BIOQUIMICA / metabolismo del glucógeno

1. TEMA 17. Metabolismo del glucógeno.
Importancia y función del glucógeno. Degradación del glucógeno:
glucógeno fosforilasa, enzima desramificante. Biosíntesis del glucógeno:
glucógeno sintasa, enzima ramificante. Regulación hormonal y alostérica.
Regulación diferencial en tejido muscular y hepático. Control coordinado
de la síntesis y degradación del glucógeno. Algunos transtornos del
metabolismo glucídico.
BIOQUÍMICA-1º de Medicina
Departamento de Biología Molecular
M. Dolores Delgado
IMPORTANCIA Y FUNCIÓN DEL GLUCÓGENO
• Forma de almacenamiento de glucosa fácilmente movilizable
• El exceso de glucosa de la dieta se almacena como glucógeno. Se moviliza
cuando surge una necesidad: actividad muscular, entre comidas (reserva
energética 12 - 24 h)
• Se encuentra en el citosol: gránulos de 10-40nm. Contiene las enzimas para
su degradación y biosíntesis y las enzimas reguladoras.
• Lugares principales de almacenamiento: hígado y músculo esquelético
• Funciones diferentes: regular el nivel de Glucosa en sangre (hígado) y
suministrar glucosa para la actividad muscular vigorosa (músculo)
• Existen defectos enzimáticos congénitos que alteran el metabolismo del
glucógeno: enfermedades de almacenamiento del glucógeno
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TEMA 17

2. EL CONTENIDO DE GLUCÓGENO DEL HÍGADO
VARÍA A LO LARGO DEL DÍA
Gránulos de
glucógeno
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TEMA 17
FUNCIONES DEL GLUCÓGENO EN HÍGADO Y MÚSCULO
GLUCÓGENO GLUCÓGENO
Glucosa-1-P Glucosa-1-P
Glucosa-6-P Glucosa-6-
Glucosa-6-P fosfatasa
Glucosa
GLUCOLISIS Gluconeogénesis
ATP
CO2
Glucosa en
Lactato sangre
MÚSCULO HIGADO
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TEMA 17

3. COMPARACIÓN DE LAS FUNCIONES DEL
GLUCÓGENO HEPÁTICO Y MUSCULAR
GLUCÓGENO HEPÁTICO GLUCÓGENO MUSCULAR
Función Mantenimiento de la concentración Combustible de reserva para la
de glucosa en sangre contracción muscular
principal
Utilizado como combustible para Ninguna, el músculo carece de
Otras
cualquier tejido: el hígado contiene glucosa- 6- fosfatasa y la glucosa-6-P
Funciones glucosa-6-fosfatasa que desfosforila no puede abandonarlo.
la Glu y permite que salga a sangre.
Aprox. 1-2% del peso del músculo
Depósitos Aprox. 10% del peso del hígado. (pero tenemos mucha más masa
Sólo duran 12-24 h durante el ayuno muscular, por lo que hay el doble de
glucógeno que en el hígado)
El glucagón y la adrenalina La adrenalina estimula la
Control
estimulan la glucogenolisis. glucogenolisis
hormonal
La insulina estimula la síntesis La insulina estimula la síntesis
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TEMA 17
DEGRADACIÓN Y BIOSÍNTESIS DEL
GLUCÓGENO
Glucogenolisis GLUCÓGENO Glucogenogénesis
Glucógeno
Pi sintasa
+
Enzima
Glucógeno ramificante
fosforilasa
+
Enzima UDP-Glucosa
desramificante
UDP-glucosa
pirofosforilasa
UTP
Glucosa-1-P
Fosfoglucomutasa Glucolisis,
Glucosa-6-P otras vías
Glucosa-6-
fosfatasa Hexoquinasa músculo
Pi Glucosa
OJO, solo ATP Glucoquinasa
en hígado
hígado
Glucosa
6
TEMA 17

4. Estructura del Glucógeno
(α 1 6)
(α 1 4)
7
TEMA 17
HIDROLISIS Y FOSFOROLISIS
HIDROLISIS: Digestión de polisacáridos y disacáridos
H2O
+
OH HO
FOSFOROLISIS: Movilización del glucógeno intracelular
Pi +
O P HO
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TEMA 17

5. GLUCOGENOLISIS
Enlace
(α 1 6)
Glucógeno
Glucógeno Pi
1. FOSFOROLISIS
fosforilasa
Glucosa-1-P
4. fosfogluco 2. ACTIVIDAD
mutasa Enzima
desramificador TRANSFERASA
Glucosa-6-P
3. ACTIVIDAD
Enzima
desramificador DESRAMIFICANTE
“Lehninger Principios de
Bioquímica", 4ª ed. Nelson, D.L.
y Cox, M.M. Omega. 2006.
Polímero (α1 4) sin ramificaciones,
sustrato para la acción posterior de la 9
TEMA 17 fosforilasa
REGULACIÓN DE LAS RUTAS METABÓLICAS
Objetivos:
•Que la velocidad de la vía esté adaptada a las necesidades de la célula
•Que las vías de síntesis y degradación no estén activas a la vez
Mecanismos:
•Enzimas alostéricos (segundos o menos)
•Regulación hormonal (segundos a minutos)
•Regulación genética (horas)
Generalidades:
•Las enzimas reguladoras catalizan reacciones irreversibles
•Las primeras reacciones de la ruta metabólica suelen estar reguladas
• Las isoenzimas específicas de tejido permiten regulación diferencial en los
distintos órganos
•Las enzimas reguladoras catalizan etapas limitantes de la ruta
•Muchas rutas tienen regulación por retroalimentación (inhibición por
producto final)
•La regulación hormonal integra las rutas en los distintos tejidos
•Las hormonas regulan el metabolismo por
• cambios en el estado de fosforilación de las enzimas
• o cambios en la regulación genética (inducción o represión génica)
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TEMA 17

6. GLUCÓGENO FOSFORILASA
Ser-14
Ser-14
"Biochemistry" 2nd ed.
Garrett, R.H. and Grisham,
C.M. Saunders College
Publishing. 1999.
Proteína fosforilada Ser
ADP
fosfatasa
H2O quinasa Modificación covalente
Pi
ATP reversible:
Proteína no fosforilada Ser-OH
fosforilación/desfosforilación
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TEMA 17
REGULACIÓN DE LA GLUCÓGENO FOSFORILASA (I)
A) MÚSCULO. Objetivo: producción de ATP vía glucolisis
A ) REGULACIÓN POR MODIFICACIÓN COVALENTE C ) REGULACIÓN ALOSTÉRICA
Forma b (poco activa)
Forma a (activa)
p p
Fosforilasa b
Fosforilasa a quinasa
2 AMP
fosfatasa 2 ADP 2 AMP
AMP AMP
2 Pi 2 ATP Forma b activa)
AMP = ACTIVADOR ALOSTÉRICO
Forma b (poco activa) ATP = INHIBIDOR ALOSTÉRICO
B ) REGULACIÓN HORMONAL
ADRENALINA Cascada de fosforilaciones
Forma a (activa)
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TEMA 17

7. REGULACIÓN DE LA GLUCÓGENO FOSFORILASA (II)
B) HÍGADO. Objetivo: mantener la [glucosa] constante en sangre
A ) REGULACIÓN POR MODIFICACIÓN C ) REGULACIÓN ALOSTÉRICA
COVALENTE
IGUAL QUE EN EL MÚSCULO Forma a (activa)
p p
p p
Fosforilasa b
quinasa Forma a
Fosforilasa a (activa)
fosfatasa 2 ADP
2 GLU
2 Pi
2 ATP
p p
Forma b (poco activa)
GLU GLU
B ) REGULACIÓN HORMONAL fosfatasa
2 Pi
GLUCAGÓN Cascada de fosforilaciones
Forma b (poco
GLU GLU activa)
Forma a (activa)
GLUCOSA = INHIBIDOR ALOSTÉRICO
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TEMA 17
ACCIÓN DE LA ADRENALINA Y EL GLUCAGÓN SOBRE EL METABOLISMO
DEL GLUCÓGENO
ADRENALINA GLUCACÓN 1x
(músculo e (solo en
hígado) hígado)
Adenilato ciclasa AC
C R cAMP ATP
PKA
C R
10x
C C PKA
PKA cAMP
C C
ATP P
P fosforilasa
ATP quinasa
fosforilasa
100x
Glucógeno Glucógeno
sintasa quinasa
sintasa
ATP
Glucógeno
GLUCOGENOGENESIS P
fosforilasa b
Glucógeno
1000x
fosforilasa a
GLUCÓGENO GLUCOSA-1-P
10000x
GLUCOGENOLISIS 14
TEMA 17

8. DEGRADACIÓN Y BIOSÍNTESIS DEL
GLUCÓGENO
Glucogenolisis GLUCÓGENO Glucogenogénesis
Glucógeno
Pi sintasa
+
Enzima
Glucógeno ramificante
fosforilasa
+
Enzima UDP-Glucosa
desramificante
UDP-glucosa
pirofosforilasa
UTP
Glucosa-1-P
Fosfoglucomutasa Glucolisis,
Glucosa-6-P otras vías
Glucosa-6-
fosfatasa Hexoquinasa músculo
Pi Glucosa
OJO, solo ATP Glucoquinasa
en hígado
hígado
Glucosa
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TEMA 17
Biosíntesis del glucógeno
Glucosa Gluconeogénesis
(dieta) HK, GK
Glucosa-6-P
fosfoglucomutasa
1. INICIACIÓN
Glucosa-1-P
UTP UDP-Glucosa-
ΔGº’= -25kJ/mol pirofosforilasa
2Pi PPi
pirofosfatasa
UDP-Glucosa
(Glucosa)n
2. ELONGACIÓN Glucógeno
sintasa
UDP (Glucosa)n+1
Enzima ramificante
3. RAMIFICACIÓN (glucosiltransferasa)
GLUCÓGENO
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TEMA 17

9. Glucógeno sintasa
UDP-glucosa
Glucógeno Glucógeno (n)
sintasa
a
Glucógeno
(n+1)
“Lehninger Principios de
Bioquímica", 4ª ed. Nelson, D.L.
y Cox, M.M. Omega. 2006.
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TEMA 17
Enzima ramificante
7 resíduos de Glu
Enzima
ramificante
“Lehninger Principios de
Bioquímica", 4ª ed. Nelson, D.L.
y Cox, M.M. Omega. 2006. 18
TEMA 17

10. ACCIÓN DE LA ADRENALINA Y EL GLUCAGÓN SOBRE EL
METABOLISMO DEL GLUCÓGENO
ADRENALINA GLUCACÓN
(músculo e (solo en
hígado) hígado)
Adenilato ciclasa AC
C R cAMP ATP
PKA
C R
C C PKA
PKA cAMP
C C
ATP P
P fosforilasa
ATP quinasa
Glucógeno
fosforilasa
Glucógeno quinasa
sintasa
sintasa
ATP
Glucógeno
GLUCOGENOGENESIS fosforilasa b
P
Glucógeno
fosforilasa a
GLUCÓGENO GLUCOSA-1-P
GLUCOGENOLISIS
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TEMA 17
ALGUNOS EFECTOS DE LA INSULINA
1. Estimulación por insulina de la captación
de glucosa (músculo, adipocitos)
2. Insulina activa la glucógeno sintasa
via PKB---GSK3, ver temas 29 y 30
GLUT4
“Lehninger Principios de
Bioquímica", 4ª ed. Nelson, D.L.
y Cox, M.M. Omega. 2006.
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TEMA 17

11. INSULINA, GLUCAGÓN Y ADRENALINA en el metabolismo glucídico
GLUCOSA
GLUCAGÓN
Movilización de combustibles en
respuesta a baja [GLU] en sangre
INSULINA ADRENALINA
Anabolizante en respuesta a Movilización de combustibles en
alta [GLU] en sangre respuesta a estrés o emergencia
GLUCAGÓN ADRENALINA INSULINA
FUENTE Células pancreáticas α Médula adrenal Células pancreáticas β
DIANA Hígado Músculo> Músculo,
Hígado Hígado,adipoc
.
EFECTOS:
•Glucogeno
lisis
•Síntesis de
glucógeno
•Fructosa
2,6-BP
•gluconeo
génesis
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TEMA 17
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TEMA 17

12. Principales enfermedades de depósito del glucógeno
Fundamentos
de Bioquímica
Metabólica
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TEMA 17
INTOLERANCIA A LA LACTOSA
Déficit de Lactasa: Lactosa Glu + Gal
GALACTOSEMIA
Déficit de enzimas del metabolismo de la galactosa (uridil
transferasa, galactoquinasa, UDP-Glucosa epimerasa)
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TEMA 17

13. FIN DEL METABOLISMO DEL GLUCÓGENO
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TEMA 17