ANTIMICROBIANOSCátedra de Microbiología General       FACENA – UNNE             2011
ANTIMICROBIANOS Antibiótico (del griego, anti, ‘contra’; bios, ‘vida’), sedefine como cualquier compuesto químico utilizad...
Historia•   El primer antibiótico descubierto fue la penicilina. Alexander Fleming (1881-    1955) estaba cultivando una b...
Alexander Fleming - 1929
POSTULADOS DE ERLICHUn ANTIMICROBIANO debe ser: Muy activo frente a microorganismos. Fácilmente absorbible por el organi...
CLASIFICACIÓN DE LOS    ANTIMICROBIANOSEstructura químicaReversibilidad de su efectoToxicidadEspectro de acciónTipo d...
REVERSIBILIAD DE SU EFECTO Reversibles o primariamente               BACTERIOSTÁTICOS Irreversibles o primariamente     ...
•    Bactericidas: producen la muerte del microorganismo    responsable del proceso infeccioso.• Bacteriostáticos.: bloque...
¿DE QUE DEPENDE?• Estructura• Concentración alcanzada en el sitio de la  infección.• Tipo de germen.• Tamaño del inoculo. ...
CLASIFICACION DE ANTIMICROBIANOS SEGÚN SU       MECANISMO DE ACCION1. Interfieren en la biosíntesis de PARED   CELULAR2. I...
ANTIMICROBIANOS: DIANAS              ADN girasa    PARED CELULAR:  ÁCIDOS                     Peptidoglicano NUCLEICOS  AR...
1. Inhibición de la síntesis de la            pared celular.• Inhibición de la síntesis de peptidoglicanos,  principal com...
Inhibición de la síntesis de la pared                  celular• Betalactámicos     Penicilinas     Cefalosporinas y Cefa...
BETALACTAMICOS
BETALACTAMICOS• 1. Penicilinas: Presentan la fusión del  anillo ß-lactámico con un anillo pentagonal  (anillo de tiazolidi...
Clasificación de Penicilinas:• Penicilina G (Bencilpenicilina) Penicilina natural, el radical acilo es el  grupo bencilo. ...
Penicilina G               Penicilina V
Penicilina G     MeticilinaAcido 7-aminocefalosporánico   Cefotaxima
BETALACTAMICOS• 2. Cefalosporinas: Presentan la fusión del  anillo ß-lactámico con un anillo hexagonal  (anillo dihidrotia...
Cefalosporinas• Las cefalosporinas son producidas por hongos del  género Cefalosporium, mientras que las cefamicinas  por ...
Cefalosporinas• Cefalosporinas de 1era Generación: cefalotina,  cefazolina: cocos +, excepto enterococos. E.coli,   Klebsi...
BETALACTAMICOS• 3. Monobactamas: Los monobactámicos  son derivados del ácido 3-  aminomonobactámico.(aztreonam)• Tienen un...
BETALACTAMICOS• 4. Carbapenemes: Su estructura básica  consiste en un anillo ß-lactámico fusionado  a uno pirrolidínico co...
BETALACTAMICOS• 5. Inhibidores de las ß-lactamasas:  Presentan una estructura muy similar a la de  las penicilinas, con ca...
Reacciones adversas de la penicilina•   Reacción de hipersensibilidad o alérgica: Es el efecto adverso más    importante, ...
Mecanismo de acción• Las penicilinas y cefalosporinas trabajan  la misma manera, interfieren con la  síntesis de peptidogl...
   Estos antibióticos tienen un efecto    bactericida sobre bacterias en    crecimiento.   Al inhibir determinados pasos...
ESTRUCTURA PEPTIDOGLICANO  M   G        M   G   M    ENLACE   PEPTÍDICO  G   M        G   M   G
Peptidoglicano en gramnegatinas y                 grampositivasEl tetrapéptido unido al NAM de muchas bacterias está   con...
peptidoglicano o mureínaGrampositiva     Gramnegativa
BIOSÍNTESIS DE PÉPTIDOGLICANOPueden diferenciarse cuatro etapas:1. Síntesis de precursores solubles en el citoplasma.2. Tr...
Antibióticos que actúan sobre la biosíntesis                  del PG• Fosfomicina: inhibe la formación de NAM a partir de ...
SÍNTESIS DE PRECURSORES  FOSFOMICINA                    N-AcetilglucosaminaFosfoenolpiruvato                     N-Acetilm...
SÍNTESIS DE PRECURSORES            CICLOSERINA               1.   L-Ala   D-Ala               2.     2 D-AlaD-ALANINA     ...
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GLICOPÉTIDOS: Vancomicina Teicoplanina                 VANCOMICINA                                INHIBICIÓN DE         ...
Vancomicina
SÍNTESIS PEPTIDOGLICANO   TRANSPEPTIDACIÓN                  ENLACE                 PEPTÍDICO                             T...
SÍNTESIS PEPTIDOGLICANO   TRANSPEPTIDACIÓN             ENLACE            PEPTÍDICO                      BETALACTÁMIC      ...
PBPs Proteínas de unión a la         penicilina• Las penicilinas tienen como dianas una  serie de autolisisnas llamadas pr...
SÍNTESIS PEPTIDOGLICANO           PBPs Existen distintas PBPs, con actividades  diferentes. No todas las especies bacter...
2. Inhibición de la síntesis                 proteica• Los antibióticos que interfieren en la síntesis de  proteínas son m...
SÍNTESIS DE PROTEÍNASSubunidad 30S:        Aminoglicósidos        Tetraciclinas.Subunidad 50S:        Lincosamidas     ...
Inhibición de la síntesis proteicaPodemos agruparlos según la fase concreta de laelongación sobre la que actúan:1.INHIBIDO...
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Tetraciclinas
INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm:               AMINOGLUCÓSIDOS• Los aminoglucósidos constituyen un grupo ampl...
AminoglucósidosEjemplos de de uso clínico   bacteria productoraEstreptomicina               Streptomyces griseusKanamicina...
INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm:              AMINOGLUCÓSIDOS• Mecanismo de acción: se unen a los polirriboso...
SÍNTESIS DE PROTEÍNASLECTURA ERRÓNEA:          Aminoglicósidos                      AMINOGLICÓSIDO
INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIÓN:                       MACRÓLIDOS• Los macrólidos son antibióticos con grandes anillos lac...
Eritromicina
INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIÓN:                   MACRÓLIDOS                  Mecanismo de acción• Bloquea el paso de tra...
SÍNTESIS DE PROTEÍNASELONGACIÓN: Translocación               Macrólidos         F-Met   Arg                     F-Met   Ar...
Lincosamidas• Las Lincosamidas (lincomicina y clindamicina) carecen de  relación química con los macrólidos, pero poseen m...
INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPCIÓN DE LAS EUBACTERIAS:                       RIFAMICINAS• Las rifamicinas son antibióticos pr...
3. Inhibición de la síntesis de               ACIDOS NUCLEICOS• Las quinolonas son quimioterápicos de síntesis que bloquea...
SÍNTESIS DE ÁCIDOS NUCLEICOS      ADN bacteriano      Enzima  A                A          Quinolona      B             Gyr...
Quinolonas• Primera generación (ácido nalidíxico)• Segunda generación (Fluorquinolonas): Norfloxacina,  Ciprofloxacina, Of...
Quinolonas                              FluoroquinolonasAc. Nalidíxico
4. Acción sobre VIAS METABÓLICAS           ANÁLOGOS DE FACTORES DE            CRECIMIENTO MICROBIANO• Su mecanismo de acci...
METABOLISMO DEL ÁCIDO FÓLICO      Acido p-aminobenzoico + Pteridina        SULFONAMIDAS            Pteridin sintetasa     ...
Sulfonamidas• Su estructura es similar al ácido paraaminobenzoico  (PABA), un factor requerido por las bacterias para la  ...
Sulfonamidas• Los microorganismos son sensibles a las sulfamidas  porque sus necesidades de THF las han de satisfacer  sin...
5. Acción sobre la MEMBRANA                 CELULAR• Desorganización de la membrana  Citoplasmática: altera la permeabilid...
POLIMIXINASGRAM NEGATIVAS                 COLISTINA
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  • Tienen un efecto bactericida sobre bacterias en crecimiento . Ello se debe a que, al inhibir determinados pasos del ciclo de síntesis y ensamblaje del PG, provocan la acumulación de precursores de dicho PG , lo que a su vez desencadena la activación de las autolisinas de la bacteria, que degradan el PG y que finalmente provoca la lisis celular (en medios hipotónicos), por entrada masiva de agua a la célula. 1.  Fosfomicina : actúa inhibiendo la formación del 3-O-D-lactil-éter de la NAG (o sea, del NAM). 2.  Cicloserina : Se comporta como análogo estructural de la D-alanina, por lo que inhibe la actuación de la racemasa que convierte la L-ala a D-ala, así como de la reacción de unión de dos D-ala. 3.  Tunicamicina : inhibe la traslocasa que cede el NAM unido hasta entonces al UDP y lo pasa al bactoprenol (fase 2ª). 4.  Vancomicina y ristocetina : inhiben la segunda transglucosidación (fase 3ª), es decir, la unión de diversas unidades disacarídicas. 5. Bacitracina : se une al undecaprenol-P-P, bloqueando su desfosforilación, e impidiendo por lo tanto, la regeneración del transportador de membrana. 6.      Antibióticos ß-lactámicos (p. ej.: penicilinas, cefalosporinas) : inhiben la reacción de entrecruzamiento por transpeptidación.  
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    1. 1. ANTIMICROBIANOSCátedra de Microbiología General FACENA – UNNE 2011
    2. 2. ANTIMICROBIANOS Antibiótico (del griego, anti, ‘contra’; bios, ‘vida’), sedefine como cualquier compuesto químico utilizado para eliminar o inhibir el crecimiento de organismos infecciosos
    3. 3. Historia• El primer antibiótico descubierto fue la penicilina. Alexander Fleming (1881- 1955) estaba cultivando una bacteria (Staphylococcus aureus) en un plato de agar, el cual fue contaminado accidentalmente por hongos. Luego él advirtió que el medio de cultivo alrededor del moho estaba libre de bacterias. Él había trabajado previamente en las propiedades antibacterianas de la lisozima, y por ello pudo hacer una interpretación correcta de lo que vió: que el hongo estaba secretando algo que inhibía el crecimiento de la bacteria. Aunque no pudo purificar el material obtenido (el anillo príncipal de la molécula no era estable frente a los métodos de purificación que utilizó), informó del descubrimiento en la literatura científica. Debido a que el hongo era del género Penicillium (Penicillium notatum), denominó al producto penicilina.• Debido a la necesidad imperiosa de tratar las infecciones provocadas por heridas durante la II Guerra Mundial, se invirtieron muchos recursos en investigar y purificar la penicilina, y un equipo liderado por Howard Walter Florey tuvo éxito en producir grandes cantidades del principio activo puro en 1940. Los antibióticos pronto se hicieron de uso generalizado desde el año 1943.• Se les denomina frecuentemente a los antibióticos, "balas mágicas", por hacer blanco en los microorganismos sin perjudicar al huésped.
    4. 4. Alexander Fleming - 1929
    5. 5. POSTULADOS DE ERLICHUn ANTIMICROBIANO debe ser: Muy activo frente a microorganismos. Fácilmente absorbible por el organismo humano. Activo en presencia de tejido o fluidos corporales. Bajo grado de toxicidad, alto índice terapéutico. No inducir desarrollo de resistencias.
    6. 6. CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIMICROBIANOSEstructura químicaReversibilidad de su efectoToxicidadEspectro de acciónTipo de resistenciaMecanismo de acciónFarmacología
    7. 7. REVERSIBILIAD DE SU EFECTO Reversibles o primariamente BACTERIOSTÁTICOS Irreversibles o primariamente BACTERICIDAS
    8. 8. • Bactericidas: producen la muerte del microorganismo responsable del proceso infeccioso.• Bacteriostáticos.: bloquean el crecimiento y multiplicación celular quedando el microorganismo viable, de manera que, cuando se suspende el tratamiento, puede volver a recuperase y multiplicarse• CURVA DE CRECIMIENTO:• Fase log. (β-lactámicos, glicopéptidos, fosfomicina).• Cualquier fase (Polipéptidos, inhibidores proteicos).
    9. 9. ¿DE QUE DEPENDE?• Estructura• Concentración alcanzada en el sitio de la infección.• Tipo de germen.• Tamaño del inoculo. Mecanismo de acción.• Tiempo de acción.• Fase de crecimiento de la bacteria.
    10. 10. CLASIFICACION DE ANTIMICROBIANOS SEGÚN SU MECANISMO DE ACCION1. Interfieren en la biosíntesis de PARED CELULAR2. Inhiben la SINTESIS DE PROTEINAS3. Actúan sobre la síntesis de ACIDOS NUCLEICOS4. Actúan sobre VIAS METABÓLICAS5. Actúan sobre la MEMBRANA CELULAR
    11. 11. ANTIMICROBIANOS: DIANAS ADN girasa PARED CELULAR: ÁCIDOS Peptidoglicano NUCLEICOS ARN-polimerasa VÍAS METABÓLICAS SÍNTESIS PROTEÍNAS MEMBRANA
    12. 12. 1. Inhibición de la síntesis de la pared celular.• Inhibición de la síntesis de peptidoglicanos, principal componente de la pared celular.
    13. 13. Inhibición de la síntesis de la pared celular• Betalactámicos  Penicilinas  Cefalosporinas y Cefamicinas  Monobactamicos  Carbapenems• Glucopéptidos (Vancomicina, Teicoplanina)• Fosfomicina• Cicloserina
    14. 14. BETALACTAMICOS
    15. 15. BETALACTAMICOS• 1. Penicilinas: Presentan la fusión del anillo ß-lactámico con un anillo pentagonal (anillo de tiazolidina), conformando una estructura básica que es el ácido 6- aminopenicilánico (Ac.penicilánico) y una cadena lateral R-CO- que ofreció la posibilidad de obtener una amplia variedad de compuestos semisintéticos
    16. 16. Clasificación de Penicilinas:• Penicilina G (Bencilpenicilina) Penicilina natural, el radical acilo es el grupo bencilo. Tiene un espectro estrecho: Gran actividad sobre cocos gram+, pero no frente a la mayoría de las gram-. Es sensible a ácidos, no puede administrarse por vía oral. Es susceptible a penicilinasas producidas por muchas bacterias.• Penicilinas Penicilinasa Resistentes (Meticilina, Oxacilina): Se usan sobre todo frenta a cocos +. Buena acción sobre S. aureus productores de penicilinasa. Resisten el medio ácido.• De espectro ampliado (Aminopenicilinas: Ampicilina, amoxicilina): permiten un uso efectivo frente a varias bacterias gram- (H. influenzae,  E.  coli, Preteus, Salmonella, Shigella). El grupo amino hace que puedan atravesar la membrana externa de los Gram-. Resisten los ácidos. Tienen menos actividad sobre gram+.• P. antipseudomónicas: carbenicilina, piperacilina, mezlocilina: Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniaeReacciones adversas: Alergia : hasta anafilaxia. Colitis pseudomembranosa. Nefritis
    17. 17. Penicilina G Penicilina V
    18. 18. Penicilina G MeticilinaAcido 7-aminocefalosporánico Cefotaxima
    19. 19. BETALACTAMICOS• 2. Cefalosporinas: Presentan la fusión del anillo ß-lactámico con un anillo hexagonal (anillo dihidrotiacínico) conformando una estructura básica (núcleo cefem) que es el ácido 7- aminocefalosporánico.
    20. 20. Cefalosporinas• Las cefalosporinas son producidas por hongos del género Cefalosporium, mientras que las cefamicinas por ciertas especies de actinomicetos del género Streptomyces• La cefalosporina natural tiene poca actividad, pero sustituyendo artificialmente R1 y R2 se obtienen derivados semisintéticos muy activos• La industria farmacéutica ha ido creando sucesivas generaciones de estos compuestos, con aplicaciones y ventajas diferentes
    21. 21. Cefalosporinas• Cefalosporinas de 1era Generación: cefalotina, cefazolina: cocos +, excepto enterococos. E.coli,  Klebsiella. P. mirabilis• Cefalosporinas de 2da: Cefamandol, cefoxitina, cefaclor :Serratia , Enterobacter, H. influenzae,  Klebsiella.• Cefalosporinas de 3era: Cefotaxima, ceftriaxona, Ceftazidima: Enterobacterias y algunos BNNF• Cefalosporinas de 4ta: Cefepime: Cocos + y BGN.
    22. 22. BETALACTAMICOS• 3. Monobactamas: Los monobactámicos son derivados del ácido 3- aminomonobactámico.(aztreonam)• Tienen una estructura ß-lactámica sencilla con una estructura monocíclica en la que el anillo ß-lactámico no está fusionado a otro secundario.
    23. 23. BETALACTAMICOS• 4. Carbapenemes: Su estructura básica consiste en un anillo ß-lactámico fusionado a uno pirrolidínico compartiendo un nitrógeno.• Ej.Imipenem, Meropenem
    24. 24. BETALACTAMICOS• 5. Inhibidores de las ß-lactamasas: Presentan una estructura muy similar a la de las penicilinas, con cambios diversos que los hacen menos susceptibles a las ß- lactamasas.• Ej. Sulbactama, Tazobactama y Ac. Clavlanico
    25. 25. Reacciones adversas de la penicilina• Reacción de hipersensibilidad o alérgica: Es el efecto adverso más importante, ocurriendo hasta en el 5% de los pacientes. Puede ser inmediata (2-30 minutos), acelerada (1-72 horas) o tardía (más de 72 horas). La gravedad es variable desde simples erupciones cutáneas pasajeras hasta shock anafiláctico, el cual ocurre en el 0,2% y provoca la muerte en el 0,001% de los casos.• Trastornos gastrointestinales: el más frecuente es la diarrea, ya que la penicilina elimina la flora intestinal.• Aumento reversible de enzimas aminotransferasas, que suele pasar inadvertida.• Trastornos hematológicos: anemia, neutropenia y trombopenia.• Hipopotasemia: Poco frecuente.• Nefritis intersticial• Encefalopatía: que cursa con mioclonias, convulsiones clónicas y tónico-clónicas de extremidades que pueden acompañarse de somnolencia, estupor y coma. La encefalopatía es más frecuente en pacientes con insuficiencia renal.
    26. 26. Mecanismo de acción• Las penicilinas y cefalosporinas trabajan la misma manera, interfieren con la síntesis de peptidoglicano de la pared celular bacteriana, inhibiendo la transpeptidación final, necesaria para los entrecruzamientos entre cadenas de PG.• Este efecto es bactericida sobre bacterias en crecimiento.
    27. 27.  Estos antibióticos tienen un efecto bactericida sobre bacterias en crecimiento. Al inhibir determinados pasos del ciclo de síntesis y ensamblaje del PG, provocan la acumulación de precursores de dicho PG. Esto desencadena la activación de las autolisinas de la bacteria, que degradan el PG y que finalmente provoca la lisis celular (en medios hipotónicos), por entrada masiva de agua a la célula.
    28. 28. ESTRUCTURA PEPTIDOGLICANO M G M G M ENLACE PEPTÍDICO G M G M G
    29. 29. Peptidoglicano en gramnegatinas y grampositivasEl tetrapéptido unido al NAM de muchas bacterias está constituido por:• Grampositivas: L-Alanina D-glutámico L-Lisina D-Alanina• Gramnegativas: L-Alanina D-glutámico Meso diaminopimélico D-AlaninaLas cadenas polisacáridas paralelas se hallan unidas transversalmente directamente a través de los tetrapéptidos (bacterias gramnegativas) o a través de un puente de pentaglicina que conecta dos tetrapéptidos (bacterias grampositivas).
    30. 30. peptidoglicano o mureínaGrampositiva Gramnegativa
    31. 31. BIOSÍNTESIS DE PÉPTIDOGLICANOPueden diferenciarse cuatro etapas:1. Síntesis de precursores solubles en el citoplasma.2. Transporte a través de la membrana: Estos precursoresson transferidos a un transportador lipídico situado en lamembrana citoplásmica (bactoprenol), donde se forman lasunidades disacarídicas con el pentapéptido.3. Transglucidación: Las unidades disacarídicas sepolimerizan en cadenas lineales fuera de la membrana, peroaún unidas al bactoprenol.4. Transpeptidación: Unión del polímero lineal así formadoal peptidoglucano preexistente en la pared celular, porentrecruzamiento de sus péptidos respectivos.
    32. 32. Antibióticos que actúan sobre la biosíntesis del PG• Fosfomicina: inhibe la formación de NAM a partir de NAG• Cicloserina: inhibe la racemización de la Ala, así como la formación del dipéptido D-ala-D-ala• Bacitracina: impide la regeneración del bactoprenol• Vancomicina: inhibe transglucosidación (3ª fase - elongación)• ß-lactámicos: inhiben transpeptidación (fase 4ª: entrecruzamiento de cadenas de PG)
    33. 33. SÍNTESIS DE PRECURSORES FOSFOMICINA N-AcetilglucosaminaFosfoenolpiruvato N-Acetilmurámico
    34. 34. SÍNTESIS DE PRECURSORES CICLOSERINA 1. L-Ala D-Ala 2. 2 D-AlaD-ALANINA D-Ala—D-Ala RACEMASACICLOSERINA SINTETASA
    35. 35. TRANSPORTE A TRAVÉS DE MEMBRANAG--M--BPP BP BACITRACINA BPP G--M
    36. 36. ENSAMBLAJE MEMBRANA CITOPLÁSMICAG--M PARED G--M--G--M--G--M----ELONGACIÓN DELPEPTIDOGLICANO
    37. 37. GLICOPÉTIDOS: Vancomicina Teicoplanina VANCOMICINA INHIBICIÓN DE LA ELONGACIÓN
    38. 38. Vancomicina
    39. 39. SÍNTESIS PEPTIDOGLICANO TRANSPEPTIDACIÓN ENLACE PEPTÍDICO Transpeptidasa CarboxipeptidasaPBPs (Penicillin-binding proteins) MEMBRANA CITOPLÁSMICA
    40. 40. SÍNTESIS PEPTIDOGLICANO TRANSPEPTIDACIÓN ENLACE PEPTÍDICO BETALACTÁMIC O PBPs MEMBRANA CITOPLÁSMICA
    41. 41. PBPs Proteínas de unión a la penicilina• Las penicilinas tienen como dianas una serie de autolisisnas llamadas proteínas de unión a la penicilina (PBPs), implicadas en las últimas fases de la síntesis y maduración del PG.• Las PBPs 1 a 3 son esenciales para la bacteria, y son las dianas de las penicilinas lo cual explica la actividad bactericida.
    42. 42. SÍNTESIS PEPTIDOGLICANO PBPs Existen distintas PBPs, con actividades diferentes. No todas las especies bacterianas. presentan idéntico perfil de PBPs. Dianas de los betalactámicos. Distinto grado de afinidad.
    43. 43. 2. Inhibición de la síntesis proteica• Los antibióticos que interfieren en la síntesis de proteínas son muy variados y abundantes, y la mayoría de ellos funcionan interfiriendo con el ribosoma, se unen a proteínas ribosómicas o a alguno de los ARN ribosómicos.• Los más útiles son aquellos que tienen efectos selectivos frente a los ribosomas 70S procarióticos, pero no sobre los 80S eucarióticos.
    44. 44. SÍNTESIS DE PROTEÍNASSubunidad 30S:  Aminoglicósidos  Tetraciclinas.Subunidad 50S:  Lincosamidas  Macrólidos  Oxazolidinonas  Estreptograminas
    45. 45. Inhibición de la síntesis proteicaPodemos agruparlos según la fase concreta de laelongación sobre la que actúan:1.INHIBIDORES DE LA FASE INICIAL DE LAELONGACIÓN: TETRACICLINAS2.INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DELARNm: AMINOGLUCÓSIDOS3.INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIÓN:MACRÓLIDOS4.INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPCIÓN DE LASEUBACTERIAS: RIFAMICINAS
    46. 46. INHIBIDORES DE LA FASE INICIAL DE LA ELONGACIÓN: TETRACICLINAS• Las tetraciclinas son antibióticos de muy amplio espectro (frente a Gram-positivas, Gram-negativas, Rickettsias y Clamidias, e incluso Micoplasmas), producidos por distintas especies de Streptomyces.• Se basan en el cuádruple anillo del naftaceno.• Actúan como bacteriostáticos, siempre y cuando las bacterias estén en crecimiento activo.• Son útiles incluso contra bacterias que viven como parásitos intracelulares (como las Rickettsias), debido a que su carácter hidrofóbico facilita su difusión a través de membranas.
    47. 47. INHIBIDORES DE LA FASE INICIAL DE LA ELONGACIÓN: TETRACICLINAS• Mecanismo de acción: provocan que la unión del aa- ARNt al sitio A del ribosoma sea inestable y esté distorsionada, con lo cual se evita la elongación de la cadena.• In vitro actúan tanto frente a ribosomas 70S como frente a los 80S. in vivo sólo inhiben a las bacterias.• La explicación está en el hecho de que las bacterias transportan complejos tetraciclina-Mg de forma “suicida”, cosa que no ocurre en eucariotas.
    48. 48. SÍNTESIS DE PROTEÍNASELONGACIÓN: RECONOCIMIENTO Tetraciclinas Ar F-Met g U A C Tetraciclinas A U G C G C G G A U C ARNm
    49. 49. Tetraciclinas
    50. 50. INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm: AMINOGLUCÓSIDOS• Los aminoglucósidos constituyen un grupo amplio y variado de antibióticos de amplio espectro, producidos por diversas especies de Streptomyces• Todos tienen en común varios rasgos químicos: son muy polares, policatiónicos.• Presentan un anillo de aminociclitol unido por enlaces glucosídicos a uno o más azúcares, incluyendo al menos un aminoazúcar
    51. 51. AminoglucósidosEjemplos de de uso clínico bacteria productoraEstreptomicina Streptomyces griseusKanamicina S. kanamyceticusAmikacinas (derivados semisintéticos de la kanamicina)Neomicina S. fradiaeGentamicina Micromonospora purpurea
    52. 52. INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm: AMINOGLUCÓSIDOS• Mecanismo de acción: se unen a los polirribosomas que están traduciendo el ARNm, provocando errores en la lectura del ARNm, al distorsionar la estructura del ribosoma. Por lo tanto, la bacteria comienza a sintetizar proteínas defectuosas; con un efecto final que es bactericida.• Su uso debe ser sumamente controlado y monitoreado, por su gran poder de causar daño irreversible al oído y a los riñones.
    53. 53. SÍNTESIS DE PROTEÍNASLECTURA ERRÓNEA: Aminoglicósidos AMINOGLICÓSIDO
    54. 54. INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIÓN: MACRÓLIDOS• Los macrólidos son antibióticos con grandes anillos lactona unidos a uno o unos pocos azúcares.• El macrólido prototipo es la eritromicina, pero actualmente se usan mucho en clínica dos derivados semisintéticos de ella: la roxitromicina y la claritromicina.• La produce un actinomiceto llamado Saccharopolyspora  erithraea, y es un agente bacteriostático que se administra en infecciones de vías respiratorias ocasionadas por Mycoplasma  pneumoniae, Legionella pneumophila (legionelosis), Corynebacterium dyphteriae (difteria) y Bordetella pertussis (tosferina).
    55. 55. Eritromicina
    56. 56. INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIÓN: MACRÓLIDOS Mecanismo de acción• Bloquea el paso de translocación interfiriendo específicamente con la liberación del ARNt desacilado, es decir, impide que el ARNt “descargado” salga del sitio P;• El pp-ARNt cargado y situado en el sitio A no puede translocarse al sitio P, y se produce la parada de la síntesis de proteinas.
    57. 57. SÍNTESIS DE PROTEÍNASELONGACIÓN: Translocación Macrólidos F-Met Arg F-Met Arg G C G G C G A U G C G C G G A A U G C G C G G A ARNm ARNm
    58. 58. Lincosamidas• Las Lincosamidas (lincomicina y clindamicina) carecen de relación química con los macrólidos, pero poseen muchas propiedades biológicas similares• La Clindamicina (7-cloro-7desoxilincomicina), tiene una modificación en su estructura química que le proporciona mayor potencia antibacteriana y una mejor absorción por vía oral.• La Lincomicina se aisló a partir del Streptomyces lincolnensis. Consiste en un aminoácido unido a un aminoglúcido.• Ambas moléculas son bases débiles y muy hidrosolubles.
    59. 59. INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPCIÓN DE LAS EUBACTERIAS: RIFAMICINAS• Las rifamicinas son antibióticos producidos por Streptomyces  mediterranei, con buena actividad contra bacterias Gram- positivas y contra Mycobacterium tuberculosis.• Se han usado en clínica moléculas naturales (como la rifampicina) así como derivados semisintéticos (como la rifampina).• Constan de un anillo cromóforo aromático atravesado por un largo puente de naturaleza alifática.• Su mecanismo de acción estriba en la inhibición del inicio de la transcripción, uniéndose de modo no covalente a la subunidad ß de la ARN polimerasa eubacteriana
    60. 60. 3. Inhibición de la síntesis de ACIDOS NUCLEICOS• Las quinolonas son quimioterápicos de síntesis que bloquean la ADN-girasa bacteriana, uniéndose a la subunidad de tipo A.• Las bacterias poseen topoisomerasas de tipo II, llamadas girasas, que introducen superenrollamiento negativo en la doble hélice del ADN.• El bloqueo de las quinolonas sobre la girasa supone que ésta queda “congelada” en la fase en que el ADN está unido al enzima. Ello provoca la acumulación de roturas de doble cadena, lo que conduce a la muerte de la bacteria.
    61. 61. SÍNTESIS DE ÁCIDOS NUCLEICOS ADN bacteriano Enzima A A Quinolona B GyrA/ParC B Muerte celularGyrB/ParE
    62. 62. Quinolonas• Primera generación (ácido nalidíxico)• Segunda generación (Fluorquinolonas): Norfloxacina, Ciprofloxacina, Ofloxacina, Pefloxacina.• Son activas frente a la mayoría de los microorganismos Gram negativos y Gram positivos aerobios. (ciprofloxacina, norfloxacina y ofloxacina)• Son moléculas hidrofílicas, muchas son anfotericasEstructura química de las quinolonas• formada por dos anillos con un nitrógeno en la posición 1 y un grupo carbonilo en la posición 4 (núcleo base 4-quinolona), además un grupo carboxilo en la posición 3 en el primer anillo.• Estos antibióticos cuando tienen un átomo de flúor en la posición 6, aumentan su potencia antibacteriana.
    63. 63. Quinolonas FluoroquinolonasAc. Nalidíxico
    64. 64. 4. Acción sobre VIAS METABÓLICAS ANÁLOGOS DE FACTORES DE CRECIMIENTO MICROBIANO• Su mecanismo de acción depende del hecho de que funcionan como análogos de metabolitos, actuando como inhibidores competitivos respecto de cierta enzima.
    65. 65. METABOLISMO DEL ÁCIDO FÓLICO Acido p-aminobenzoico + Pteridina SULFONAMIDAS Pteridin sintetasa Acido dihidropteroico Dihidrofolato sintetasa Ac. Dihidrofólico TRIMETOPRIM Dihidrofolato reductasa Ácido tetrahidrofólico Timidina Purinas Metionina
    66. 66. Sulfonamidas• Su estructura es similar al ácido paraaminobenzoico (PABA), un factor requerido por las bacterias para la síntesis del ácido fólico• Bacteriostáticos sintéticos de amplio espectro, eficaces contra la mayoría de las bacterias Gram positivas y muchas bacterias Gram negativas.• Los efectos colaterales incluyen alteraciones del tracto gastrointestinal e hipersensibilidad.
    67. 67. Sulfonamidas• Los microorganismos son sensibles a las sulfamidas porque sus necesidades de THF las han de satisfacer sintetizándolo a partir de PABA usando la ruta de la que estamos hablando. Sin embargo, los animales son resistentes, debido a que carecen de esta ruta, y en cambio, se aprovisionan de fólico directamente en su dieta.• A partir de la sulfanilamida se sintetizaron desde entonces gran número de derivados por sustitución de uno de los hidrógenos del grupo sulfonamida, formando estos derivados la llamada familia de las sulfamidas.
    68. 68. 5. Acción sobre la MEMBRANA CELULAR• Desorganización de la membrana Citoplasmática: altera la permeabilidad. Si la integridad funcional de la membrana se altera los iones y macromoléculas se escapan y la célula se lesiona y muere.• Ej. polimixina , nistatina, anfotericina B
    69. 69. POLIMIXINASGRAM NEGATIVAS COLISTINA

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