SÍNDROME DE NOONAN                                                                       MJ Ballesta-Martínez, E Guillén-N...
Protocolos • Síndrome de NoonanLa talla adulta suele establecerse en los per-                       de, ptosis, epicantus ...
Protocolos • Síndrome de Noonanpara estos pacientes es de 85, pero existe un                        Anomalías genitourinar...
Protocolos • Síndrome de Noonanbromatosis tipo 1 y con los síndromes de Wi-                          tación y papilomas na...
Protocolos • Síndrome de Noonanmotor. Cardiopatía típica: estenosis aórtica su-                     nios, derrame pleural,...
Protocolos • Síndrome de Noonan•   Estudio de coagulación.                                           médicos nuevos, salvo...
Protocolos • Síndrome de Noonancó inicialmente una mejor respuesta a GH en                          ca exhaustiva (con eva...
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Síndrome de noonan

  1. 1. SÍNDROME DE NOONAN MJ Ballesta-Martínez, E Guillén-Navarro Unidad de Genética Médica. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia. Ballesta Martínez MJ, Guillén-Navarro E. Síndrome de Noonan. Protoc diagn ter pediatr. 2010;1:56-63.INTRODUCCIÓN MAPK, implicada en el control del crecimiento, diferenciación, migración y apoptosis celular.El síndrome de Noonan (OMIM #163950) se Recientemente se han identificado mutacio-caracteriza por talla baja, cardiopatía, dismor- nes en otros genes de esta vía en pacientesfia facial y alteraciones esqueléticas1,2. con Síndrome de Noonan: gen RAF1 (3-17%), gen SOS1 (10%) y KRAS (<5%)7-9.INCIDENCIA DESCRIPCIÓN CLÍNICASe estima una incidencia entre 1/1.000-1/2.500 recién nacidos vivos3. Las manifestaciones clínicas del síndrome de Noonan son talla baja, cardiopatía, dismorfia facial y alteraciones esqueléticas. Otras ano-ETIOLOGÍA/GENÉTICA malías asociadas son diátesis linfática o he- morrágica, retraso psicomotor o mental, alte-El síndrome de Noonan es una enfermedad raciones oculares y criptorquidia en varones.monogénica de herencia autosómica domi-nante y expresividad muy variable4. Crecimiento: el peso y la talla al nacimiento suelen ser normales. Ocasionalmente, debidoLa proporción de casos de novo es desconoci- a la displasia linfática, el peso al nacimientoda, se han descrito casos familiares en un 30- puede estar elevado, pero disminuirá con rapi-75% de los casos. En los casos familiares pre- dez posteriormente. La ganancia ponderaldomina la transmisión materna (3:1)4 y en los suele ser escasa en el periodo de lactante de-casos de novo, el alelo mutado suele ser de ori- bido a dificultades en la alimentación (63% ca-gen paterno5. sos), pero suele resolverse de forma espontá- nea antes de los 18 meses10.Presenta heterogeneidad genética. Aproxima-damente el 50% de los casos de S. Noonan son La talla en la infancia se sitúa en percentilesdebidos a mutaciones de tipo missense en el bajos de la normalidad, haciéndose más evi-gen PTPN11 (OMIM #176876)6. Estas mutacio- dente en la adolescencia por la falta de picones producen una hiperactivación de la proteí- puberal de crecimiento. Como la edad ósea es-na que codifica el gen, una tirosin fosfatasa ci- tá retrasada, el crecimiento puede persistirtoplasmática SHP2. Esta proteína interviene hasta los 20 años. Existen tablas de crecimien-en la vía de señalización intracelular RAS- to específicas para el síndrome de Noonan11. 56 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
  2. 2. Protocolos • Síndrome de NoonanLa talla adulta suele establecerse en los per- de, ptosis, epicantus y orejas bajas, rotadas ycentiles inferiores de la normalidad (160 cm con hélix grueso. El cuello es corto y ancho conen varones y 152 cm en mujeres). implantación posterior baja del cabello (Figura 1). Los rasgos se van suavizando con la edad yCardiopatía: la cardiopatía está presente en el se hacen menos evidentes de adulto14.50-80% de los pacientes12. Inicialmente se so-breestimó su prevalencia ya que este anoma- Alteraciones esqueléticas: las anomalías torá-lía era la que hacía sospechar la posibilidad de cicas más características son pectum carina-un síndrome de Noonan. La cardiopatía típica tum superior/excavatum inferior con aumen-es la estenosis valvular pulmonar con displa- to de la distancia intermamilar (75-95%). Unsia valvular (20-50% de los casos). La miocar- 15% desarrollan escoliosis. Otras anomalíasdiopatía hipertrófica está presente en el 20- esqueléticas son cubitus valgus, clinobraqui-30%. Otras cardiopatías descritas con menor dactilia, sinostosis radiocubital e hiperextensi-frecuencia son los defectos septales, estenosis bilidad articular12,15.de ramas pulmonares, Tetralogía de Fallot ycoartación aórtica. Hasta un 58% de los pa- Otras anomalías asociadas:cientes presentan alteraciones electrocardio- Retraso psicomotor / R. mental: puede existirgráficas, independientemente de la presencia un retraso psicomotor secundario a la hipoto-o no de cardiopatía estructural13. nía e hiperextensibilidad articular. Suelen ad- quirir la deambulación alrededor de los 21Fenotipo facial: los rasgos faciales cambian con meses. Un 25% presentan dificultades en ella edad. Los rasgos más característicos son hi- aprendizaje y un 15-35% retraso mental quepertelorismo, desviación ocular antimongoloi- suele ser leve. El coeficiente intelectual medioFigura 1. Fenotipo facial característico. 57 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
  3. 3. Protocolos • Síndrome de Noonanpara estos pacientes es de 85, pero existe un Anomalías genitourinarias: un 11% de los pa-rango muy amplio. Suelen tener mayor dificul- cientes pueden presentar estenosis pieloure-tad en el ámbito verbal, presentando hasta un teral y/o hidronefrosis. La criptorquidia es fre-72% problemas en la articulación del lenguaje, cuente en varones (77%), lo que puede ser laque responden bien a logopedia. No se han causa de las alteraciones espermáticas en losdescrito alteraciones conductuales específicas adultos pudiendo afectar su fertilidad. La pu-en estos niños, aunque sí una mayor frecuen- bertad se retrasa en ambos sexos (edad mediacia de baja autoestima o depresión (23%). menarquia en mujeres 14,6 años). La fertilidad en mujeres es normal.Diátesis hemorrágica: hasta un 55% de los pa-cientes tienen mayor tendencia al sangrado. Alteraciones cutáneas y de la pigmentación:Puede haber alteraciones de la coagulación en es frecuente la queratosis rubra pilaris en bra-un 33% de los casos, con déficit de factores VIII, zos. También pueden presentar nevus (25%),XI y XII, trombocitopenia, defectos de función manchas café con leche (10%) y léntigos (3%).plaquetaria y tiempos de hemorragia prolon-gados. Pero no existe correlación entre los de- Otras: malformación de Chiari tipo I, que pue-fectos de coagulación y la tendencia a la for- de dar síntomas en la edad adulta: cefalea,mación de hematomas o riesgo de sangrado mareos o dolor nucal. Hipotiroidismo en unque presentan estos niños. Este dato hay que 5%; mayor frecuencia de fenómenos autoin-tenerlo en cuenta ante cualquier intervención. munes (celiaquía, uveitis, lupus...)17. Se han descrito casos de leucemia mielomonocíticaDisplasia linfática: puede ser localizada o ge- juvenil de curso generalmente benigno y tras-neralizada; prenatal o postnatal. Ocurre en tornos mieloproliferativos.<20% de los pacientes. Lo más frecuente es eledema de dorso de manos y pies. Puede haberlinfangiectasia intestinal, pulmonar o testicu- DIAGNÓSTICOlar así como ascitis o quilotórax. Prenatalmen-te puede manifestarse como polihidramnios, El diagnóstico del síndrome de Noonan es clí-higroma quístico o hydrops fetal. nico.Anomalías oculares: hasta un 95% presentan Dada la expresividad tan variable, se han des-algún tipo de alteración. Estrabismo, alteracio- crito criterios diagnósticos (Tabla 1, Van dernes de refracción y ambliopía son los más fre- Burgt, 200715).cuentes. Alteraciones de cámara anterior en2/3 de los pacientes. En un 10% se ha asociadonistagmus. DIAGNÓSTICO DIFERENCIALAnomalías auditivas: es frecuente la pérdida Debe establecerse el diagnóstico diferencialauditiva por otitis medias recurrentes (15- con otras entidades clínicamente muy40%). La hipoacusia neurosensorial es más similares como es el Síndrome de Turner, Car-rara. diofaciocutáneo, Costello, LEOPARD, Neurofi- 58 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
  4. 4. Protocolos • Síndrome de Noonanbromatosis tipo 1 y con los síndromes de Wi- tación y papilomas nasales. Los surcos palmo-lliams y Aaskorg. plantares son muy marcados y profundos. Es debido a mutaciones en el gen HRAS.Síndrome de Turner: se presenta en mujeres yes debido a una anomalía de los cromosomas S. Leopard: alélico al S. Noonan, debido tam-sexuales (45,X0). El síndrome de Noonan aso- bién a mutaciones en PTPN11. Se caracterizacia típicamente un cariotipo normal. por léntigos múltiples, alteraciones electrocar- diográfcas, hipertelorismo ocular, estenosisOtros síndromes debidos a a mutaciones en pulmonar, anomalías genitales, retraso de cre-genes que intervienen en la misma vía de se- cimiento y sordera.ñalización intracelular RAS-MAPK: Neurofibromatosis tipo 1: tiene unos criteriosS. Cardiofaciocutáneo: el retraso mental es clínicos establecidos (manchas café con leche,más grave y pueden presentar anomalías del efélides axilares/inguinales, glioma del nerviosistema nervioso central. Presentan alteracio- óptico…). También pueden presentar talla ba-nes ectodérmicas (entradas temporales, pelo ja, macrocefalia y rasgos faciales similares. De-ralo y rizado, cejas con pelo escaso) y los ras- bido a mutaciones en el gen NF1.gos son más toscos. Es debido a mutacionesen los genes BRAF, MEK1 y 2. También debe establecerse el diagnóstico di- ferencial con:S. Costello: los rasgos suelen ser más toscos, elretraso mental es la regla, el retraso de creci- S. Williams: síndrome de microdeleciónmiento es evidente, presentan hiperpigmen- 7q11.23. Retraso de crecimiento, retraso psico-Tabla 1. Criterios de diagnóstico clínico de S. Noonan. Criterios Mayores Criterios menores 1. Cara típica* Cara sugestiva 2. EPV, MHO y/o alt ECG** Otras alteraciones cardiacas 3. Talla <P3 Talla <P10 4. Pectum carinatum/excavatum Tórax ancho 5. Pariente 1er grado afecto Pariente de 1er grado sugestivo 6. Tener todos los siguientes: Uno de ellos – Retraso mental – Criptorquidia – Displasia linfática DIAGNÓSTICO DEFINITIVO si cumple: 2 criterios mayores o 1 criterio mayor + 2 criterios menores o 3 criterios menores *Cara típica: hipertelorismo, desviación antimongoloide de fisuras palpebrales, epicantus, orejas de implantación baja y rotadas. **EPV: estenosis pulmonar valvular; MHO: miocardiopatía hipertrófica obstructiva; alt ECG: alteraciones electrocardiográficas suges- tivas como complejos QRS amplios con patrón predominantemente negativo en ejes precordiales izquierdos. 59 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
  5. 5. Protocolos • Síndrome de Noonanmotor. Cardiopatía típica: estenosis aórtica su- nios, derrame pleural, hydrops o higromapravalvular. Fenotipo facial y conductual ca- quístico, en los que el cariotipo en líquidoracterísticos. amniótico haya sido normal 15. Es muy im- portante, en estos casos, la evaluación deS. Aaskorg: talla baja, hipertelorismo, retraso los padres buscando signos sugestivos de S.psicomotor. Pueden tambien presentar altera- Noonan.ciones torácicas y criptorquidia. Es característi-co el escroto en alforja y las membranas inter- Si existe sospecha clínica prenatal de S. Noo-digitales. Herencia recesiva ligada a X. nan, debe realizarse ecografía prenatal a las 12-14 y 20 semanas (incluyendo en esta últi- ma ecocardiografia fetal). Puede realizarse es-CORRELACIONES GENOTIPO-FENOTIPO tudio molecular de PTPN11 en caso de alta sospecha clínica a partir de biopsia de vellosi-Como hemos dicho, se identifican mutaciones dad corial o amniocentesis.en PTPN11 en aproximadamente el 50% de lospacientes, pero también se han identificadomutaciones en otros genes (RAF1, SOS1 y SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTOKRAS) demostrando heterogeneidad genética. Evaluación tras el diagnóstico: para guiar unaSe han intentado establecer correlaciones ge- adecuada atención multidisciplinar del pa-notipo-fenotipo16. Los pacientes con mutación ciente con S. Noonan, deben realizarse una se-en PTPN11 asocian con mayor frecuencia este- rie de exploraciones complementarias, inde-nosis valvular pulmonar, talla baja, diátesis pendientemente de la edad del paciente, trashemorrágica y alteraciones torácicas16. Existe el diagnóstico clínico12,17:mayor prevalencia de mutaciones en PTPN11en los casos familiares. • Examen físico y neurológico completos.Existe también correlación entre mutaciones • Comprobación de percentiles de creci-en los codones 61,71-73 y 76 de PTPN11 y ries- miento según tablas específicas.go de leucemogénesis, sobre todo leucemiamielomonocítica juvenil (asociada a la muta- • Estudio genético (cariotipo y estudio mole-ción Thre73ILe). A pesar de tener un buen pro- cular si es posible según estrategia diag-nóstico, es importante conocer este hecho pa- nóstica, al menos exones 3, 8, 9 y 13 delra un adecuado manejo y seguimiento de es- gen PTPN11).tos pacientes12. • Evaluación cardiológica (ecocardiograma y electrocardiograma).DIAGNÓSTICO PRENATAL • Evaluación oftalmológica.Debe sospecharse prenatalmente la posibi-lidad de S. Noonan en fetos con polihidram- • Evaluación auditiva. 60 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
  6. 6. Protocolos • Síndrome de Noonan• Estudio de coagulación. médicos nuevos, salvo los derivados de su car- diopatía, displasia linfática, y/o diátesis hemo-• Ecografía renal. rrágica. La fertilidad en varones que han teni- do criptorquidia sí puede verse afectada. Las• Exploración clínica y radiológica de colum- mujeres con S. Noonan no suelen presentar na y caja torácica. problemas ginecológicos ni obstétricos.• Evaluación de desarrollo psicomotor / Tratamiento de las manifestaciones clínicas: mental. Alteraciones cardiovasculares: se tratan de forma específica como en la población gene-• Asesoramiento genético. ral.Problemas específicos por grupos de edad Retraso psicomotor/problemas de aprendiza-Periodo neonatal: hipotonía, problemas de ali- je: se remitirá al paciente de forma precoz amentación y escasa ganancia ponderal. Crip- centros de intervención especializados.torquidia en varones. Hepatoesplenomegalia.Evaluación cardiológica. Asesoramiento gené- Problemas de alimentación: en el periodo ne-tico a los padres, con despistaje previo de la onatal y de lactante pueden precisar sondaenfermedad en ellos. nasogástrica o gastrostomía para alimenta- ción y tratamiento enérgico del reflujo gas-Periodo de lactante (1 mes a 1 año): creci- troesofágico.miento. Desarrollo psicomotor. Otitis mediaserosa. Dificultades en la alimentación. Diátesis hemorrágica: puede ser debida a diver- sas causas. En caso de sangrado grave se haEdad 1-5 años: crecimiento y desarrollo. Len- utilizado tratamiento con factor VII en un pa-guaje. Problemas conductuales. Diátesis he- ciente con buena respuesta. Debe evitarse elmorrágica, estudios de coagulación. Valora- tratamiento con ácido acetil salicílico en casoción de tratamiento con hormona de creci- de alteración de la coagulación demostrada.miento. Retraso de crecimiento: el tratamiento conEdad 5-13 años: crecimiento, desarrollo pube- hormona de crecimiento aumenta la veloci-ral. Edad ósea. Adaptación y rendimiento esco- dad decrecimiento durante los primeros 2-3lar. Evaluación auditiva y oftalmológica. Con- años de tratamiento. No se han descrito efec-tacto con otros pacientes. tos adversos de crecimiento de la pared ven- tricular, aunque en caso de miocardiopatíaAdolescencia: crecimiento, estudio de coagu- obstructiva debe ser valorado conjuntamen-lación. Rendimiento escolar-elección de profe- te por un endocrinólogo y cardiólogo18,19. Haysión. Asesoramiento genético al paciente. autores que apoyan tratar solo a pacientes con déficit documentado de GH o reservar elVida adulta: los pacientes adultos con síndro- uso de GH en individuos cuya talla diana seame de Noonan no suelen presentar problemas menor de la media para S. Noonan12. Se publi- 61 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
  7. 7. Protocolos • Síndrome de Noonancó inicialmente una mejor respuesta a GH en ca exhaustiva (con evaluación cardiológica ypacientes sin mutación identificada en valoración de fotografías de la infancia si esPTPN1120, pero recientemente se ha visto que posible) buscando signos leves característicossu uso a largo plazo es beneficioso en todos de S. Noonan. Si se ha identificado el defectolos pacientes, con y sin mutación identificada molecular en el paciente, debe realizarse elen PTPN11, para lograr una talla adulta en los despistaje en ellos.valores normales21. En caso de un progenitor afecto: su riesgo de recurrencia será de un 50% en cada embarazo.ASESORAMIENTO GENÉTICO En caso de mutación de novo: el riesgo de re-El síndrome de Noonan tiene una herencia au- currencia se considera menor del 1% en los si-tosómica dominante, por lo que el paciente va guientes embarazos. Aunque no se han descri-a tener un riesgo del 50% en cada embarazo to casos hasta la fecha, no se puede descartarde transmitirlo a su descendencia. la posibilidad de mosaicismo germinal que au- mentaría ligeramente este riesgo.Asesoramiento de los padres: Un alto porcenta-je de los casos son de novo, pero el asesora- Siempre que el defecto molecular del pacientemiento va a depender de la afectación o no de esté identificado, será posible la realización delos padres. Es importante su examen, inclu- estudio genético prenatal y/o preimplantato-yendo anamnesis completa y exploración físi- rio en futuros embarazos.BIBLIOGRAFÍA 5. Tartaglia M, Cordeddu V, Chang H, Shaw A, Kali- dos K, Crosby A et al. Paternal germline origin1. Noonan JA. Hypertelorism with Turner phe- and sex ratio distortion in transmission of notype. A new síndrome with congenital heart PTPN11 mutations in Noonan syndrome. Am J disease. Am J Dis Child. 1968;116:373-80. Hum Genet. 2004;75:492-7.2. Allanson, JE. Noonan syndrome. J Med Genet. 6. Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R, Zampino G, 1987;24:9-13. Brunner HG, Kremer et al. Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase3. Nora JJ, Nora AH, Sinha AK, Spangler RD, Lubs SHP-2, cause Noonan syndrome. Nat Genet. HA. The Ullrich-Noonan syndrome (Turner phe- 2001;29:465-8. notype). Am J Dis Child. 1974;127:48-55. 7. Schubbert S, Zenker M, Rowe SL, Böll S, Klein4. Tartaglia M, Gelb BD. Noonan syndrome and re- C, Bollag G et al. Germline KRAS mutations lated disorders: genetics and pathogenesis. An- cause Noonan syndrome. Nat Genet. 2006; nu Rev Genomics Hum Genet. 2005;6:45-68. 38:33-6. 62 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
  8. 8. Protocolos • Síndrome de Noonan8. Roberts AE, Araki T, Swanson KD, Montgomery 16. Zenker M, Buheitel G, Rauch R, Koening R, Bos- KT, Schiripo TA, Joshi VA et al. Germline gain of se K, Kress W et al. Genotype-phenotype corre- function mutations in SOS1 cause Noonan lations in Noonan syndrome. J Pediatr. syndrome. Nat Genet. 2007;39(1):70-4. 2004;144:368-74.9. Pandit B, Sarkozy A, Pennacchio LA, Carta C, Oi- 17. Allanson JE. Noonan syndrome. Am J Med chi K, Martinelli S et al. Gain of function RAF 1 Genet Part C Semin Med Genet. 2007;145C: mutations cause Noonan and LEOPARD syndro- 274-9. me with hypertrophic cardiomyopathy. Nat Ge- net. 2007;39:1007-12. 18. Noordam C, Draaisma JM, van der Nieuwenhof J, van der Burgt I, Otten BJ, Daniels O. Effects of10. Shah N, Rodríguez M, Lovis DS, Lindley K, Milla PJ. growth hormone treatment on left ventricular Feeding difficulties and foregut dismotility in No- dimensions in children with Noonans syndro- onan’s syndrome. Arch Dis Child 1999; 81:28-31. me. Horm Res. 2001;56(3-4):110-3.11. Ranke MB, Heidemann P, Knupfer C, Enders H, 19. Brown DC, Macfarlane CE, McKenna WJ, Pat- Schmaltz AA, Bierich JR et al. Noonan syndro- ton MA, Dunger DB, Savage MO et al. Growth me: growth and clinical manifestations in 144 hormone therapy in Noonans syndrome: cases. Eur J Pediatr. 1988;148(3):220-7. non-cardiomyopathic congenital heart disea- se does not adversely affect growth improve-12. Allanson JE. Noonan syndrome. GeneReviews. ment . J Pediatr Endocrinol Metab. Last update September 2007. www.genecli- 2002;15(6):851-2. nics.org. 20. Binder G, Neuer K, Ranke MB, Wittekindt NE.13. Croonen EA, Croonen EA, van der Burgt I, Ka- PTPN11 mutations are associated with mild pusta L, Draaisma JM. Electrocardiography in growth hormone resistance in individuals with Noonan syndrome PTPN11 gene mutation- Noonan syndrome. J Clin Endocrinol Metab. phenotype characterization. Am J Med Genet 2005;90(9):5377-81. A. 2008;146(3):350-3. 21. Noordam K, Peer N, Francois I, De Schepper J,14. Allanson JE, Hall JG, Hughes HE, Preus M, Witt Burgt I, Otten B. Long term growth hormone RD. Noonan syndrome: the changing phenoty- treatment improves adult height in children pe. Am J Med Genet. 1985;21:507-14. with Noonan syndrome with and without mu- tations in PTPN11. Eur J Endocrinol. 2008 Jun15. Van der Burgt. Noonan syndrome. Orphanet J 18 [Epub ahead of print]. Rare Dis. 2007;2:4. 63 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172

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