1. Maestría en Ciencias Químicas
y Bioquímicas
Universidad Autónoma de
Yucatán UADY
Síntesis Orgánica
Presentado por:
Q. Jesús Alfonso Patrón Vázquez
Mérida, Yucatán, México

2. Antes de comenzar, recordemos:
Análisis Retrosintético: El proceso lógico del análisis de la estructura de una
molécula objetivo para discernir una posible síntesis paso a paso
Flechas de Retrosíntesis: A B (B es precursor de A)
(Significa que puede ser hecho a partir de)
Interconversión de Grupo Funcional: (FGI)
Adición de Grupo Funcional: (FGA)
Remoción de Grupo Funcional: (FGR)
Desconexión: La forma reversa de un enlace que se forma en la reacción
Sintón dn : Nucleófilo funcionalizado (d, donor) con el heteroátomo del
grupo funcional enlazado al enésimo átomo de carbono
Sintón an: Electrófilo funcionalizado (a, aceptor) con el heteroátomo del
grupo funcional enlazado al enésimo átomo de carbono

4. Para compuestos que consisten en dos partes unidas por un
heteroátomo. Desconexiones C-O, C-N, C-S (esteres, éteres,
amidas, etc.)
Polaridad normal en una desconexión C-X
Polaridad reversa en una desconexión C-X

5. Retrosítesis del benzoato de
bencilo (repelente de insectos y
solvente para perfumes)
Retrosíntesis
del Propanil
(herbicida)

6. Síntesis del
Propanil
(herbicida)
Alternativa a la síntesis de ésteres

7. Retrosíntesis
del perfume de
gardenia
Síntesis del
Cualquiera de las dos
perfume de
funciona bien
gardenia vía a

8. En varios casos la elección de la ruta es muy importante porque sólo uno
de los dos funciona bien.
Ejemplo:
pKa fenol: 10, pKa alcohol:
15

9. En este caso particular, la polaridad inversa no puede ser
aplicada
E
IMPORTANTE
La reacción no
Especie Especie
funciona!!!! adecuada!! inadecuada!
!!
¡Explosivo!

10. Otra manera de sintetizar éteres es a través de alcoholes
Transformarlo en
halógeno
Si el éter es simétrico, este puede ser preparado tratando los alcoholes
con ácido.

11. La desconexión es la misma que la de los éteres
Retrosíntesis
del
clorbenside
(acaricida)
Los tioéteres simétricos pueden ser preparados por Na2S en presencia de los
correspondientes haluros de alquilo
Es también posible utilizar compuestos con tosilo o mesilo para sintetizar tioéteres y
éteres

12. La quimioselectividad surge por dos grupos de diferente reactividad. Por lo
que debe considerarse:
1. La reactividad de dos diferentes grupos funcionales
2. La reacción de uno de dos grupos idénticos
3. La reacción de un grupos una sola vez cuando reacciona dos veces, como
en la síntesis de tioles

13. Pauta 1. Si dos grupos tienen reactividad distinta, el más
reactivo se puede hacer reaccionar sólo
Retrosíntesis del
paracetamol
(analgésico)
Síntesis del
paracetamol
(analgésico)
Las aminas son más nucleofílicas que los fenoles

14. Retrosíntesis de la
ciclometicaina
(anestésico local)
La quimioselectividad se produce por el OH y CO2H. ¿Quién actuará como
nucleófilo? El hidroxilo es más nucleofílico que el ácido carboxílico, pero no
lo suficiente para reaccionar con el haluro de alquilo.

15. Síntesis de la
ciclometicaina
(anestésico local)

16. Pauta 2. Uno de los dos grupos idénticos pueden dar un
rendimiento razonable por un número de métodos
a) Si el producto de la primera reacción es menos reactiva
que el material partida, la doble reacción puede evitarse
b) Si el material de partida y el producto de la primera
reacción son de aproximadamente igual reactividad, la
reacción con un equivalente del reactivo puede producir
un rendimiento moderado

17. c) El mejor método es combinar los dos grupos
funcionales idénticos en un grupo funcional que
reacciones una vez para dar un producto de mucho menor
reactividad que el material de partida.

18. Ejemplo:
Retrosíntesis

19. Alcoholes
Retrosíntesis
Síntesis
Retrosíntesis
Síntesis

20. Carbonilos
Retrosíntesis
Síntesis

21. Carbonilos
Retrosíntesis
Síntesis
Retrosíntesis
Síntesis

22. Nitrilos
Retrosíntesis
Síntesis

23. Retrosíntesis
Síntesis

24. Reacción de Michael
Retrosíntesis
Síntesis

25. Si es posible, evitarlos… Cada grupo protector añade dos pasos a la
síntesis: Protección-Desprotección
Síntesis que requiere grupo protector
Ácido
salicílico
Síntesis
Subproducto, el Br2 también e
oxidante

26. Síntesis revisada

27. Aminas primarias
Muy inestables
Aminas secundarias
Mala
desconexión, no
muy utilizado
Problema de polialquilación

28. Solución general
Reducción de carbonilo
Aminación reductiva

29. Ejemplos:

30. Aminas terciarias
Otra manera de hacer aminas

31. Reacción
Ritter

32. Retrosíntesis
Síntesis

33. Retrosíntesis
Desconexión
Síntesis C-C

34. Retrosíntesis
Síntesis

35. Aldehídos y cetonas
Retrosíntesis
Síntesis

36. Ácidos carboxílicos
Retrosíntesis
Síntesis

37. Retrosíntesis
Síntesis
Retrosíntesis
Síntesis

38. Retrosíntesis
Síntesis

39. Retrosíntesis del Darifenacin
(tratamiento de incontinencia
urinaria, Pfizer)
Síntesis del Darifenacin (tratamiento
de incontinencia urinaria, Pfizer)

41. THF seco, -78°C

42. El grupo PhS estabiliza el reactivo organo-cúprico con un grupo t-Bu que se
transfiere limpiamente al cloruro de ácido

43. Uso de agentes acilantes menos electrofílicos que los ésteres
Intercambio de un halógeno por litio.
Desprotonación

44. Un reactivo equivalente en la síntesis de cetonas es un nitrilo. La adición
de un reactivo Grignard produce el intermediario 29, el cual es estable bajo
las condiciones de reacción. La hidrólisis ácida en solución acuosa genera
la cetona
Este tipo de reacciones pueden producir ciclaciones intramoleculares

45. Se puede autocondensar
Se necesita convertir completamente la cetona en un enolato derivado que
no sufra una autocondensación

48. Un buen ejemplo del uso de esta estrategia es en la síntesis de terpenos
(desconexión tipica 1,2 C-C)
Retrosíntesis
Síntesis

49. Desconexión general
Como nucleófilos se utilizan reactivos Grignard o compuestos organolíticos ,
sin embargo se añade cobre para asegurar la adición conjugada.

50. Ejemplo:
Retrosíntesis
Síntesis
Los compuestos aromáticos son suficientemente buenos nucleófilos para
adicionarse bajo condiciones de Friedel-Craft sin la necesidad de utilizar
reactivos organometálicos.

51. Ejemplo:
Retrosíntesis
La mejor ruta es la a, porque el ataque se da en la posición b por la parte
posterior, mientras que en al puede ocurrir es mismo ataque o en ataque en la
posición d.
Síntesis

52. Por deshidratación de alcoholes
Los ácidos deben ser relativamente fuertes y el contra ion debe tiene que ser
no nucleofílicos. Los ácidos populares son KHSO4, TsOH y POCl3 en piridina.
La eliminación de hógenos sigue esencialmente la misma estrategia que la
deshidratación

54. Es el método mas importante para sintetizar alquenos. La reacción ofrece
control total sobre la posición del doble enlace y algo de control sobre la
geometría. Generalmente se obtiene un Z-alqueno.

55. Las sales de fosfonio son estables por lo que cualquier sustancia que
estabilice el anión también estabilizará el iluro y esto invertirá la
estereoselectividad favoreciendo el E-alqueno. Una posible explicación es
que la formación de la betaína es reversible si el iluro es estabilizado y sólo
la eliminación mas rápida ocurrira para dar el E-alqueno

56. Aplicaciones:
Antagonistas leucotrienos
Retrosíntesis

57. Cuando se tienen sustituyentes que estabilizan mucho el anión, como en
42, el iluro puede no reaccionar con la cetona; por lo que se recurre al uso
de aniones de ésteres de fosfonato (variante de Horner-Wadsworth-
Emmons).

59. Dienos
Produce E-alqueno Iluro no estabilizado: Z-
alqueno
Síntesis

60. pKa = 25
Reacción de los alquinos con electrófilos
Desconexión

61. Ejemplo:
Retrosíntesis
Síntesis

62. Hidrogenación catalítica Electrones solvatados
con catalizador Lindlar
Proceso Reppe
Ejemplo:
Retrosíntesis
Síntesis

63. Retrosíntesis
Síntesis

64. Síntesis de Dienos
Desconexión
Síntesis

65. Hidratación catalizada por ión mercurio (II)

66. Muestra regioselectividad
Esto debido a que:
Sin embargo, el compuesto 49 no puede ser aislado porque en soluciones
acuosas diluidas básicas se cicla (52)

67. Droga anti SIDA que contienen un alquino
Retrosíntesis de la Efavirenz (Inhibidor de transcriptasa inversa, Merck)

68. Síntesis de la Efavirenz (Inhibidor de transcriptasa inversa, Merck)
Si la ciclación no se completa, el producto es el alquinilo de litio, el cual
puede añadirse directamente a 55 para obtner el Efavirenz

69. Reacción pericíclica entre un dieno conjugado u un alqueno (dienófilo)
conjugado con, usualmente, un grupo electrosustractor Z.
Desconexión:

70. La reacción ocurre en un solo paso, por lo que no hay oportunidad a que el dieno o
el dienófilo roten.

71. Estereospecificidad del dieno
Lo reactivos se aproximan en planos paralelos.

72. Favorecido Mas estable
Cinéticamente
Existe una intección
entre los carbonilos y
el dieno. El rol de los
EWG en el dienófilo es
atraer al dieno a través
del espacio

73. En las reacciones de Diels-Alder asimétricas la regioselectividad es una
cuestion. Una explicación completa se puede encontrar en el libro de Ian
Flemig. Una simple mnemotecnia para predecir la regioselectividad es
considerar que la reacción de DA presenta un estado de transición aromático
(seis electrones pi deslocalizados) y por tanto serán directores orto, para.

74. La estereospecificidad, estereoselectividad y la regioselectividad
combinada en reacciones de DA dan un control sin precendentes. En el
ejemplo de la Tilidina (47), utilizado en casos severos de dolor, es
obviamente una reacción DA. La regioselectividad es orto y el estado de
transición es endo

75. Evitar esta ruta porque 55
carece de carbonilos y no
reaccionara

76. Las reacciones intramoleculares son mas fáciles que las intermoleculares y a
menudo mo siguen las reglas usuales. Algunos de ellos no necesitan
carbonilos, muestran selectividad exo en lugar de endo y la ciclación da un
producto meta.

77. En un mundo ideal todas las reacciones químicas deberían ser realizadas en
agua porque el disolvente es el principal subproducto de todos los procesos
químicos y son difíciles de reciclar. Muchas reacciones con agua como
solvente son virtualmente imposibles porque los reactivos y/o catalizadores
son incompatibles y/o insolubles en agua. Pero las reacciones DA son
rápidas y mas estereoselectivas en agua aunque los reactivos generalmente
no se disuelvan.

78. El grupo carbonilo es el grupo funcional mas importante en síntesis orgánica
porque ellos naturalmente pueden ser carbonos electrofílicos o nucleofílicos.
Desconexión para generar electrófilo
Desconexión para generar nucleófilo

79. Síntesis
Sintones nucleofílicos y electrofílicos
Desconexión para obtener sintón tipo d2

80. Desconexión para obtener sintón tipo d2 y a3

81. Desconexión
Síntesis

82. Desconexión
Síntesis
Desconexión de carbonilos β,-insaturados
Síntesis de carbonilos β,-insaturados

83. Dos moléculas
reaccionan general
Desconexión

84. Ejemplo
Desconexión
Síntesis
Intramoleculares:

85. Sin embargo para efectos prácticos se Esta ruta debe
prefiere la ruta a- Autocondensación funcionar

86. Las ciclaciones intramoleculares son muy favorables
La ruta parece Mejor alternativa
inestable

87. Condensación aldólica cruzada
Las tres preguntas claves para una
exitosa condensación cruzada:
1. ¿Qué compuesto formará un
enolato/puede enolizarse?
2. Si es una cetona asimétrica: ¿De
que lado se formará el enolato?
3. ¿Qué compuesto actuará como
electrófilo?

88. En general, los carbonilos que son mas fácilmente enolizables, son también más
electrofílicos.
Ejemplo:
Se autocondensará

89. Los compuestos en recuadros verdes (11, 9) son inestables y en realidad no
se forman. Los compuestos en azul y morado son mas probables que se
formen. Sin embargo el único producto formado es 16.

90. Si un compuesto que no se enoliza porque no tiene protones en el átomo de
carbono alfa, toman parte en la condensación como electrófilos.
Los carbonatos son útiles para añadir grupos -COOR

91. Los aldehídos aromáticos condensan muy bien con cetonas alifáticas
Otro ejemplo de carbonilo no enolizable es el ácido glioxílico 34.
Reacción de Mannich
Requiere de formaldehido, (electrófilo no enolizables), una amina y una cetona
enolozable
Producto Mannich

92. Añadiendo un halogenuro de alquilo el producto Mannich puede formar un
alqueno por eliminación. Algunas veces el hidrocloruro de la base Mannich se
elimina por calentamiento y la vinil cetona puede ser hecha por esta manera.
Si se requiere de una base, el bicarbotano es lo suficientemente fuerte para
eliminar la sal de amonio para formar la enona.

93. Compuestos β-dicarbonílicos como enoles específicos en condensaciones
de carbonilos
Condensación Koevenagel. Requiere solo una mezcla buffer de amina y ácido
carboxílico
Enolatos de litio

94. Una de las mas importantes contribuciones de los enolatos de litio es la
estereoselectividad. Muchos esteres obstaculizados como 78 forma trans
enolatos y presentan alta selectividad en favor al aldol anti.
Otra contribución importante es la regioselectividad de la formación del
enolato en cetonas asimétricas. Forman el enolato de lado menos sustituido
Ejemplo
(control cinético)
Retrosíntesis

95. Síntesis

96. Reactios Witting como enolatos específicos
Enaminas como enoles específicos
El mejor equivalente de un enol son las enaminas. Esos compuestos son
estables, fáciles de sintetizar a partir de aldehidos y aminas secundarias,
reaccionan con electrófilos de la misma manera que un enol para dar una sal
de iminio que se hidroliza para conseguir un aldehído-

97. Los intermediarios generados por las aminas cíclicas, como la morfolina
101, son enaminas
Restrosíntesis
Síntesis

98. La acilación es una buena manera de sintetizar compuestos 1,3-
dicarbonílicos, por ejemplo el aldehído 104 que requiere un enol específico.
Retrosíntesis
Síntesis

99. La cetona asimétrica puede formar un enonlato a cada lado y del lado de 109
parece necesitar un enolato específico para controlar la reacción aldólica.
Sin emabargo el producto 109 no puede eliminar agua, mientras que 111 si.
Bajo condiciones equilibrantes 112 es el único producto
La reacción siguiente presenta una base débil y piperidina. El control es una
mezcla intramolecular, con formación de un enolato estable e impedimento
estérico.

100. La lactora reacciona regioselectivamente con benzaldehído en solución
ácida. La ruta hacia 116 no puede deshidratarse mientras que la ruta hacia
118 puede deshidratarse

101. Adición Michael
Aceptor Michael

102. Carbono Ruta mas adecuada
pentavalente
Ejemplo:

103. Ejemplo:
Desconexión
Síntesis

104. Las enaminas son enoles equivalentes específicos y son particularmente
buenos en las adiciones.

105. Ejemplo del uso de enaminas
Desconexión
Síntesis
El mejor enol específico equivalente para la adición Michael son los eteres sili
enol.

106. Los RCHO y RCOCl sufren pobres adiciones conjugadas, mientras que las
cetonas los ésteres son mejores
EWG pueden ser añadidos en la posición alfa y ser removidos fácilmente
después de la nueva formación de enlace C-C. Estos grupos son activantes
en lugar de grupos protectores

107. Condensación aldólica y adición Michael combinada
Síntesis

108. Ejemplos
Retrosíntesis
Síntesis

109. Retrosíntesis
Síntesis

111. El reactivo más simple para un anión acilo es el ión cianuro, uno de los pocos
carbaniones genuinos. Después de la adición a un aldehído, el resultado es
una cianohidrina que puede convertirse en un gran rango de compuestos. El
ión cianuro representa a los sintones mostrados en recuadros.

112. A pesar de esta versatilidad, el cianuro se añade sólo a un átomo de carbono
y se necesita otro equivalente acil anion general
Desconexión
Síntesis

113. Ejemplo:
Desconexión

114. Síntesis
La anillación Robinson puede ser completada por
preparación de la enona 15 en ácido y combinada
con la enamina del i-PrCHO o simplemente
combinando 16 X=OMe con i-PrCHO en base

115. Hay otros acil anión equivalentes que son ideales para la estrategia y
control. Por ejemplo el Feniaglicodol 19 usado para el tratamiento ligero de
epilepsia
Retrosíntesis
Síntesis

116. Otros tipos de acil aniones equivalentes: Los ditianos son tioacetales de
aldehídos que pueden ser desprotonados entre los dos átomos de azufre
Desconexión
Síntesis

117. Ejemplo:
Se escogerá este para caso práctico
Síntesis

119. Ejemplo:
Retrosíntesis

120. Síntesis
Retrosíntesis
Síntesis

121. Condensación de la benzoina
Retrosíntesis
Síntesis

122. Retrosíntesis
Síntesis

123. Otra alternativa a la síntesis anterior es:
Retrosíntesis de la
Metilenomicina
(antibiótico)
Síntesis de la Control termodinámico: 26 no se
Metilenomicina forma
(antibiótico)
Único producto

124. Desconexión de 4-hidroxicetonas
Ejemplo
Retrosíntesis
Síntesis

125. Desconexión
Ejemplo:
Retrosíntesis de la Fensuximida (anti convulsivo)
Síntesis de la Fensuximida (anti convulsivo)

126. Nitro alcanos como reactivo d1
Ejemplo:
Retrosíntesis de la feromona Monomorina

127. Síntesis de la feromona Monomorina

128. Desconexión con polaridad opuesta necesitan algunos agentes acilantes. El
sintón nucleofílico generado, en este caso 10, es un d3 u homoenolato. El
anión formado es inestable pero puede ser estabilizado.
Ejemplo
Cualquiera de las tres formas es
correcta

129. Ejemplos
Si se utilizan aldehídos como electrófilos, un comportamiento de homoaldol
ocurre en presencia del clorotrimetilsilano para dar un -hidroxiester
protegido con buenos rendimientos

130. El butinodiol es un ejemplo de un compuesto que puede hacerse por
reacciones del acetileno con carbonilos electrofílicos

131. Si se sigue el mismo tipo de desconexión que en los anteriores caso, y la
realizamos por en medio, se obtiene un sintón a3 2, que proviene de una
enona, y un sinton d3 3, que causa muchos problemas
Estrategia
Ejemplo

132. Los cetoácidos pueden ser sintetizados a partir de una ciclohexanona con
un reactivo Grignard y la estrategia anterior
Tip para la reconexión: numera los carbonos, conecta 1 con 6, aplica FGI.

133. Ejemplo
Desconexión
Síntesis

134. Desconexión
Ruta más adecuada

135. Síntesis
Los esterioisómeros de la reacción Diels-Alder se resuelven con aminas
quirales

136. Reacción Baeyer-Villiger

137. Estrategia
Desconexión
Síntesis

138. Intramolecular
La velocidad de formación de aminas cíclicas dependerá del tamaño del
anillo

141. Desconexión
Síntesis

145. Retrosíntesis
Síntesis

146. Retrosíntesis de un análogo de Librium (tranquilizantes, Hoffmann-La
Roche)
Síntesis de un análogo de Librium (tranquilizantes, Hoffmann-La Roche)

147. Precursores de anti VIH
Desconexión
Síntesis

148. Desconexión
Síntesis

149. Molécula candidata de Merck contra el dolor: Desconexión

150. Síntesis de la molécula candidato de Merck

151. Los carbenos tienen carbonos divalentes con un par solitario y por lo tanto
sólo 6 electrones en su capa externa. Normalmente son electrofílicos y
pueden formar dos enlaces a la vez con un sistema pi. Una manera de hacer
carbenos es por la pérdida de nitrógeno a partir de diazocompuestos. La
formación de nitrogeno muy estables es iniciada por calor o por luz y
compensa la formación de un carbeno inestable.

152. Carbenos por α-eliminación
Ejemplo
Complejos metálicos de carbeno

153. Carbenoide metálico
Una mejor versión es con Carbenoide No se forma
dietilzinc
Compuesto
antileucémico

155. Corey y Chaykovsky
Considerable
selectividad en la enona

156. Las cicloadiciones 2 + 2 solo ocurren en estado excitado así que son reacciones
fotoquímicas.

157. Muchos ciclobutanos ofrecen diferentes alternativas entre desconexiones 2
+ 2 y la elección de la ruta debe considerar la disponibilidad de los
materiales partida
Síntesis

158. Regioselectividad
Por ejemplo, 24 y 25 reaccionan y pueden producir 26 o 27
100% sin traza de
26
El alqueno 24 está impedido en su extremo terminal, la enona apenas es
impedida y factores electrónicos dominan. La polaridad natural del alqueno
es ser nucleofílica y la reacción térmica (la cual no ocurre) debe atacar a la
parte electrofílica de la enona 25a. Una manera de predecir la reacción
fotoquímica de cicloadición 2 + 2 es suponer que el estado excitado de la
enona invierte la polaridad natural de 25b a 25c y el nuevo electrófilo terminal
reacciona con el alqueno 24 para dar el producto

161. Procedimiento de expansión Arndt-Eistert

162. Una cetena es muy electrofílica y se combina con nucleófila para dar enolatos
que se protonan en el carbono
La reacción muestra una preferencia por adición 2 + 2 en lugar de una adición
2 + 4 y también muestra una estereoselectividad esperada. La reacción
podría ser una cicloadición concertada

163. La reacción de la diclorocetona con el cis o trans cicloocteno sugiere que es una
reacción concertada; cada uno da un estereoisómero específico diferente: el cis-15
da el producto cis-16 mientras que el trans-17 da producto trans-18.
Materiales partida disponibles

164. Rearreglos de los productos de adición de cetenas 2+ 2
Baeyer-Villiger
Rearreglo Beckmann

165. Expansión de anillo con diazometano
Dímeros de cetenas como agentes acilantes

166. Ejemplo
Retrosíntesis
Síntesis

167. Desconexión
Síntesis

168. Misma
desconexión
¿cómo nos aferramos un alqueno en limoneno sin escindir el otro y cómo
podemos controlar la ciclación?

169. Reacciona con el alqueno mas
sustituido

172. Una reacción electrolítica es la formación de un nuevo enlace sigma a traves
de los extremos de un sistema pi conjugado o a la inversa.
Reacción de Nazarov
Ejemplo

173. Ejemplo
Desconexión
Síntesis

174. Un rearreglo sigmatrópico es una reacción unimolecular en la cual un enlace
sigma se mueve de un lugar en una molécula a otra. En esta reacción no hay
cambio en el número de enlaces sigma. Los rearrelgos se pueden clasificar por
la numeración de los antiguos enlaces sigma y numerando en la dirección en
que se encuentra el nuevo enlace sigma.
Rearreglo
Vinil ciclopropano a ciclopenteno sigmatrópico [3,3]
Rearreglo [1,3]
La reacción procede con calentamiento fuerte >300°C. Existe una discrepancia
con respecto al mecanismo. Unas personas piensan que es concertada
mientras que otros dicen que es radicalario

175. Desconexión

176. Rearreglos sigmatrópicos-[3,3]
X= H, R, HO, OR, NH2 La reacción
funciona bien

178. Otras ciclaciones iónicas
Desconexión
Síntesis

179. Ejemplo
Desconexión

180. Síntesis

181. Síntesis del esqueleto de Guanacastetepeno
Los guanacastepenos son antibióticos a partir de un raro hongo de Costa
Rica
Desconexión
Intermediario clave

182. Síntesis

183. Ejemplo
Retrosíntesis del dicyclomina (anti
espasódico)
Síntesis del dicyclomina (anti espasódico)

184. Reducción parcial (Birch) del benceno
Si el anillo presenta un EDG:
Si el anillo presenta un EWG:

185. Ejemplo
Desconexión
Síntesis

186. Reducción de ácidos carboxílicos aromáticos
Retrosíntesis
Síntesis