Este caso clínico describe una paciente de 46 años que fue remitida al hospital por sospecha de reactivación de criptococosis meníngea. La paciente presenta cefalea holocraneana constante, emésis y diplopía horizontal. Tiene antecedentes de pancolitis ulcerativa severa y meningitis por criptococo tratada previamente. Los exámenes encuentran parálisis del VI par craneal y antígeno de criptococo positivo en LCR. Se inicia tratamiento con anfotericina B e flucitosina por cript

1. Caso clínico
UNAB - FOSCAL
Sandra Milena Acevedo Rueda
MD Residente de Segundo Año
Medicina Interna UNAB
Octubre 2012

2. Datos personales
Edad: 46 años
Raza: Mestiza
Estado civil: Separada
Escolaridad: Bachiller
Ocupación: Ama de casa
Natural y residente: Girón
Religión: Católica NP
Procedente: Bucaramanga
Informantes: Paciente, hija, hermana, sobrino
Confiabilidad: Aceptable
Seguridad social: Nueva EPS

3. Remitida de consulta externa de
neurología para hospitalización y estudios
Antecedente de Criptococosis meníngea el pasado Julio de 2012
10 días, insidioso
Cefalea holocraneana
constante
Emésis de contenido alimentario
Diplopía horizontal
No fiebre, no síntomas respiratorios ó urinarios irritativos

4. Antecedentes personales
Patológicos
- Pancolitis ulcerativa severa activa en tratamiento
Diagnosticada en 2002
- Meningitis por Criptococo
Diagnosticada en Julio 2012, recibió tratamiento con
Anfotericina B (14 días) con buena respuesta clínica
ELISA VIH Negativo hace 2 meses
Actualmente en terapia de consolidación con Fluconazol

5. Antecedentes personales
Quirúrgicos
– Histerectomía por miomatosis uterina
Alérgicos
– Negativo
Tóxicos
– Niega cigarrillo o alcohol
10 años
Azatioprina
Farmacológicos Prednisolona
Mesalazina
– Fluconazol 400 mg día (D10)
– Pregabalina 75 mg cada 12 horas,
– Nimesulide 100mg cada 12 horas,
– Mesalazina 500 mg 9 tabletas al día,
– Infliximab por pancolitis ulcerativa Junio 2012 (2 dosis)

6. Antecedentes personales
Traumáticos
– Negativo
Familiares
– Negativo
Socioeconómicos
– Animales en casa: conejos, gallinas, palomas, gato, ratones,
murciélagos
Gineco-obstétricos
– G1P1A0
– Citología vaginal: Hace 2 años normal

7. Examen físico
Paciente ingresa a la institución con
su hija y sobrino
Alerta, orientada, colaboradora
TA 117/73, FC 82, FR 17, SAT 99%, FIO2 0.21
Temp 36.5 grados
Peso 52Kg Talla 1,55mts IMC 21,6 kg/m2

8. Examen físico
Mucosa oral húmeda,
conjuntivas pálidas, escleras
anictéricas, pupilas isocóricas
normorreactivas a la luz,
No lesiones en orofaringe,
No ingurgitación yugular,
No adenopatías cervicales,
No rigidez nucal

9. Examen físico
Ruidos cardíacos rítmicos,
No soplos ni galope S3
Pulmones bien ventilados

10. Examen físico
Abdomen
No defendido
No se palpan masas ni
organomegalias

11. Examen físico
Eutróficas
No edemas

12. Examen físico
Orientada en las 3 E
Bradipsiquia
Parálisis bilateral VI par
Fuerza muscular conservada
No alteración sensitiva
Romberg Negativo
Fondo de ojo: no fue realizado

13. Revisión por sistemas
• Negativo

14. Hemograma
Leucocitos 8.020,
Neutrófilos: 62%
Linfocitos: 24.4%
Plaquetas 437.000
Hb: 11.3 gr/dl Hto 34%
VCM: 89, HCM 28,
RDW 14.7%
Glucosa sérica
112mg/dL

17. Conclusión
Área de hipodensidad frontal derecha

18. Glucometría 112mg dl

19. Diagnósticos de trabajo

20. Síndrome de HTE:
Cefalea progresiva,
Diagnósticos Nauseas, vómito, papiledema,
compromiso de pares craneanos y
• Síndrome de HTE alteración del estado de conciencia
• Meningitis
– Criptococosis meníngea?
• Subtratada
• Resistencia a terapia farmacológica
• Síndrome anémico (Normocítico, normocrómico,
heterogéneo)
Antecedentes
– Criptococosis meníngea tratada Julio/12
– Colitis ulcerativa en tto Infliximab y Mesalazina

21. Terapia biológica

22. Terapia Biológica
• Células vivas
• Fármacos convencionales (síntesis química)
• Artritis reumatoide
Arthritis Res 2000, 2:337–341

23. CYTOKINE PATHWAYS AND JOINT INFLAMMATION IN
RHEUMATOID ARTHRITIS. N Engl J Med, Vol. 344, No. 12

24. Tipo
Variable Diana Origen
molécula
Ri – tu – - xi – mab x: AnticuerpoAc.
X - li S. Inmune (i) – quimérico - mab
Monoclonal
monoclonal –quimérico antitumoral
X - o-su Hueso z (u) humanizado - cept Prot.
Fusión
X - tu - Tumor (m/h) u-humano - ra Antag.
Rc
X - kin – Interleukina o - ratón
-mab -cept -ra
Humano Quimérico Humanizado
Anti Ada-li-mu-mab Inf-li-xi-mab Certol-li-zu-mab Etaner-cept
TNFa Go-li-mu-mab
CD20 Ofa-tu-mu-mab Ri-tu-xi-mab Ocre-li-zu-mab Ataci-cept
IL-1 Anan-ki-ra
IL-6 Tozi-li-zu-mab
RANK-L Den-osu-mab
LT Abata-cept

25. Indicaciones Terapia biológica
Artritis reumatoide
Pénfigo vulgar
Espondilitis anquilosante
Poliangitis microscópica
Artritis Psoriatica
Purpura trombocitopénica inmune
Enfermedad de Chron
Anemia hemolítica autoinmune
Colitis ulcerativa
Enfermedad injerto contra huésped
Linfoma Hodgkin y No Hodgkin
refractaria
Linfoma Burkitt
Macroglobulinemia de Waldestron
Linfoma SNC
Trastornos linfoproliferativos post-
Linfoma MALT
transplante
Leucemia linfocítica crónica
Granulomatosis Wegener
Biological drug use: US perspectives on indications and
Monitoring. Ann Rheum Dis 2005;64:iv18–iv23

26. Infliximab
Adultos: 5 mg/kg 0, 2, y 6 sem, seguido
de 5 mg/kg cada 8 sem
Bloqueo FNTa
Infliximab
TB
Infecciones fúngicas invasivas
Infecciones virales ó bacterianas oportunistas
Linfoma hepatoesplénico

28. Hepáticos
Cardiovasculares
Dermatológicos
SNC Renales
Hematológicos
Gastrointestinales
Infliximab Musculares
Metabólicos
Respiratorios
Enf. autoinmunes
Esqueléticos
Infecciosos

30. Consideraciones a tener en cuenta antes de
iniciar terapia inmunosupresora
Candidato a
terapia
Actualizar estado
vacunas
Esteroides Inmunomoduladores Biológicos
Calcio Hemograma
Función hepática TB
Vitamina D
DEXA TPMT Infecciones
Curr Gastroenterol Rep (2010) 12:502–506

31. Consideraciones a tener en cuenta antes de
iniciar terapia inmunosupresora
• Paciente Inmunosuprimido
• Enfermedad hepática, pulmonar ó cardíaca
• Vigilar/excluir neoplasia sólida ó hematológica
• Inicio de esteroides
• Reacciones transfusionales
• Embarazo y lactancia
Preparing the Patient for Immunosuppressive Therapy
Curr Gastroenterol Rep (2010) 12:502–506

32. Consideraciones a tener en cuenta antes de
iniciar terapia inmunosupresora
• Vacunación / Virus vivos atenuados
• Rx de tórax, Mantoux, Booster
• VHB, VHC
• HIV
• CMV ?
• Clostridium difficile ?
• Papiloma virus ?
• Enfermedades desmielinizantes ó neuritis óptica
Preparing the Patient for Immunosuppressive Therapy
Curr Gastroenterol Rep (2010) 12:502–506

33. Empezar antiTNF
2 pasos TST ó Rx Tórax
Caso a valorar IGRA
1. Alguna vez tuvo TB?
Inadecuado tto: Alto 0-5mm: Bajo
Normal :Bajo
2. Ha tenido contacto con 5-10mm: Medio
Sugestivo de TB
alguien infectado TB?: Alto 10-15mm :Alto Latenta: Medio
3. Ha trabajado con 15mm: Muy alto Consistente con
muestras de laboratorio de Ó TB Latente: Alto
pacientes TB (Medio)
IGRA NEG: Bajo
4. HIV, usuario drogas IV,
hacinamiento (prisión) IGRA POS: Alto
(Medio)
5. Trabajador de la salud?
(Medio) SCREENING FOR LATENT TUBERCULOSIS
INFECTION (LTBI) PRIOR TO USE OF BIOLOGICAL AGENTS
IN AUSTRALIA. April 2010 . www.rheumatology.org.au

34. TB Latente
≥5 mm ≥10 mm ≥15 mm
HIV Inmigrantes Sin riesgo*
Contacto TB activa Condiciones alto riesgo
Rx anormal Usuarios drogas IV
Inmunosupresión Niños < 4 años
Trabajadores salud
Residentes cárceles,
asilos, hospitales
*Éstas personas no deberían ser estudiadas en ausencia
de indicación
SCREENING FOR LATENT TUBERCULOSIS
INFECTION (LTBI) PRIOR TO USE OF BIOLOGICAL AGENTS
IN AUSTRALIA. April 2010 . www.rheumatology.org.au

35. Tumour Necrosis Factor-α (TNF-α)
antagonists and Tuberculosis
Workshop. August 2007
Irish Society for Rheumatology

36. Hepatitis B
Let the fog be lifted: screening for hepatitis B virus before
biological therapy . Ann Rheum Dis October 2011 Vol 70 No 10

37. Neurología
HTE secundaria a criptococosis meníngea
(reactivación?)
Se solicita valoración por medicina interna

38. Medicina Interna
SSN 0.9% a 60 cc/h
DAD 5% 20 cc/h
Alizapride amp x 50mg, 1 amp ev c/8 horas
Dexametasona amp x 8mg, 1 amp ev c/8 horas
Acetaminofen tab x 500mg, 1 tab vo c/6 horas
Dipirona amp x 2,5gr, 1 amp c/6 horas según dolor
Pregabalina cap x 75 mg, 1 capsula vo c/12 horas
Haloperidol frasco, 2 gotas (6 am-2 pm) y 4 gotas 10 pm
Fluconazol tab x 200mg , 4 tabs vo dia
HBPM amp x 40mg , 1 amp sc dia
Omeprazol cap x 20mg , 1 cap c/12 horas
Nimesulide tab x 100mg, 1 tab c/12 horas
Valoración por infectología

39. MICROBIOLOGÍA
Examen en fresco
Muestra LCR
Coloración de GRAM
Reacción Leucocitaria 1-5 x campo 100x
No se observan bacterias
CULTIVO
Reporte final Negativo las 72 horas de incubación
CRIPTOCOCO, Exámen Directo (Tinta china) POSITIVO
Antígeno para Criptococcus neoformans prueba Latex 1:16
Baciloscopia
Resultado (-) No se encuentran BAAR en cien campos microscópicos
observados, ni en diez minutos de observación

40. Infectología
• Anfotericina B amp x 50 mg, diluir 50mg en 500cc de DAD
5% para pasar en 4 horas (CVC)
• Flucitosina tab x 500 mg, tomar 3 tab VO cada 6 horas 14
días
• SS/ Susceptiblidad para antimicóticos en el cultivo de LCR
para hongos, antifungigrama, BUN, Creatinina, Sodio,
Potasio, Cloro
• SS K, BUN, Creatinina cada 72 horas
• SS CH 2 veces por semana

41. Creat 0.56 BUN 14.8
Sodio 138.5
Potasio 3.1
Cloro 99.8
Magnesio 1.62
Calcio 6,3 (6,9)
Albumina 3,3

42. EKG

43. Tto Criptococosis meníngea
• VIH negativos
Inducción: AnfoB 0.7-1 mg/kg/d (más
flucitosina 100 mg/kg/d) 2 sem (bajo riesgo)
≥4 sem (sin complicación neurológica,
inmunosupresión, comorbilidad, cultivo LCR
negativo 2 sem)

44. Tto Criptococosis meníngea
• VIH negativos
>6 sem (complicación neurológica ó intolerancia
a la flucitosina)
Seguido de consolidación con
azoles/tratamiento de mantenimiento

45. Anfotericina B
Adultos: 0.3-1.5 mg/kg/d; 1-1.5 mg/kg
en 4-6 horas cada día por medio
Efectos Adversos Anfotericina B
Unión al ergosterol - permeabilidad
Cardiovasculares: Hipotensión
SNC: Fiebre, cefalea, malestar, delirium, aracnoiditis
membrana
Metabólicos: Hipomagnesemia, Hipokalemia
Hematológicos: Trombocitopenia, Anemia, Leucocitosis
Neuromusculares: Dolor artícular
Gastrointestinales: Vómito, náusea, diarrea
Estimulación de macrófagos dependiente
Renales y GU: Acidosis tubular renal, retención U
reacciones de oxidación (Lyman, 1992)

46. Potasio (meq/L)
5
4.5 4,3
4,7
4
3.5 3,1
3 2,5
2,1 2,4
2.5 Potasio
2
1,9
1.5
1
0.5
0
Día 5 Día 10 Día 15 Día 20 Día 30 Día 40 Día 50

47. Hipokalemia
Descartar redistribución Pérdidas Extrarenales K+ Pérdidas Renales K+
• Alcalosis Electrolitos urinarios Electrolitos urinarios
• K+ <20 mEq al día
• Insulina • K+ >20 mEq al día
• Na+ >100 mEq aldía (Si Na+ <100 mEq
• Parálisis periódica Al día, repetir el test después de incrementar • Na+ >100 mEq al día (Si Na+
• Bario sodio en la dieta Na+ hasta >100 mEq día) <100 mEqal día, repetir test
• Tto Vitamina B12 • Pérdidas biliares incrementando Na de la dieta
• Pérdidas TGI inferior hasta >100 mEq per day)
• Fistula
• Pérdidas por piel
Hipertensión arterial TA normal
Renina en plasma HCO3
Mayo Clinic Internal Medicine Board Review. Eight Edition.
Mayo Foundation for Medical Education and Research. 2008

48. Pérdidas renales K+
Hipertensión arterial TA normal
Renina en plasma HCO3
Renina plasmatica Renina plasmatica
elevada baja Bajo HCO3 Alto HCO3
• HT maligna Acidosis
• Enfermedad tubularrenal
Renovascular Cloro en orina
• Tumor secretor de
renina
<10 mEq al día >10 mEq al día
Aldosterona
Vómito • S. Bartter
• Diureticos
• Deficit Mg
Alta Baja
•Hiperaldosteronismo • Ingesta de
• Hiperplasia Bilateral mineralocorticoides
• Hiperplasia
congenita
• Sindrome Cushing
Mayo Clinic Internal Medicine Board Review. Eight Edition.
Mayo Foundation for Medical Education and Research. 2008

49. Déficit
3-3,5 – Leve 5%
Hipokalemia 3-2,5 – Moderado 10%
2,5-2 – Severo 15%
2 – Muy severo 20%
• Central ó Periférica
1000 mL: se sugiere un máximo de 60 meq de K
• Medición cada 4 horas
• 10meq/h
• Pérdidas vena periférica: 10-20 meq/h
100-200 mL por renales ó GIT: se sugiere 10 meq de K
• Hipokalemia amenaza la vida: máx.
40meq/h
100 mL vía central central: se sugiere 40 meq de K
Efficacy and safety of potassium infusion therapy in hypokalemic critically ill patients.
Hamill RJ, Robinson LM, Wexler HR, Moote C
Crit Care Med. 1991;19(5):694.

50. Calcio corregido(meq/L)
10 8,4 8,6 8,7 8,7 8,8
9 8,2
8
7
6
6,9
5
4
3
2
1
0
Día 5 Día 10 Día 15 Día 20 Día 30 Día 40 Día 50
Calcio

51. Calcio corregido = Calcio sérico medido +0.8 (4.0 – albumina sérica)
Pte críticamente enfermo
Alcalosis respiratoria Sepsis
Pancreatitis
Quemaduras extensas y
Hipocalcemia
severas Examen físico
Rabdomiolisis Calcio ionizado
Sx Lisis tumoral Fosforo, magnesio
25-Vitamina D
Fósforo 2,8
Tratar causa
PTH 6,71
subyacente y PTH intacta
considerar Ca IV en
sintomáticos
Baja Normal Alta
Creatinina normal Creatinina normal Creatinina alta
Creatinina normal Fosforo bajo ó Fosforo N o bajo Fosforo N ó alto
Fosforo normal ó normal Mg normal
Mg normal
alto Mg normal
VitD, 25
Magnesio bajo Magnesio normal Albumina baja hidroxivit D
Enfermedad renal
Deficit Mg Hipoparatiroidismo Baja ó pseudo-
Deficit hipoparatiroidismo
Hipoalbuminemia
(pseudohipocalcemia)
Vitamina D
Kelley's Textbook of Internal Medicine
4th edition ,2000. Lippincott Williams & Wilkins Publishers

52. Hipocalcemia
• Gluconato de calcio (10% - 10mL, 94mg
Ca elemental)
• Inicio: 100-200mg Ca elemental
• Infusión: 0,5 – 2 mg k hora
Goldman’s Cecil Medicine. 25 . Chapter 253. Edition, Elsevier, Inc. 2012

53. Medicina Interna
Múltiples picos
febriles cuantificados
por lo que se decide
realización de
hemocultivos y HEMOCULTIVO 1 MSD
Negativo a los 5 días de incubación
continuar igual
HEMOCULTIVO 2 MSD
manejo Negativo a los 5 días de incubación
HEMOCULTIVO 3 MSD
Negativo a los 5 días de incubación

54. Infectología
Criptococosis meníngea en esquema de primera línea
Día 14 de anfoB y flucitosina
Persisten picos febriles
Mejoría de parámetros del LCR
Cultivos negativos para hongos
Fiebre asociada a anfoB?
Cambiar a Fluconazol 800mg IV al día
Resuelve la fiebre

55. Infectología
Criptococosis meníngea
Probable resistencia a Fluconazol pues hubo
recaída mientras lo estaba tomando
SUSPENDER Fluconazol
REINICIAR AnfoB
Luego continuar con Voriconazol
Reinicia fiebre
Si fiebre no relacionada con paso de AnfoB, realizar hemocultivos

56. Glucometría 93mg/dL

57. Paraclínicos
MICROBIOLOGÍA
FROTIS/GRAM
Muestra LCR
Coloración GRAM
Reacción leucocitaria 0-1 leucos x campo
No se observan bacterias
BACILOSCOPIA
No se observan BAAR
Criptococo, Prueba de Latex
Antígeno para Criptococo
Neoformans prueba Latex
Estudio semicuantitativo 1: 16

58. Infectología
PCR 223.09
Hemocultivo periférico
(1/10/12): (2/2) Positivo para BGN
Uroanálisis Normal
Suspender AnfoB y retirar CVC
Iniciar Voriconazol
Iniciar Piperazilina tazobactam

59. Infectología CVC 16:08 horas
MSD 17: 38 horas
MSI 18:58 horas
Bacteremia asoc. CVC
E. coli BLEE negativo
Resistente a pip/taz
Suspender pip/taz
Iniciar Ertapenem 1gr IV cada 24 horas
10 días
Continuar Voriconazol

60. Presenta intolerancia a la vo
Edema miembros inferiores
Persiste fiebre, taquicardia
Dolor en hipocondrio derecho
Eco dupplex miembros inferiores (Neg)
Se solicita TAC de Abdomen

65. Neumonía nosocomial
Suspender Ertapenem
Iniciar Meropenem
Fiebre persistente
Linezolid
Reiniciar AnfotericinaB

66. • Deposiciones diarreicas
– No sangre
– No moco
• Coprocultivo, coproparasitoscó
pico
– Negativos

67. Suero
Glucosa 83mg/dL
Prot totales 4.1 g
LDH 191 U/l

68. MICROBIOLOGIA
Muestra LIQUIDO PLEURAL
CULTIVO PARA HONGOS
KOH – No se observan estructuras micóticas
ADA , TEST
10.20 U/L a 37ºc
Valor compatible con TBC:
LCR: >5.0 U/L a 37ºc
Liquido pleural: > 32 U/L a 37ºc
Líquido pericárdico: >96 U/L a 37ºc
Líquido peritoneal: >36 U/L a 37ºc

70. Lavado bronquial
GRAM
Mas de 10 Leu x campo 10x
Menos de 10 cel epit por campo
Mas de 25 PMN por campo 10x
Cocos gram positivos Moderada cantidad
Pseudomicelios Abundante cantidad
Blastoconidias Abundante cantidad
CULTIVO Cándida famata 2000 UFC
Muestra LAVADO BRONQUIAL INMUNOLOGÍA
Cultivo para mycobacterias HIV 1+2, PRUEBA
PRESUNTIVA
Pneumocystis jirovecii Lectura del paciente 0,165
Negativos Interpretación: NO REACTIVO

71. Persiste fiebre
Bx hepática guiada por eco
(histoquímica, coloración para hongos y
micobacterias)
Quantiferón (test de liberación de interferón)
Plan
Suspender linezolid y meropenem
Iniciar isoniazida, rifampicina, pirazinamida, ethambutol tab x 75 + 150 +
400 + 275mg
Dar 3 y 1/2 tableta al día
Se llena ficha de notificación obligatoria

72. Luego de 4 días sin fiebre, ésta
reaparece.
Persisten deposiciones diarreicas
(blandas), aumenta derrame pleural.
Persiste hipokalemia,
hipoalbuminemia, persiste anemia que
requirió transfusión y persiste
hipocalcemia

73. Gracias!