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Antibióticos: Mecanismos de acción y espectro de actividad
- 1. Antimicrobianos Antibióticos Fredy RS Gutiérrez MD, MSc, PhD
- 2. Antimicrobianos • Qué son? • Sustancias que combaten los microorganismos evitando su proliferación. • Como actúan? • 5 premios Nobel (arsfenamina, sulfonamidas, penicilina, estreptomicina, aciclovir) 2
- 3. Tipos de antimicrobianos • Su efecto puede ser BACTERIOSTATICO o BACTERICIDA: Inactivar o destruir. • Antibacterianos (antibióticos) • Antivirales • Antifúngicos • Antiparasitarios 3
- 4. Tipos de antimicrobianos • Antibacterianos (antibióticos) – Producidos por microorganismos, o sintéticos 4
- 5. Objetivos de aprendizaje • Identifica los antibióticos, sus mecanismos de acción y los grupos químicos a los que pertenecen • Identifica el espectro antibacteriano de los antibióticos • Discute los principios fundamentales de la selección de un antibiótico en el contexto médico 5
- 10. 10
- 12. Cómo debe ser un antibiótico ideal? • Toxicidad selectiva • Microbicida, no microbiostático • Biodisponibilidad, farmacocinética, farmacodinámica • Costo accesible • Hipo alergénico • Efecto reducido contra la flora normal • No se produce resistencia 12
- 13. Toxicidad Selectiva • Patógenos bacterianos son evolutivamente distantes de células humanas – Mayor cantidad de dianas terapéuticas – Menor probabilidad de efectos adversos • Bacterias > Hongos y protozoos > Helmintnos • Virus usan la maquinaria molecular de las células del hospedero 13
- 14. Origen de los antibióticos • Microrganismos del suelo • Hongos (Penicillium y Cefalosporium) • Actinomicetos, bacterias Gram positivas filamentosas • Especies de Streptomyces • Bacillus, Gram positivos formadores de esporas • Myxobacterias, bacterias Gram negativas • Nuevos fuentes: plantas, herpetofauna, peces 14
- 15. Historia de los antimicrobianos 15 1908 Ilya Mechniko Paul Ehrlich Salvarsan arsfenamina 1945 Howard Walter Florey Ernst Boris Alexander FLeming Penicilina Penicillium notatum 1988 Sir James W. Black George H. Hitchings Gertrude B. Elion Aciclovir Selman Abraham Waksman 1952 Estreptomicina 1939 Gerhard Domagk Sulfonamidas
- 16. 16 Historia de la terapia antibiotica • 1908 Paul Ehrlich – Tinción diferencial de tejidos, bacterias – Búsqueda de balas mágicas que atacan estructuras bacterianas, no las nuestras. – Salvarsán, derivado de arsénico. Uso en sífilis.
- 17. 2. CÓMO FUNCIONAN LOS ANTIBIÓTICOS? 17
- 18. Mecanismos de acción de los antibióticos 1. Inhiben la síntesis de la pared 2. Inhiben la síntesis proteica 3. Inhiben la síntesis de ácidos nucleicos 4. Inducen daño a la membrana 5. Inhiben la síntesis de metabolitos esenciales 18
- 19. Mecanismos de acción de los antibióticos 1. Síntesis de la pared – Penicilinas, cefalosporinas – Cicloserina, Vancomicina, bacitracina 2. Daño de la síntesis proteica (30s / 50s) – Reversible • Cloranfenicol • Tetraciclinas • Eritromicina • Clindamicina • Pristinamicinas – Irreversible • Aminoglicósidos 19
- 20. Mecanismos de acción de los antibióticos 3. Daño en la síntesis o función de ácidos nucleicos – Quinolonas 4. Daño de membrana membrana celular – Polimixina – Daptomicina 5. Bloqueo de metabolitos – Trimetroprim – Sulfonamidas 20
- 21. Mecanismos de acción de los antibióticos 21
- 22. Mecanismos de acción de los antibióticos 22 Blanco Primario Clase de antibacteriano Farmacodinamia Actividad intracelular Pared β-Lactams Bactericida Usualmente no efectivo Penicillins Tiempo dependiente Cefalosporins PAE solo gram+ Monobactams Carbapenems PAE gram+ y gram- Carbapenems Glicopeptidos Vancomicina Teicoplanina Membrana Lipopeptidos Bactericida Desconocida Daptomicina Concentracion dependiente Polimixinas Prolongado PAE (daptomicina) Polimixina B PAE (polimixinas) Colistina
- 23. Mecanismos de acción de los antibióticos 23 Blanco Primario Clase de antibacteriano Farmacodinamia Actividad intracelular Ribosoma Macrolidos, azalidos Bacteriostatico o cida SiTiempo y concentracion dep. Prolongado PAE Tetraciclinas, glicilciclines Bacteriostatico SITiempo-dependiente Prolongado PAE Lincosamidas (clindamicin) Bactericida o statico SiTiempo dependiente PAE Aminoglicosidos Bactericida Usualmente inefectivoConcentracion dependiente PAE Oxazolidinones Bacteriostatico (excepto contra Streptococcus pneumoniae) Usualmente inefectivo Tiempo dependiente PAE Rifamicinas Bactericida Si Prolongado PAE Fluoroquinolonas Bactericida SiConcentracion-dependiente Prolongado PAE Streptograminas Bactericida (excepto contra Enterococcus faecium) Yes Concentracion dependiente PAE
- 24. Mecanismos de acción de los antibióticos 24 Blanco Primario Clase de antibacteriano Farmacodinamia Actividad intracelular Ácidos nucleicos Metronidazol Bactericida SiConcentración-dependiente PAE Sulfametoxazol +trimetoprim Bactericida Si Concentración-dependiente
- 25. I) Que inhiben síntesis de pared • A. Inhibidores de transpepdtidasa (Beta lactamicos) – Penicilinas – Cefalosporinas – Monobactams • B. Inhbidores de transglicosilasa – Vancomicina – Teicoplanina 25
- 26. Antibacterianos que inhiben la síntesis de la pared bacteriana 26
- 27. Antibacterianos que inhiben la síntesis de la pared bacteriana 27 Antibiotic Category Subdivisions (Individual Substances) Spectrum of Antibacterial Activity A. Beta-lactams 1. Penicillins Naturally occurring (penicillin G, penicillin V) Gram-positive cocci, excluding stafphylococci and most enterococci. Gram-positive rods, including anaerobes. Spirochetes. Penicillinase-resistant antistafphylococcal (methicillin, oxacillin, nafcillin,dicloxacillin) Methicillin-susceptible stafphylococci (MSS). Gram-positive cocci, but not many enterococci. Aminopenicillins (ampicillin,amoxicillin) All the above plus enterococci, Listeria monocytogenes, Hemofilus influenzae, Moraxella catarrhalis, and some enteric Gram-negative rods. Carboxy-penicillins and ureido- penicillins (ticarcillin,piperacillin) All the above plus Enterobacter, Klebsiella, Pseudomonas, Acinetobacter species, and anaerobes.
- 28. Antibacterianos que inhiben la síntesis de la pared bacteriana 28 Antibiotic Category Subdivisions (Individual Substances) Spectrum of Antibacterial Activity A. Beta-lactams 2. Cefalosporins First generation (cefadroxil,cefazolin, cefalexine, cefradine) Gram-positive cocci including MSS, excluding enterococci. Some strains of Escherichia coli, Klebsiella, Proteus mirabilis. Not active against indole- positive Proteus and Serratia. Second generation (cefamandole, cefaclo r,cefprozil, cefuroxim e,cefotetan, cefoxitin, loracarbef) Similar to first generation, plus Hemofilus influenzae, Enterobacter species, indole-positiveProteus and Serratia, Neisseriae. Cefamycins (cefotetan, cefoxitin) have good anaerobic activity against Bacteroides fragilis but poor against Gram-positive cocci and Enterobacterspecies. Third generation (cefotaxime, ceftriaxo ne,ceftazidime, cefoperazone,cefixim e) Enhanced activity against Gram-negative rods. Ceftazidime has good, cefoperazone moderate, and the rest poor activity against Pseudomonas aeruginosa. Good against Gram-negative cocci. Variable activity against Gram- positive cocci, cefotaxime and ceftriaxone being excellent for pneumococci. Poor anaerobic activity. Fourth generation (cefepime, cefpirome) Good activity against Gram-positive cocci, with enhanced activitiy against Pseudomonas aeruginosa and other Gram-negative rods.
- 29. Antibacterianos que inhiben la síntesis de la pared bacteriana 29 Antibiotic Category Subdivisions (Individual Substances) Spectrum of Antibacterial Activity A. Beta-lactams 3. Monobactams (aztreonam) Gram-negative rods including Pseudomonas aeruginosa and some strains of Acinetobacter baumannii. Poor against Gram-positive bacteria and anaerobes. 4. Carbapenems (meropenem, imipenem/ cilastatin, ertapenem) Excellent activity against Gram-negative rods, including Enterobacter species, as well as multidrug- resistant Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, and Acinetobacter baumannii (not ertapenem). Good Gram-positive activity. No advantage over ampicillin for enterococci. Compared to imipenem, meropenem has better Gram-negative but worse Gram-positive activity. Ertapenem has narrower spectrum than the other two.
- 30. Antibacterianos que inhiben la síntesis de la pared bacteriana 30 Antibiotic Category Subdivisions (Individual Substances) Spectrum of Antibacterial Activity B. Glycopeptides (vancomycin, teicoplanin) Excellent activity against Gram-positive cocci, including MRS, highly resistant pneumococci, and enterococci. B. Glycopeptides
- 31. A) Inhibidores de trans-peptidasa (B-lactámicos) • Se unen e inhiben la transpeptidasa (PBP), importantes para la síntesis de la pared – Penicilinas – Cefalosporinas – Carbapenems – Monobactams • Anillo B-lactam estructura similar al substrato de la enzima • Inhibición competitiva 31
- 32. A) Beta-lactamicos Penicilinas • Naturales – Penicillin G (i.v.) – Penicillin V (oral) – Benzathine penicillin G – Procaine penicillin G – Benzathine/procaine penicillin G combinations 32
- 33. A) Beta-lactamicos Penicilinas naturales • Gram-positivos – Estreptococos • Grupos A, B, C, G, F • Grupo viridans • Streptococcus pneumoniae – Enterococcus faecalis[b] – Enterococcus faecium[b] – Actinomyces – Bacillus anthracis – Listeria monocytogenes • Gram-negativos – Eikenella corrodens – Neisseria meningitidis – Neisseria gonorrhoeae – Pasteurella multocida 33 – Borrelia burgdorferi – Spirillum minus – Streptobacillus moniliformis – Treponema pallidum – Leptospira species • Anaerobios – Bacteroides and Prevotella species (non-β-lactamase- producing strains) – Fusobacterium species – Veillonella species – Clostridium species – Eubacterium species – Peptococcus species – Peptostreptococcus species – Propionibacterium species
- 34. A) Beta-lactamicos Penicilinas resistentes a penicilinasa • Meticilina • Oxacilina • Nafcilina • Cloxacilina • Dicloxacilina Staphylococcus sp 34
- 35. A) Beta-lactamicos Aminopenicilinas • Ampicilina • Amoxicilina Aumenta la entrada a la bacteria por porinas 35
- 36. A) Beta-lactamicos Aminopenicilinas • Muy activas gram+ contra β-lactamasa+ • Difunden en Gram-, por lo tanto muy activas contra E. coli, H. influenzae, y Salmonella tyfimurium. • Buena absorción oral • Inefectivas contra penicilinasa+ (p.ej. S. aureus, 50% de cepas de E. coli, y 15 % de cepas de H. influenzae. • Ácido clavulanico + amoxicillina inhibe muchas β- lactamases efectivo para penicilinasa+ – Indicado en infecciones resp. e IVU con resistencia confirmada a amoxicilina. 36
- 37. A) Beta-lactamicos Ampicilina sulbactam • Adicional a la actividad de la ampicilina: – Staphylococcus aureus (excepto MRSA) – Escherichia coli, cepas β-lactamasa + – Klebsiella species – Proteus mirabilis – Proteus vulgaris – Providencia rettgeri – Providencia stuartii – Morganella morganii – Anaerobes • Como las otras penicilinas, más Bacteroides y Prevotella sp. (cepas β-lactamasa +) 37
- 38. A) Beta-lactamicos Penicilinas de espectro ampliado • Carbenicillin • Ticarcillin • Piperacillin 38
- 39. A) Beta-lactamicos Penicilinas de espectro ampliado • Gram-positivos – Streptococci (como las otras penicilinas) • Gram-negativos – Escherichia coli – Haemofilus influenzae – Proteus mirabilis – Proteus vulgaris – Morganella morganii – Pseudomonas aeruginosa – Providencia rettgeri – Enterobacter species • Anaerobios – Bacteroides y Prevotella sp. (cepas β-lactamasa -) – Fusobacterium species – Veillonella species – Clostridium species – Eubacterium species – Peptococcus species – Peptostreptococcus species 39
- 40. A) Beta-lactamicos Penicilinas de espectro ampliado Ticarcillin/clavulanate Piperacillin/tazobactam • Cubre cepas β-lactamase + de : • Staphylococcus aureus (excepto MRSA) • Escherichia coli • Haemofilus influenzae • Klebsiella species • Serratia marcescens • Citrobacter species • Enterobacter species • Anaerobios – Bacteroides y Prevotella sp. (incluyendo β-lactamasa +) – Fusobacterium species – Veillonella species – Clostridium species – Eubacterium species – Peptococcus species – Peptostreptococcus species 40
- 41. A) Beta-lactámicos Cefalosporinas de primera generación • Cefalotina • Cefapirina • Cefazolina • Cefalexina • Cefradine • Cefadroxilo 41
- 42. A) Beta-lactámicos Cefalosporinas de primera generación • Gram-positivos • Estreptococos – Grupos A, B, C, G, F – Grupo Viridans – Streptococcus pneumoniae • Staphylococcus aureus (excepto MRSA) • Gram-negativos – Escherichia coli – Proteus mirabilis 42
- 43. A) Beta-lactámicos Cefalosporinas de 2ª generación • Cefamandole • Cefuroxime • Cefonicida • Ceforanide • Cefaclor • Cefoxitin • Cefotetan 43
- 44. A) Beta-lactámicos Cefalosporinas de 2ª generación • Gram-positivos – Streptococci – Groups A, B, C, G, F – Viridans group streptococci – Streptococcus pneumoniae – Staphylococcus aureus (excepto MRSA) • Gram-negativos – Escherichia coli – Haemofilus influenzae (including β-lactamase- producing strains) – Klebsiella species – Moraxella catarrhalis – Neisseria gonorrhoeae – Neisseria meningitidis – Proteus mirabilis – Providencia rettgeri – Salmonella species – Shigella species 44 • Anaerobios – Bacteroides y Prevotella species (β-lactamase-, except cefoxitin > cefotetan) – Fusobacterium species – Veillonella species – Eubacterium species – Peptococcus species – Peptostreptococcus species
- 45. A) Beta-lactámicos Cefalosporinas de 3ª generación • Cefotaxime • Ceftriaxone • Ceftazidime • Cefoperazone • Ceftizoxime • Cefixime • Cefpodoxime • Ceftibuten • Cefdinir 45
- 46. A) Beta-lactámicos Cefalosporinas de 3ª generación • Gram-positivos – Streptococci • Groups A, B, C, G, F • Viridans group streptococci • Streptococcus pneumoniae – Staphylococcus aureus (except MRSA) • Gram-negativos – Citrobacter species – Enterobacter species – Escherichia coli – Haemofilus influenzae (incluyendo β-lactamase+) – Klebsiella species – Morganella morganii – Neisseria gonorrhoeae (incluyendo β-lactamase+) – Neisseria meningitidis – Proteus mirabilis – Proteus vulgaris – Providencia rettgeri 46 – Providencia stuartii – Serratia marcescens – Ceftazidime y cefoperazone: Pseudomonas aeruginosa • Anaerobios – Bacteroides y Prevotella species (β-lactamase-) – Fusobacterium species – Eubacterium species – Peptococcus species
- 47. A) Beta-lactámicos Cefalosporinas de 4ª generación: Cefepime • Gram-positivos – Estreptococos • Grupos A, B, C, G, F • Grupo viridans • Streptococcus pneumoniae – Staphylococcus aureus (excepto MRSA) • Gram-negativos – Igual que para 3ª más Pseudomonas aeruginosa • Anaerobios – Bacteroides y Prevotella species (β-lactamasa-) – Fusobacterium species – Veillonella species – Eubacterium species – Peptococcus species 47
- 48. A) Beta-lactámicos Cefalosporinas de 5ª generación: Ceftalorine • Actividad similar a 3a gen, más Staphylococcus aureus MRSA 48
- 49. A) Beta-lactámicos Resumen Cefalosporinas • Usadas en Meningitis, Neumonía, y septicemia • Mecanismo de accion igual que Penicilinas • Reacciones alergicas cruzadas con penicilinas • Amplio espectro similar a penicilinas • Cedadroxilo. IVU por microorganismos resistentes • Cefuroxime. Profilactico en cirugía. Resistente a β- lactamasas, usado en infecciones severas. • Ceftazidime. Amplia actividad contra gram- incluyendo Pseudomonas aeruginosa, menos efectivo que cefuroxime contra gram+ (S aureus). 49
- 50. A) Beta-lactámicos Carbapenems • Imipenem (con cilastatina, efecto prolongado) • Meropenem • Ertapenem • Doripenem 50
- 51. A) Beta-lactámicos Monobactams • Aztreonam • Pueden usarse en pacientes alérgicos a la penicilina o cefalosporina 51
- 53. B) Inhibidores de transglicolasa Gicopéptidos: Vancomicina • Gram-positivos • Estreptococos – Grupos A, B, C, G, F • Estreptococos grupo viridans • Streptococcus pneumoniae – Enterococcus faecalis – Enterococcus faecium – Staphylococcus aureus (incluyendo MRSA) – Staphylococcus epidermidis – Actinomyces species – Lactobacillus species – Listeria monocytogenes • Anaerobes • Clostridium difficile 53
- 54. B) Inhibidores de transglicolasa Gicopéptidos: Vancomicina • Inhibe la síntesis de la pared, bloqueando la polimerizacion de los glicopeptidos • Se une a D-alanyl-Dalanine del peptidoglicano • La mayoría de Gram positivos. De elección en MRSA • Baja absorción intestinal (indicado en C. difficile) • Hiperemia (histamina), ototoxicidad, nefrotoxicidad, flebitis • Tratamiento (IV) de sepsis o endocarditis por MRSA. • Usada en colitis pseudomembranosa (Superinfección intestinal por Clostridium difficile, que produce una toxina que daña la mucosa del cólon) 54
- 55. Antibacterianos que inhiben la síntesis de la pared bacteriana 55
- 56. II) Que actúan en la membrana • A. Lipopéptidos – Daptomicina • B. Polimixinas – Colistin Efectos adversos 56
- 57. IIA Lipopéptidos Daptomicina – Staphylococcus aureus (incluso MRS y resistente a vancomicina) – Enterococcus faecalis (susceptible y resistente a vancomicina) – Enterococcus faecium (susceptible y resistente a vancomicina) – Streptococos • Grupos A, B • Estreptococos grupo viridans 57
- 59. IIB Polimixinas Colistin o polimixina B – Enterobacter aerogenes – Escherichia coli – Klebsiella pneumoniae – Pseudomonas aeruginosa – Actinobacter species – Citrobacter species – Haemofilus species – Salmonella species – Shigella species 59
- 60. II. Antibióticos que actúan en la membrana celular 60 Categoria Subdivisiones Polypeptidos Bacitracina Uso tópico Gram+ Polymyxinas Polimixina B y E tambien llamada colistin Gram- incluyendo Klebsiella pneumoniae multiresistente, Pseudomonas aeruginosa, y Acinetobacter baumannii. Inactiva naturalmente contra Proteus. Baja actividad contra Gram+. Lipopeptidos Daptomicina Similar a glicopeptidos. Efectivos contra enterococo resistente a vancomicina.
- 61. III) Que actúan en la síntesis proteica (Ribosoma) 61
- 62. III) Antibióticos que actúan en el ribosoma D. Aminoglicósidos – Estreptomicina – Gentamicina – Netilmicina – Tobramicina – Amikacina – Paromomicina E. Oxazolidinones – Linezolid F. Estreptograminas – Quinupristina/dalfopristina G. Cloramfenicol 62 • A. Macrólidos – Macrólidos – Azálidos – Cetólidos • B. Tetraciclinas – Tetraciclinas – Glicilciclinas • C. Lincosamidas – Clindamicina
- 63. 63
- 64. Ribosoma de eucariotas vs procariotas • Procariota: 70S; – Subunidad grande: 50 S • 33 polipéptidos, 5S RNA, 23 S RNA – Subunidad pequeña: 30 S • 21 polipéptidos, 16S RNA • Eucariota: 80S – Subunidad grande : 60 S • 50 polipéptidos, 5S, 5.8S, y 28S RNA – Subunidad pequeña : 40S • 33 polipéptidos, 18S RNA 64
- 65. III) Antibióticos que actúan en el ribosoma • Aminoglicosidos: Se unen a 30S bloquean el inicio de la traducción • Tetraciclinas: Se unen a 30S bloquean acoplamiento de tRNA • Macrólidos: Se unen a 50S evitan que se continúe la síntesis 65
- 66. III) Bloqueadores de ribosoma A Macrólidos • Muy seguros • Uso Oral • Eritromicina y claritromicina • Gram- • Alérgicos a Penicilina • Estreptococos, estaficococos, neumococos, clostridios. • NO pasan la BHE • EA nausea y emesis (claritromicina < azitromicina). • Azitromicina vida media muy prolongada (40-60 hr). Una dosis es efectiva contra uretritis por clamidia Wilson 2010 Bacterial pathogenesis 66
- 67. III) Bloqueadores de ribosoma A Macrólidos • Eritromicina – Gram-positivos • Corynebacterium diftheriae • Corynebacterium minutissimum • Listeria monocytogenes • Staphylococcus aureus • Streptococcus pneumoniae • Streptococcus pyogenes – Gram-negativos • Bordetella pertussis • Legionella pneumofila • Neisseria gonorrhoeae – Otros patógenos • Chlamydia trachomatis • Entamoeba histolytica • Mycoplasma pneumoniae • Treponema pallidum • Ureaplasma urealyticum 67
- 68. III) Bloqueadores de ribosoma A Macrólidos • Claritromicina – Gram-positivos • Staphylococcus aureus • Streptococcus pneumoniae • Streptococcus pyogenes – Gram-negativos • Haemofilus influenzae • Moraxella catarrhalis • Helicobacter pylori – Otros patógenos • Mycoplasma pneumoniae • Chlamydofila pneumoniae • Mycobacterium avium complex Bacteriostático para muchas bacterias; bactericida para gram+ Uso industrial 68
- 69. III) Bloqueadores de ribosoma A Azálidos: Azitromicina • Gram-positivos – Staphylococcus aureus – Streptococci • Grupos A, B C, F, G • Grupo viridans • Streptococcus pneumoniae – Bordetella pertussis • Gram-negativos – Haemofilus influenzae – Haemofilus ducreyi – Moraxella catarrhalis – Neisseria gonorrhoeae • Otros patógenos – Chlamydofila pneumoniae – Chlamydia trachomatis – Legionella pneumofila – Mycoplasma hominis – Mycoplasma pneumoniae – Ureaplasma urealyticum 69
- 70. III) Bloqueadores de ribosoma A Cetólidos: Telitromicina • Gram-positive – Staphylococcus aureus – Streptococos • Grupos A, C and G • Grupo Viridans group • Gram-negative – Haemofilus influenzae – Moraxella catarrhalis • Other pathogens – Bordetella pertussis – Mycoplasma pneumoniae – Legionella pneumofila – Chlamydofila pneumoniae 70
- 71. III) Bloqueadores de ribosoma B Tetraciclinas • Tetraciclinas – Tetraciclina – Minociclina – Doxiciclina 71 • Gram-positivos – Actinomyces species • Gram-negativos – Vibrio cholerae – Brucella species – Campylobacter species – Francisella tularensis – Listeria monocytogenes – Yersinia pestis – Neisseria meningitidis – Neisseria gonorrhoeae • Otros patógenos – Borrelia recurrentis – Chlamydofila psittaci – Chlamydia trachomatis – Mycoplasma pneumoniae – Ureaplasma – Treponema pallidum – Entamoeba species
- 72. III) Bloqueadores de ribosoma B Glicilciclinas: Tigeciclina • Gram-positive – Streptococci • Groups A, B • Viridans group streptococci • Streptococcus pneumoniae – Enterococcus faecalis – Enterococcus faecium – Staphylococcus aureus – Listeria monocytogenes – Clostridium perfringens – Peptostreptococcus species • Gram-negative – Acinetobacter baumannii – Aeromonas hydrofila – Citrobacter freundii – Citrobacter koseri 72 – Enterobacter cloacae – Enterobacter aerogenes – Escherichia coli – Klebsiella oxytoca – Klebsiella pneumoniae – Pasteurella multocida – Serratia marcescens – Stenotrofomonas maltofilia – Bacteroides species • Other pathogens – Chlamydia trachomatis – Mycoplasma pneumoniae – Ureaplasma – Mycobacterium abscessus – Mycobacterium chelonae – Mycobacterium fortuitum
- 73. III) Bloqueadores de ribosoma B Tetraciclinas • Amplio espectro • Buena biodisponibilidad • Acumulacion pasiva y activa en bacterias • Bacteriostaticas • Baja toxicidad • Uso industrial • EA: alteraciones de crecimiento en hueso y dientes. Pigmentacion en dientes. No usar en < 8 años. 73
- 74. III) Bloqueadores de ribosoma C Lincosamidas: Clindamicina • Gram-positive – Streptococci – Groups A, B – Streptococcus pneumoniae – Staphylococcus aureus • Anaerobes – Bacteroides fragilis – Prevotella melaninogenica – Fusobacterium species – Peptococcus species – Peptostreptococcus species – Actinomyces species – Clostridium perfringens – Propionibacterium species Activo contra Giardia Problemas por eliminación de flora 74
- 75. III) Bloqueadores de ribosoma D aminoglicósidos: Estreptomicina – Gram-negativos – Brucella sp – Francisella sp – Mycobacterium tuberculosis 75
- 76. III) Bloqueadores de ribosoma D aminoglicósidos: Gentamicina, Netilmicina, Tobramicina, Amikacina • Gram-positive – Staphylococcus aureus • Gram-negative – Escherichia coli – Klebsiella species – Enterobacter species – Serratia species – Citrobacter species – Morganella morganii – Acinetobacter species – Providencia species – Proteus mirabilis – Proteus vulgaris – Pseudomonas aeruginosa 76
- 77. III) Bloqueadores de ribosoma D aminoglicósidos: Paromomicina – Entamoeba histolytica – Dientamoeba fragilis – Cryptosporidium species 77
- 78. III) Bloqueadores de ribosoma D) Aminoglicósidos • Muchos gram-; algunos gram+ • Índice terapéutico estrecho – potencialmente tóxicos. • EA: oto y nefro toxicidad • Resistencia muchos mecanismos: inactivación del medicamento por acetilación, fosforilación o adenilación, bloqueo de su ingreso, modificacion del sitio de unnión en subunidad 30S (estreptomicina). 78
- 79. III) Bloqueadores de ribosoma D) Aminoglicósidos • Gentamicina – Infecciones agudas severas por gram- • Sinergismo con penicilina y vancomicina • Amikacin: Para bacterias resistentes a Gentamicina. • Netilmicina: Toxicidad reducida. • Neomicina: alta toxicidad para uso parenteral. Uso tópico cutáneo; por VO como profilaxis en cirugía del TGI • Estreptomicina: Activa contra M tuberculosis. Se prefiere la rifampicina que es menos tóxica. 79
- 80. IIIE. Oxazolidinonas Linezolid (Zyvox® ) Sintetico, se une a subunidades ribosómicas igual que los macrolidos, lincosamidas y estreptograminas, pero en una etapa mas inicial. – Gram-positivos – Streptococci • Groups A, B • Viridans group streptococci • Streptococcus pneumoniae – Staphylococcus aureus – Enterococcus faecium – Enterococcus faecalis – Enterococo resistente a Vancomicina 80
- 81. IIIF. Estreptograminas Quinupristin/dalfopristin (Synercid®). Bacteriostaticos. Se une al 23S rRNA en la Subunidad 50 – Gram-positivos – Streptococci • Grupos A, B – Staphylococcus aureus – Enterococcus faecium 81
- 82. III) Bloqueadores de ribosoma F. Cloramfenicol • Amplio espectro • EA serio: Aplasia de médula ósea, encefalopatía, neuritis óptica. • Penetra BHE • Amplia Interaccion medicamentos 82
- 83. Antibacterianos que inhiben la síntesis de proteínas 83 Antibiotic Category Subdivisions (Individual Substances) Spectrum of Antibacterial Activity Macrolides (erythromycin,clarithromyci n, azithromycin) Good against Gram-positive cocci (excluding many stafphylococci and most enterococci),Mycoplasma and Chlamydia species, Legionella pneumoniae, and nontuberculous mycobacteria. Tetracyclines (tetracycline, minocycline,d oxycycline) Similar to macrolides plus rickettsiae, Brucella species and spirochetes. Glycylcyclines (tigecycline) Gram-positive cocci, including MRS, highly resistant pneumococci, and enterococci. Gram-negative bacteria, including multidrug- resistant Klebsiella pneumoniae and Acinetobacter baumanii, but not Pseudomonas aeruginosa. Good anaerobic activity Aminoglycosides (streptomycin, gentamicin,t obramycin, amikacin, netilmicin, kanamycin) Gram-negative bacteria including multidrug-resistant Klebsiella pneumoniae,Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa. Moderate activity against Gram-positive cocci. Poor anaerobic activity. Chloramfenicol Gram-positive and negative cocci including MRS and Neisseria meningitidis. Enterobacteriaceae. Not active against Pseudomonas aeruginosa and Enterobacter species. Good anaerobic activity.
- 84. Antibacterianos que inhiben la síntesis de proteínas 84 Antibiotic Category Subdivisions (Individual Substances) Spectrum of Antibacterial Activity Lincosamides (clindamycin) Activity against Gram-positive cocci, including some MRS. Excellent anaerobic activity. Mupirocin Topical anti staphylococcal agent active against MRS. Oxazolidinones(linezolid) Similar activity to glycopeptides. Good against vancomycin-resistant enterococci (VRE). Streptogramins(quinupristin/dalfopristin,pri stinamycin) Similar activity to glycopeptides. Good against vancomycin-resistant Enterococcus faecium but not Enterococcus faecalis. Good activity against Gram-positive anaerobes. Fusidic acid Gram-positive cocci, active against many MRS but not enterococci. Gram-negative cocci. Poor activity against Gram-negative rods except Moraxella and Legionella species.
- 85. Antibacterianos que inhiben la síntesis de proteínas 85
- 86. IV) A/B Que actúan en los ácidos nucleicos A. Rifamicinas – Rifamicina – Rifampicinna – Rifabutina – Rifapentina – Rifaximina B. Quinolonas – Ac. Nalidixico – Fluoroquinolonas • Ciprofloxacina • Levofloxacina • Gemifloxacina • Moxifloxacina 86 C. Nitroimidazoles – Metronidazol D. Sulfonamidas – Sulfisoxazol – Sulfamethoxazol – Sulfamethoxazol trimethoprim – Sulfadiazina + pyramethamine
- 87. IV) Antibióticos que actúan en los ácidos nucleicos 87
- 88. IVA) Rifamicinas Rifampin (“rifampicina”) Inhibe síntesis de RNA. Producido por Amycolatopsis rifamycinica. Bloquea la salida de transcritos de RNA. Activa contra: Se usan en terapia combinada, para la TB • Gram-positivos – Staphylococcus aureus • Gram-negativos – Neisseria meningitidis – Haemofilus influenzae • Otros patógenos – Mycobacterium tuberculosis – Mycobacterium avium complex 88
- 89. IVA) Rifamicinas Rifabutin, Rifapentin • Mycobacterium tuberculosis • Mycobacterium avium complex 89 Se usan en terapia combinada, para la TB
- 90. IVA) Rifamicinas Rifaximin • Campylobacter • Escherichia coli • Salmonella species • Shigella species • Vibrio species • Yersinia species 90 Se concentran en el TGI
- 91. IVB) Quinolonas Acido Nalidíxico • Gram-negativos – Escherichia coli – Enterobacter species – Morganella morganii – Proteus mirabilis – Proteus vulgaris – Providencia rettgeri 91
- 92. IVB) Quinolonas Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina) • Gram-positivos – Streptococcus pyogenes – Streptococcus pneumoniae – Staphylococcus aureus – Enterococcus faecalis – Bacillus anthracis • Gram-negativos – Aeromonas species – Acinetobacter species – Escherichia coli – Klebsiella pneumoniae – Enterobacter cloacae – Citrobacter diversus – Citrobacter freundii – Campylobacter jejuni – Proteus mirabilis – Proteus vulgaris 92 – Providencia rettgeri – Providencia stuartii – Serratia marcescens – Pseudomonas aeruginosa – Morganella morganii – Salmonella species – Shigella species – Haemofilus influenzae – Haemofilus parainfluenzae – Moraxella catarrhalis – Neisseria gonorrhoeae[b] – Pasteurella multocida – Vibrio species – Yersinia enterocolitica • Otros – Legionella pneumofila
- 93. IVB) Quinolonas Fluoroquinolonas (Levofloxacina , Gemifloxacina, Moxifloxacina ) • Gram-positivos – Estreptococos • Group A • Viridans group streptococci • Streptococcus pneumoniae – Enterococcus faecalis – Staphylococcus aureus – Actinomyces species – Bacillus anthracis – Listeria monocytogenes • Gram-negativos – Acinetobacter species – Escherichia coli – Enterobacter species – Klebsiella species 93 – Proteus species – Providencia species – Serratia marcescens – Citrobacter species – Morganella morganii – Pseudomonas aeruginosa – Haemofilus influenzae – Moraxella catarrhalis • Anaerobios – Clostridium perfringens – Otros patógenos – Legionella pneumofila – Mycoplasma pneumoniae – Chlamydofila pneumoniae
- 94. IVB) Quinolonas • Inhiben la enzima DNA girasa. • Acido nalidíxico: Usado en IVU • Ciprofloxacina (6-fluoro): Efectividad aumentada contra gram- y gram+. • Buena absorción oral y EV • Eliminación renal sin modificaciones • Efectos adversos: Cefalea, emesis, nauseas 94
- 95. IVC) Nitroimidazoles • Metronidazol – Anaerobios • Clostridium species • Eubacterium species • Peptococcus species • Peptostreptococcus species • Bacteroides fragilis • Fusobacterium species 95
- 96. IVC) Nitroimidazoles • Amplio espectro • Metronidazol – Anaerobios y protozoos. • Tinidazol – Acción prolongada. 96
- 97. Metronidazol • Inhibe síntesis de DNA (rompe DNA bacteriano) • Debe ser activado por flavodoxin (microaerófilos y anaerobios obligados) • Activo contra – Helicobacter pylori – Anaerobios – Eucariotas (Trichomonas vaginalis, Giardia intestinalis) 97
- 98. IVD) Sulfonamidas • Sulfametoxazol + trimetoprim – Gram-positive • Streptococcus pneumoniae[b] – Gram-negative • Escherichia coli • Klebsiella species • Enterobacter species • Morganella morganii • Proteus mirabilis • Proteus vulgaris • Shigella species • Haemofilus influenze – Otros patógenos • Pneumocystis jirovecii 98
- 99. IVD) Sulfonamidas • Sulfadiazina+ pirimetamina – Toxoplasma gondii – Plasmodium species • Primer antibiótico disponible en el mercado en 1930 • Bacteriostatico 99
- 100. IVD) Sulfonamidas • Sulfadiazina Buena absorcion oral. Se utiliza para tratar las IVU. • Muchas cepas de E. coli son resistentes. • Efectos adversos: Reac. alérgicas, erupciones cutáneas, fiebre. • Trimethoprin - utilizado para IVU y Respiratorias • El cotrimoxazol (sulfametoxazol + trimethoprin) neumonía, neocarditis y toxoplasmosis. 100
- 101. Sulfonamidas Alcamo’s Fundamental Microbiology 9th ed. 101
- 102. Antibacterianos que inhiben la síntesis de ácidos nucleicos 102 Categoria Subdivisión Espectro o actividad Quinolonas 1ª Generación Acido nalidixico cinoxacina, enoxacina, norfloxacina) Gram-, Enterobacteriaceas. 2ª Gen (fluoroquinolonas (ofloxacina, ciprofloxacin a,levofloxacina*) Gram-. Intracel. Ciprofloxacina > levofloxacin: anti- pseudomona. Moderada activ cocos Gram+ 3ª Gen (respiratorias) (levofloxacina,* moxifloxacina, sparfloxacina, † gatifloxacina † ) Estreptococos, especialmente pneumococcos. 4ª Gen (clinafloxacina, § trovaflox acina, † prulifloxacina) +: Gram+ (incluyendo MRS, neumococo multi resitst, y enterococos) y anaerobios Rifampicina Gram+ y Gram- específicos (stafilococo incluido MRS, neisseriae, brucella). Antimicobacteria 1a linea. Combinado siempre Nitroimidazoles (metronidazol, tinidazol) Excelentes antianaerobios.
- 103. Antibacterianos que inhiben la síntesis de ácidos nucleicos 103
- 104. Resúmen Alcamo’s Fundamentals of Microbiology 9th Ed 104
- 105. 3, PRINCIPIOS DE TERAPIA CON ANTIBIÓTICOS 105
- 106. Terapia con antibiótico • Es necesaria? Es apropiado su uso? – Fiebre ≠ Necesidad de antibiótico – Puede esperarse a Dx microbiológico? • El Patógeno ha sido identificado? – Empírica – Cultivo y sensibilidad a antibióticos (antibiograma) • Condiciones de la toma de la muestra • Otros factores que afectan la velocidad de respuesta 106
- 107. Terapia con antibiótico • Selección del antibiótico • Factores farmacodinámicos – Espectro (especificidad, selectividad) • Factores farmacocinéticos – Metabolismo 107
- 108. Terapia con antibiótico • Elección del antimicrobiano – Identificación del patógeno – Determinación de susceptibilidad a antimicrobianos – Identificación de factores del hospedador • Uso previo de antimicrobianos • Edad • Rasgos genéticos / metabólicos • Embarazo • Función Renal y hepática • Sitio dela infección 108
- 109. Profilaxis • En la prevención • Dirigida • No infectados por el patógeno • Inmunosuprimidos – HIV – Trasplantados • Pre-cirugías 109
- 110. Profilaxis • En la clínica – Para prevenir infecciones – Prevenir la transmisión – Prevención de exacerbaciones • En cirugía – Alto riesgo de infeccion – Infecciones oportunistas – Bajo riesgo pero consecuencias serias – Susceptibilida aumentada del paciente
- 111. Competencia inmunologica • Como afecta la terapia antibiotica 111
- 112. Combinación de antibióticos • En infecciones poli microbianas – Como terapia inicial (?) • Prevención de resistencia • Sinergia 112
- 113. Terapia antibiótica combinada • No regla sino la excepción • Monoterapia reduce toxicidad (?) • Indicaciones de AB combinados – Prevención de resistencia a monoterapia – Acelerar el control del crecimiento del patógeno – Sinergia – Reducir toxicidad (?) • Ej: Trimethoprim-Sulfamethoxazole; micobacterias; 113
- 114. Combinaciones antibióticas comunes 114 Infección Combinación usada Commentarios Endocarditis x stafilococos, enterococos, o streptococos resistentes Beta-lactamico o vancomicina + aminoglicosido Rifampicina en caso de endocarditis en ptes valvula prostetica Bacteremia por enterococos Gentamicina + beta-lactamico o vancomicina Tuberculosis Rifampicina + isoniazida + etambutol + pyrazinamida Varias combinaciones como segunda línea en caso de resistencia Infecciones por Brucella Tetraciclina + estreptomicina o rifampicina + doxiciclina También Quionolonas + rifampicina Terapia empírica para: NAC Beta-lactamico + macrólido Alternat. monoterapia con quinolonas respiratorias Neumonía Nosocomial Ampicilina/sulbactam o penicilina antipseudomona + aminoglicósido Alternat. monoterapia con quinolonas respiratorias o pen. antipseudomona or cefalosp. 3a gen Meningitis Cefalosporina de 3a gen. + vancomicina + ampicilina en > 50 con riesgo de infec. X L. monocytogenes Inf. Intraabdominales Beta-lactamico o ciprofloxacina + metronidazol Piel y tejidos blandos (Pie diabético) Ciprofloxacina + metronidazol o clindamicina Alternat. Cef. + metronidazol o clindamcina
- 115. Resumen Mecanismos de acción de los antibióticos 1. Inhiben la síntesis de la pared 2. Inhiben la síntesis proteica 3. Inhiben la síntesis de ácidos nucleicos 4. Inducen daño a la membrana 5. Inhiben la síntesis de metabolitos esenciales 115
- 116. Lecturas Recomendadas • Mandell: Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 7th ed. Cap 18; 21-36. • Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e. Cap.48 • Long: Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases, 4th ed. Cap 289. 116