetos presentaron severa hipersomnia diurna y 5 padecían de insuficiencia cardíaca
congestiva. Los episodios apneicos ( incidencia, duración media o por minuto) y gases durante
el sueño no fueron modificados por el tratamiento con progesterona. La hipoxemia severa y las
arritmias durante el sueño persistieron. Sin embargo, todos los pacientes mejoraron
clínicamente, con reducción de la insuficiencia cardíaca, edemas periféricos y somnolencia

25. diurna. Los valores de PaO2 despiertos aumentaron significativamente de 48 a 64 mmHg, pero
la reducción de la PaCO2 fue de una media inicial de 39 a 34 mmHg y fue considerada no
significativa. De manera que la mejoría de la hipoxemia estuvo más posiblemente relacionado
con la mejoría de la insuficiencia cardíaca, del filtrado glomerular y de la diuresis; el incremento
de la ventilación solo tuvo un rol secundario. Resulta de interés que la mayoría de los pacientes
que tenían un promedio de 60 o más apneas por hora, no presentaron significativos cambios en
el número y duración de los episodios apneicos.
La experiencia clínica con el uso de los progestínicos en pacientes con EPOC
hipercápnicos es más limitada. La efectividad de la progesterona como estimulante de los
centros respiratorios fue estudiada en pacientes con EPOC e insuficiencia respiratoria. En 1960
Tyler y col. administraron 50 mg/día de progesterona IM en 9 pacientes con retención crónica
de CO2. La ventilación alveolar aumentó 0.75 l/min y la PaCO2 disminuyó una media de 8.4
mmHg. Skatrud y col en 1983 evaluaron los efectos de 3 semanas de administración de acetato
de medroxiprogesterona en pacientes con EPOC y retención crónica de CO2. Ellos excluyeron
aquellos pacientes con FEV1 menor de 500 ml. El estudio fue placebo controlado, doble ciego y
cruzado. De 16 pacientes, 10 respondieron con un descenso de la PaCO2 media de 52 a 45
mmHg. El tiempo inspiratorio permaneció corto pero el volumen corriente y el impulso central
(P 0.1) aumentaron. En un estudio similar, Tatsumi y col en 1986 evaluaron los efectos de la
administración de acetato de clormadinona durante 1 semana en 12 pacientes con EPOC
eucápnicos (5 pacientes tenían PaCO2 > 45 mmHg). Se observó una significativa reducción de la
PaCO2 de 4.6 ± 0.6 mmHg que fue asociada a un aumento del Vt, de flujo medio inspiratorio,
del impulso central. Este efecto fue observado aún bajo una resistencia inspiratoria externa.
Aunque estos estudios a corto plazo parecen promisorios, se conoce poco respecto de
la eficacia y efectos colaterales a largo plazo. Se ha disminución de la libido e impotencia en 3 de
15 pacientes luego de 4 semanas de tratamiento. Aún entre los respondedores, no todos
experimentaron mejoría de la disnea. Los pacientes con severa limitación mecánica es posible
que no obtengan beneficio alguno. Los no respondedores usualmente muestran una
incapacidad para disminuir su PaCO2 (más de 5 mmHg) con hiperventilación voluntaria, tienen
mayor grado de obstrucción bronquial (FEV1 menor del 24 % de teórico), mayor hiperinflación y
menor capacidad de difusión que los respondedores.
De manera que, parece estar bien establecido que la administración de progesterona
aumenta la ventilación en sujetos normales y en algunos pacientes con hipoventilación debida a
obesidad y a enfermedad pulmonar. Los efectos benéficos en pacientes con EPOC y con apneas
del sueño no son constantes. Si bien se ha descrito mejoría de los gases durante las horas
diurnas, durante el sueño, puede persistir la severa desaturación arterial. Hasta el presente, la
progesterona no parece ser un agente promisorio para el tratamiento de estas entidades. Su
uso se ve limitado además por los efectos colaterales comunes a los progestínicos tales como
disminución de la libido.
Acetazolamida:
El efecto renal de la inhibición de la anhidrasa carbónica por la acetazolamida puede ser
caracterizado por una inducción controlada de acidosis hiperclorémica tubular renal. El efecto
diurético es limitado tanto en potencia como en duración. La acetazolamida produce

26. hiperventilación crónica en sujetos normales y en algunos pacientes con EPOC. El aumento de
la ventilación parece ser mediado a través de la generación de acidosis metabólica que conduce
a un descenso del pH en los quimioreceptores medulares. En el ya mencionado trabajo de
Skatrud, se compararon los efectos de la acetazolamida y de la progesterona. Solo 6 de 15
pacientes hipercápnicos respondieron a la acetazolamida con una disminución de la PaCO2 de
5 mmHg o mayor; y solo uno de ellos respondió solo a acetazolamida. Como era esperado, los
no respondedores desarrollaron acidosis metabólica descompensada con valores de pH de 7.25
a 7.35. Solo algunos de los no respondedores habían sido capaces de descender la PaCO2 en
forma voluntaria. El bajo número de respondedores y la potencialmnente significativa acidosis
en los no respondedores son argumentos en contra del uso de acetazolamida en pacientes con
EPOC e hipercapnia. Es esperable que futuras investigaciones puedan identificar con más
seguridad a los potenciales respondedores.
Una indicación diferente para la acetazolzmida puede ser el uso en pacientes con EPOC
e hipercápnicos pero con alcalosis metabólica asociada al uso de diuréticos y/o esteroides,
además del tratamiento de volumen y reemplazo de cloro.
Almitrina:
Se trata de un estimulante respiratorio que actúa sobre los quimioreceptores
periféricos. No se han registrado efectos sobre el SNC. La almitrina aumenta el volumen
corriente y la frecuencia respiratoria y simultáneamente mejora la relación
ventilación/perfusión por sus efectos sobre la circulación pulmonar. Los efectos colaterales más
importantes incluyen empeora de la disnea en el 19 % de los pacientes con dosis de 200 mg /
día y en el 9 % con dosis de 100 mg / día. Se ha reportado neuropatía periférica de tipo sensitiva
(las parestesias fueron el primer síntoma). En pacientes con EPOC se ha reportado un pequeño
aumento de la presión media de la arteria pulmonar asociada con leve deterioro de la función
ventricular derecha. Se requieren mas investigaciones para establecer la utilidad a largo plazo.
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