descripción farmacologica quimioterapia y anti microbiana

1. QUIMIOTERAPIA
ANTIMICROBIANA
Cátedra de Farmacología III
Francisco Urbina
Química & Farmacia

2. ANTIMICROBIANOS
Antibiótico (del griego, anti, ‘contra’; bios, ‘vida’), se
define como cualquier compuesto químico utilizado
para eliminar o inhibir el crecimiento de organismos
infecciosos

3. Historia
• El primer antibiótico descubierto fue la penicilina. Alexander Fleming (1881-1955)
estaba cultivando una bacteria (Staphylococcus aureus) en un plato de agar, el cual
fue contaminado accidentalmente por hongos. Luego él advirtió que el medio de
cultivo alrededor del moho estaba libre de bacterias.
• Él había trabajado previamente en las propiedades antibacterianas de la lisozima,
y por ello pudo hacer una interpretación correcta de lo que vió: que el hongo
estaba secretando algo que inhibía el crecimiento de la bacteria. Aunque no pudo
purificar el material obtenido (el anillo príncipal de la molécula no era estable
frente a los métodos de purificación que utilizó), informó del descubrimiento en la
literatura científica. Debido a que el hongo era del género Penicillium (Penicillium
notatum), denominó al producto penicilina.
• Debido a la necesidad imperiosa de tratar las infecciones provocadas por heridas
durante la II Guerra Mundial, se invirtieron muchos recursos en investigar y
purificar la penicilina, y un equipo liderado por Howard Walter Florey tuvo éxito
en producir grandes cantidades del principio activo puro en 1940. Los antibióticos
pronto se hicieron de uso generalizado desde el año 1943.

4. Alexander Fleming - 1929

5. POSTULADOS DE ERLICH
Un ANTIMICROBIANO debe ser:
Muy activo frente a microorganismos.
Fácilmente absorbible por el organismo
humano.
Activo en presencia de tejido o fluidos
corporales.
Bajo grado de toxicidad, alto índice
terapéutico.
No inducir desarrollo de resistencias.

6. Deben expresar las siguientes características:
a- Toxicicidad selectiva
b- Acción bactericida
c- Permanecer estable en los líquidos corporales y
tener un largo período de actividad
d- No inducir respuesta alérgica en el huésped
e- Tener un espectro de acción limitada

7. CLASIFICACIÓN DE LOS
ANTIMICROBIANOS
Estructura química
Reversibilidad de su efecto
Toxicidad
Espectro de acción
Tipo de resistencia
Mecanismo de acción
Farmacología

8. REVERSIBILIAD DE SU EFECTO
 Reversibles o primariamente
BACTERIOSTÁTICOS
 Irreversibles o primariamente
BACTERICIDAS

9.  Bactericidas: producen la muerte del microorganismo
responsable del proceso infeccioso.
 Bacteriostáticos.: bloquean el crecimiento y multiplicación
celular quedando el microorganismo viable, de manera que,
cuando se suspende el tratamiento, puede volver a
recuperase y multiplicarse
 CURVA DE CRECIMIENTO:
 Fase log. (β-lactámicos, glicopéptidos, fosfomicina).
 Cualquier fase (Polipéptidos, inhibidores proteicos).

10. ¿DE QUE DEPENDE?
• Estructura
• Concentración alcanzada en el sitio de la
infección.
• Tipo de germen.
• Tamaño del inoculo.
Mecanismo de acción.
• Tiempo de acción.
• Fase de crecimiento de la bacteria.

11. CLASIFICACION DE ANTIMICROBIANOS SEGÚN
SU
MECANISMO DE ACCION
1. Interfieren en la biosíntesis de PARED
CELULAR
2. Inhiben la SINTESIS DE PROTEINAS
3. Actúan sobre la síntesis de ACIDOS
NUCLEICOS
4. Actúan sobre VIAS METABÓLICAS
5. Actúan sobre la MEMBRANA CELULAR

12. ARN-polimerasa
ÁCIDOS
NUCLEICOS
SÍNTESIS
PROTEÍNAS
ANTIMICROBIANOS: DIANAS
ADN girasa
VÍAS METABÓLICAS
PARED CELULAR:
Peptidoglicano
MEMBRANA

13. 1. Inhibición de la síntesis de la
pared celular.
• Inhibición de la síntesis de peptidoglicanos,
principal componente de la pared celular.

14. Inhibición de la síntesis de la pared
celular
• Betalactámicos
 Penicilinas
 Cefalosporinas y Cefamicinas
 Monobactamicos
 Carbapenems
• Glucopéptidos (Vancomicina, Teicoplanina)
• Fosfomicina
• Cicloserina

15. BETALACTAMICOS
 1. Penicilinas: Presentan la fusión del
anillo ß-lactámico con un anillo pentagonal
(anillo de tiazolidina), conformando una
estructura básica que es el ácido 6-
aminopenicilánico (Ac.penicilánico) y una
cadena lateral R-CO- que ofreció la
posibilidad de obtener una amplia
variedad de compuestos semisintéticos

16. BETALACTAMICOS
• 2. Cefalosporinas: Presentan la fusión del
anillo ß-lactámico con un anillo hexagonal
(anillo dihidrotiacínico) conformando una
estructura básica (núcleo cefem) que es el
ácido 7- aminocefalosporánico.

17. Cefalosporinas
 Cefalosporinas de 1era Generación: cefalotina,
cefazolina: cocos +, excepto enterococos. E.coli,
Klebsiella. P. mirabilis
 Cefalosporinas de 2da: Cefamandol, cefoxitina,
cefaclor :Serratia , Enterobacter, H. influenzae,
Klebsiella.
 Cefalosporinas de 3era: Cefotaxima, ceftriaxona,
Ceftazidima: Enterobacterias y algunos BNNF
 Cefalosporinas de 4ta: Cefepime: Cocos + y BGN.

18. BETALACTAMICOS
• 4. Carbapenemes: Su estructura básica
consiste en un anillo ß-lactámico fusionado
a uno pirrolidínico compartiendo un
nitrógeno.
• Ej.Imipenem, Meropenem

19. BETALACTAMICOS
• 5. Inhibidores de las ß-lactamasas:
Presentan una estructura muy similar a la
de las penicilinas, con cambios diversos que
los hacen menos susceptibles a las ß-
lactamasas.
• Ej. Sulbactama, Tazobactama y Ac.
Clavlanico

20. Reacciones adversas de la penicilina
 Reacción de hipersensibilidad o alérgica: Es el efecto adverso más
importante, ocurriendo hasta en el 5% de los pacientes. Puede ser
inmediata (2-30 minutos), acelerada (1-72 horas) o tardía (más de 72
horas). La gravedad es variable desde simples erupciones cutáneas
pasajeras hasta shock anafiláctico, el cual ocurre en el 0,2% y provoca
la muerte en el 0,001% de los casos.
 Trastornos gastrointestinales: el más frecuente es la diarrea, ya que la
penicilina elimina la flora intestinal.
 Aumento reversible de enzimas aminotransferasas, que suele pasar
inadvertida.
 Trastornos hematológicos: anemia, neutropenia y trombopenia.
 Hipopotasemia: Poco frecuente.
 Nefritis intersticial
 Encefalopatía: que cursa con mioclonias, convulsiones clónicas y tónico-
clónicas de extremidades que pueden acompañarse de somnolencia,
estupor y coma. La encefalopatía es más frecuente en pacientes con
insuficiencia renal.

21. Mecanismo de acción
• Las penicilinas y cefalosporinas trabajan la
misma manera, interfieren con la síntesis de
peptidoglicano de la pared celular bacteriana,
inhibiendo la transpeptidación final, necesaria
para los entrecruzamientos entre cadenas de PG.
• Este efecto es bactericida sobre bacterias en
crecimiento.

22.  Estos antibióticos tienen un efecto
bactericida sobre bacterias en
crecimiento.
 Al inhibir determinados pasos del ciclo de
síntesis y ensamblaje del PG, provocan la
acumulación de precursores de dicho
PG.
 Esto desencadena la activación de las
autolisinas de la bacteria, que degradan
el PG y que finalmente provoca la lisis
celular (en medios hipotónicos), por
entrada masiva de agua a la célula.

23. Antibióticos que actúan sobre la biosíntesis
del PG
 Fosfomicina: inhibe la formación de NAM a partir de
NAG
 Cicloserina: inhibe la racemización de la Ala, así como
la formación del dipéptido D-ala-D-ala
 Bacitracina: impide la regeneración del bactoprenol
 Vancomicina: inhibe transglucosidación (3ª fase -
elongación)
 ß-lactámicos: inhiben transpeptidación (fase 4ª:
entrecruzamiento de cadenas de PG)

24. GLICOPÉTIDOS:
 Vancomicina
 Teicoplanina
INHIBICIÓN DE
LA ELONGACIÓN
VANCOMICINA

25. 2. Inhibición de la síntesis proteica
 Los antibióticos que interfieren en la síntesis de
proteínas son muy variados y abundantes, y la
mayoría de ellos funcionan interfiriendo con el
ribosoma, se unen a proteínas ribosómicas o a alguno
de los ARN ribosómicos.
 Los más útiles son aquellos que tienen efectos
selectivos frente a los ribosomas 70S procarióticos,
pero no sobre los 80S eucarióticos.

26. SÍNTESIS DE PROTEÍNAS
Subunidad 30S:
 Aminoglicósidos
 Tetraciclinas.
Subunidad 50S:
 Lincosamidas
 Macrólidos
 Oxazolidinonas
 Estreptograminas

27. Inhibición de la síntesis proteica
Podemos agruparlos según la fase concreta de la
elongación sobre la que actúan:
1.INHIBIDORES DE LA FASE INICIAL DE LA ELONGACIÓN:
TETRACICLINAS
2.INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm:
AMINOGLUCÓSIDOS
3.INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIÓN: MACRÓLIDOS
4.INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPCIÓN DE LAS EUBACTERIAS:
RIFAMICINAS

28. INHIBIDORES DE LA FASE INICIAL DE LA ELONGACIÓN:
TETRACICLINAS
 Las tetraciclinas son antibióticos de muy amplio espectro (frente a
Gram-positivas, Gram-negativas, Rickettsias y Clamidias, e incluso
Micoplasmas), producidos por distintas especies de Streptomyces.
 Se basan en el cuádruple anillo del naftaceno.
 Actúan como bacteriostáticos, siempre y cuando las bacterias estén
en crecimiento activo.
 Son útiles incluso contra bacterias que viven como parásitos
intracelulares (como las Rickettsias), debido a que su carácter
hidrofóbico facilita su difusión a través de membranas.

29.  Mecanismo de acción: provocan que la unión del aa-
ARNt al sitio A del ribosoma sea inestable y esté
distorsionada, con lo cual se evita la elongación de la
cadena.
 In vitro actúan tanto frente a ribosomas 70S como
frente a los 80S. in vivo sólo inhiben a las bacterias.
 La explicación está en el hecho de que las bacterias
transportan complejos tetraciclina-Mg de forma
“suicida”, cosa que no ocurre en eucariotas.
INHIBIDORES DE LA FASE INICIAL DE LA ELONGACIÓN:
TETRACICLINAS

30. SÍNTESIS DE PROTEÍNAS
F-Met
ARNm
A U G C G C G G A U C
U A C Tetraciclinas
Arg
ELONGACIÓN: RECONOCIMIENTO
Tetraciclinas

31. INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm:
AMINOGLUCÓSIDOS
 Los aminoglucósidos constituyen un grupo amplio y
variado de antibióticos de amplio espectro,
producidos por diversas especies de Streptomyces
 Todos tienen en común varios rasgos químicos: son
muy polares, policatiónicos.
 Presentan un anillo de aminociclitol unido por enlaces
glucosídicos a uno o más azúcares, incluyendo al
menos un aminoazúcar

32. Ejemplos de de uso clínico bacteria productora
Estreptomicina Streptomyces griseus
Kanamicina S. kanamyceticus
Amikacinas (derivados semisintéticos de la
kanamicina)
Neomicina S. fradiae
Gentamicina Micromonospora purpurea
Aminoglucósidos

33. INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm:
AMINOGLUCÓSIDOS
 Mecanismo de acción: se unen a los polirribosomas
que están traduciendo el ARNm, provocando errores
en la lectura del ARNm, al distorsionar la estructura
del ribosoma. Por lo tanto, la bacteria comienza a
sintetizar proteínas defectuosas; con un efecto final
que es bactericida.
 Su uso debe ser sumamente controlado y
monitoreado, por su gran poder de causar daño
irreversible al oído y a los riñones.

34. INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIÓN:
MACRÓLIDOS
 Los macrólidos son antibióticos con grandes anillos lactona
unidos a uno o unos pocos azúcares.
 El macrólido prototipo es la eritromicina, pero actualmente se
usan mucho en clínica dos derivados semisintéticos de ella: la
roxitromicina y la claritromicina.
 La produce un actinomiceto llamado Saccharopolyspora
erithraea, y es un agente bacteriostático que se administra en
infecciones de vías respiratorias ocasionadas por Mycoplasma
pneumoniae, Legionella pneumophila (legionelosis),
Corynebacterium dyphteriae (difteria) y Bordetella pertussis
(tosferina).

35. INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIÓN:
MACRÓLIDOS
Mecanismo de acción
• Bloquea el paso de translocación interfiriendo
específicamente con la liberación del ARNt desacilado,
es decir, impide que el ARNt “descargado” salga del
sitio P;
• El pp-ARNt cargado y situado en el sitio A no puede
translocarse al sitio P, y se produce la parada de la
síntesis de proteinas.

36. Lincosamidas
 Las Lincosamidas (lincomicina y clindamicina) carecen de
relación química con los macrólidos, pero poseen muchas
propiedades biológicas similares
 La Clindamicina (7-cloro-7desoxilincomicina), tiene una
modificación en su estructura química que le proporciona
mayor potencia antibacteriana y una mejor absorción por vía
oral.
 La Lincomicina se aisló a partir del Streptomyces lincolnensis.
Consiste en un aminoácido unido a un aminoglúcido.
 Ambas moléculas son bases débiles y muy hidrosolubles.

37. INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPCIÓN DE LAS EUBACTERIAS:
RIFAMICINAS
 Las rifamicinas son antibióticos producidos por Streptomyces
mediterranei, con buena actividad contra bacterias Gram-
positivas y contra Mycobacterium tuberculosis.
 Se han usado en clínica moléculas naturales (como la
rifampicina) así como derivados semisintéticos (como la
rifampina).
 Constan de un anillo cromóforo aromático atravesado por un
largo puente de naturaleza alifática.
 Su mecanismo de acción estriba en la inhibición del inicio de
la transcripción, uniéndose de modo no covalente a la
subunidad ß de la ARN polimerasa eubacteriana

38. 3. Inhibición de la síntesis de
ACIDOS NUCLEICOS
 Las quinolonas son quimioterápicos de síntesis que bloquean
la ADN-girasa bacteriana, uniéndose a la subunidad de tipo A.
 Las bacterias poseen topoisomerasas de tipo II, llamadas
girasas, que introducen superenrollamiento negativo en la
doble hélice del ADN.
 El bloqueo de las quinolonas sobre la girasa supone que ésta
queda “congelada” en la fase en que el ADN está unido al
enzima. Ello provoca la acumulación de roturas de doble
cadena, lo que conduce a la muerte de la bacteria.

39. Quinolona
ADN bacteriano
A
A
B
B GyrA/ParC
GyrB/ParE
SÍNTESIS DE ÁCIDOS NUCLEICOS
Muerte celular
Enzima

40. Quinolonas
 Primera generación (ácido nalidíxico)
 Segunda generación (Fluorquinolonas): Norfloxacina,
Ciprofloxacina, Ofloxacina, Pefloxacina.
 Son activas frente a la mayoría de los microorganismos Gram
negativos y Gram positivos aerobios. (ciprofloxacina,
norfloxacina y ofloxacina)
 Son moléculas hidrofílicas, muchas son anfotericas
Estructura química de las quinolonas
 formada por dos anillos con un nitrógeno en la posición 1 y
un grupo carbonilo en la posición 4 (núcleo base 4-
quinolona), además un grupo carboxilo en la posición 3 en el
primer anillo.
 Estos antibióticos cuando tienen un átomo de flúor en la
posición 6, aumentan su potencia antibacteriana.

41. 4. Acción sobre VIAS METABÓLICAS
ANÁLOGOS DE FACTORES DE
CRECIMIENTO MICROBIANO
• Su mecanismo de acción depende del hecho de que funcionan
como análogos de metabolitos, actuando como inhibidores
competitivos respecto de cierta enzima.

42. Acido p-aminobenzoico + Pteridina
Pteridin sintetasa
Acido dihidropteroico
Dihidrofolato sintetasa
Ac. Dihidrofólico
Dihidrofolato reductasa
Ácido tetrahidrofólico
Timidina Purinas Metionina
SULFONAMIDAS
TRIMETOPRIM
METABOLISMO DEL ÁCIDO FÓLICO

43. Sulfonamidas
 Su estructura es similar al ácido paraaminobenzoico
(PABA), un factor requerido por las bacterias para la
síntesis del ácido fólico
 Bacteriostáticos sintéticos de amplio espectro,
eficaces contra la mayoría de las bacterias Gram
positivas y muchas bacterias Gram negativas.
 Los efectos colaterales incluyen alteraciones del
tracto gastrointestinal e hipersensibilidad.

44. Sulfonamidas
 Los microorganismos son sensibles a las sulfamidas
porque sus necesidades de THF las han de satisfacer
sintetizándolo a partir de PABA usando la ruta de la
que estamos hablando. Sin embargo, los animales son
resistentes, debido a que carecen de esta ruta, y en
cambio, se aprovisionan de fólico directamente en su
dieta.
 A partir de la sulfanilamida se sintetizaron desde
entonces gran número de derivados por sustitución
de uno de los hidrógenos del grupo sulfonamida,
formando estos derivados la llamada familia de las
sulfamidas.

45. 5. Acción sobre la MEMBRANA
CELULAR
• Desorganización de la membrana
Citoplasmática: altera la permeabilidad. Si
la integridad funcional de la membrana se
altera los iones y macromoléculas se
escapan y la célula se lesiona y muere.
• Ej. polimixina , nistatina, anfotericina B