MIRCOBIOLOGIA

1. Asignatura Inmunología
Seminario 1: Respuesta
innata
inmune
Parte 1
Año: 2018

2. Microorganismos y organismos
patogénicos
Virus Parásitos
Bacterias
Multicelulares y unicelulares
Pneumococo (extracelular)
Hongos
M. tuberculosis (intracelular)

3. Debido a las diferenciasen sus ciclos de vida y
ciclos replicativos
el sistema inmune debe desarrollarestrategias
distintas para hacer frente a infecciones con tal
variedadde organismos

4. Conceptos a considerar en estas clases
Microorganismos
Patógenos primarios:
suelen causar enfermedad
Ejemplo: bacteria Treponema pallidum sífilis

5. Patógenos oportunistas:
Ocasionan enfermedad en huéspedes susceptibles
(pacientes inmunodeficientes o que presenten
otros factores de riesgo)
Ejemplo: Pseudomonas aeruginosa neumonías

6. Microorganismos
Flora normal: Residente en
diferentes órganos No suele
causar enfermedad
1014
Ejemplo: bacterias en el tracto digestivo,
pertenecientes a más de 500 especies diferentes

7. Consecuencias de una infección
Capacidad de los
microorganismos
de evadir o resistir
a la respuesta
inmune
Defensas del
hospedador

8. Sistema
Inmune
Innato Adaptativo

9. Células que intervienen
respuesta inmune
en la
• Leucocitos
• Células parenquimatosas
• Células endoteliales
• Células epiteliales

10. Origen de los leucocitos
Célula madre pluripotente
hematopoyética
Progenitor linfoide común
Progenitor mieloide común
1
¡
l
1
¡
•
¡
l •lo
Eritrocitos
-: <,
Célula NK
Mieloblasto
¡ 1
l
l
• virgen
Megacariocito
!
�
Neutrófilo
Basófilo Eosinófilo
',
. '
,
efector
'
Plaquetas
• •
l
Monocito Precursor CD
! ¡
Linfocito T Linfocito B
!
Linfocito T
Plasmocito
Macrófago Célula dendrítica
Mastocifo

11. La respuesta inmune innata NO sólo
involucra la participación de leucocitos
Componentes humorales
Componentes celulares
Neutrófilos •
•
•
•
•
Sistema complemento
Proteínas de fase aguda
Citoquinas
Quimiocinas
Mediadores lipídicos
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Monocitos/Macrófagos
Mastocitos /Basófilos
Eosinófilos
Células NK
Células dendríticas mieloides
Células dendríticas plasmacitoides
Células epiteliales
Células endoteliales
Células parenquimatosas

12. Estrategias de reconocimiento de las
células de la inmunidad innata
Receptores de reconocimiento de patrones:
●
reconocen motivos moleculares conservados
(PAMP)
Receptores para el fragmento Fc de la IgG
Receptores para complemento
●
●

13. Receptores de reconocimientos
de patrones (RRP)
la herramienta central de la cual se valen las
células de la inmunidad innata para
reconocer a los microorganismos y sus
componentes

14. ¿Qué reconocen los RRP?
PAMP: patrones moleculares
asociados a patógenos

15. Características de los PAMP
● son patrimonio de los microorganismos
sus hospedadores
pero NO de
● son esenciales para la sobrevida o patogenicidad del
microorganismo, por lo cual están conservados
evolutivamente
● son estructuras invariantes compartidas por clases
enteras de patógenos

16. Algunos ejemplos de PMAP
● LPS
● Peptidoglicano
● Ácido lipoteicoico
● manosa de oligosacáridos
● ADN conteniendo motivos
● ARN doble cadena
● Flagelina
● otros
microbianos
CpG no metilados

17. Principales PAMP bacterianos y virales
Ácidos nucleicos
ADN
ARNsc
ARNdc
www.pageresource.com

18. Familias de RRP que se expresan en
membranas o en el citoplasma
RRP para ácidos nucleicos que pertenecen a distintas familias o que aún
no han sido incluidos en una familia en particular
Rc-ADN Receptores para ADN DAI, AIM2, ARN PolIII, IFI16, etc
Receptores de reconocimiento de patrones
TLR Receptores tipo T
oll TLR1-10
NLR Receptores tipo NOD NOD1, NOD2, NLRP3, NLRC4, AIM2, etc
RLR Receptores tipo RIG RIG-I, MDA5
CLR Receptores como lectina tipo C Receptor de manosa, Dectina-1, MINCLE
SR Receptores Scavenger SR-A1, SR-A2, MARCO

19. 1- RECEPTORES TIPO TOLL (TLRs)
10 receptores diferentes
en humanos
¿Dónde se ubican? Algunos en membrana plasmática. Otros en endosomas
¿Qué reconocen? PAMPs (LPS, lipoproteínas, flagelina, ADN CpG, ARNsc
y dc)
DAMPs (HMGB1, Heat shock proteins, productos
fragmentación de ác. Hialurónico, ácidos nucleicos, etc)
Receptores TLR1, TLR2/TLR1, TLR2/TLR6, TLR3, TLR5, TLR7,
TLR8, TLR9, TLR10
¿Qué respuestas
median?
No son endocíticos.
Al reconocer a sus ligandos promueven la activación de
vías transduccionales que conducen a la producción de
citoquinas, quimiocinas, interferones de tipo I o
productos de actividad anti-microbiana.

20. Lipoproteínas
Triaciladas
Lipoproteínas
Diaciladas
Ligandos
LPS
Flagelina
MD-2
Receptores
CD14
TLR 4
TLR 2/1 TLR 2/6 TLR 5
TLR 7
TLR 9
TLR 3
ARNsc
ADNdc
ARNdc
Citoplasma Endosoma

21. Lipoproteínas
Triaciladas
Lipoproteínas
Diaciladas
Ligandos
LPS
Flagelina
MD-2
Receptores
CD14
TLR 4
TLR 5
TLR 2/1 TLR 2/6
Citoplasma
TLR 9
ADNdc
TLR 3
ARNdc
ARNsc Endosoma
TLR 7
Síntesis de IFN tipo I
Síntesis de citoquinas y quimiocinas

22. Modificado de Introducción a la Inmunología Humana; Fainboim & Geffner 6ta Edición, Ed. Panamericana, 2011
2- RECEPTORES TIPO NOD (NLRs)
23 receptores diferentes
que se agrupan dentro
de cinco grandes
sub-familias.
¿Dónde se ubican? Citosol
¿Qué reconocen? PAMPs (Peptidoglicano, Flagelina, Muramildipéptido,
ADN dc)
DAMPs (ATP
, Cristales de ácido úrico, contaminantes
ambientales como asbesto o sílica, sales de aluminio)
Algunos ejemplos NOD1, NOD2, NLRP3, NLRC4, AIM2
¿Qué respuestas
median?
No son endocíticos
Al reconocer a sus ligandos promueven la activación
de vías transduccionales o bien participan en la
formación de inflamasomas. Esto permite la
producción de citoquinas, quimiocinas o productos de
actividad anti-microbiana.

23. Estimulación
de
la
síntesis
Citoplasma
Agonista
NLR
Pro-caspasa-1
NALP3 ASC
Inflamasoma
Pro-IL-1β IL-1β activa
Caspasa-1 activa

24. Modificado de Introducción a la Inmunología Humana; Fainboim & Geffner 6ta Edición, Ed. Panamericana, 2011
3- RECEPTORES
TIPO RIG-1
(helicasas)
RIG-I (retinoic
acid inducible gen 1)
MDA5 (melanoma
differentiation-
associated gene 5)
¿Dónde se ubican? Citosol
¿Qué reconocen? ARN viral
¿Qué respuestas
median?
Producción de interferones de tipo I y,
complementariamente, citoquinas inflamatorias

25. Modificado de Introducción a la Inmunología Humana; Fainboim & Geffner 6ta Edición, Ed. Panamericana, 2011
4- RECEPTORES de
LECTINA
tipo C
Comprende en el humano
más de 10 entidades
diferentes (receptor de
manosa, DC-SIGN, etc.)
¿Dónde se ubican? Pueden presentarse como proteínas de
transmembrana o ser secretadas como proteínas
solubles (colectinas)
¿Qué reconocen? Reconocen motivos de carbohidratos que no suelen
estar presentes en los hidratos de carbono
expresados por las células del huésped.
Particularmente, motivos ricos en manosa, fucosa y β-
glucano.
¿Qué respuestas
median?
Muchos median la endocitosis de los microorganismos
y sus componentes y activan diferentes respuestas
celulares.

26. Modificado de Introducción a la Inmunología Humana; Fainboim & Geffner 6ta Edición, Ed. Panamericana, 2011
5- RECEPTORES
SCAVENGER
Familia integrada por diferentes
entidades no relacionadas
estructuralmente.
¿Dónde se ubican? Membrana celular
¿Qué reconocen? Reconocen un grupo heterogéneo de ligandos: entre ellos,
LDL modificada (oxidada u acetilada), diferentes
componentes microbianos y células apoptóticas.
¿Qué respuestas
median?
Median la activación de diferentes respuestas celulares.
Algunos son endocíticos.

27. Algunos RRP ejercen sus funciones
en el medio extracelular
RRP secretados al medio extracelular
Colectinas
Lectina de unión a manosa (MBL)
Surfactantes pulmonares SP-A y SP-D
Pentraxinas Proteína C reactiva, Proteína amiloide sérica
Ficolinas Ficolinas L y H

28. RRP Localización Ligando Origen del ligando
TLR
TLR1
TLR2 (dimeriza con TLR1 o con TLR6 y
modifica el reconocimiento)
Membrana plasmática
Membrana plasmática
Lipoproteínas triaciladas
Lipoproteínas
Bacteriano
Bacteriano
TLR3
TLR4
TLR5
TLR6
TLR7 y TLR8
Endolisosoma
Membrana plasmática
Membrana plasmática
Membrana plasmática
Endolisosoma
ARNdc
LPS
Flagelina
Lipoproteínas diaciladas
ARNss
Viral
Bacteriano
Bacteriano
Bacteriano
Viral/ Bacteriano
Propio
Bacteriano/ Viral
Protozoos/Propio
TLR9 Endolisosoma Motivos CpG no metilados
TLR10 Endolisosoma Desconocido
RLR
RIG-I Citoplasma ARNdc corto, ARNdc con
extremo 5´-trifosfato
ARNdc largo
Desconocido
Viral
MDA5
LGP2
Citoplasma
Citoplasma
Viral
Viral
NLR
NOD1
NOD2
NLRC4
Citoplasma
Citoplasma
Citoplasma
Ácido diaminopimélico
Muramildipéptido
Flagelina
Bacteriano
Bacteriano
Bacteriano
CLR
Dectin-1
Dectin-2
MINCLE
Membrana plasmática
Membrana plasmática
Membrana plasmática
Beta-glucano
Beta-glucano
SAP130
Fúngico
Fúngico
Fúngico/ Propio

29. RFcI (CD64)
RFcII (CD32)
RFcIII (CD16)
●
●
●
Receptores para Fc de IgG (RFc)

30. • CR1 (CD35): Une partículas opsonizadas
con C3b, MBL-, C1q y C4b
• CR2 (CD21): Une partículas opsonizadas
con C3bi, C3d o C3dg
• CR3 (CD11b/CD18):Une partículas
opsonizadas con C3bi
• CR4 (CD11c/CD18): Une partículas
opsonizadas con C3bi
• RC3a y RC5a: Une C3a y C5a
Receptores para componentes del complemento

31. Primera línea de defensa frente a
infecciones
Epitelioscorporales: piel y mucosas
2m2 de superficie
15% delpeso corporal
Capa superior epidermis
Queratina
Estrato córneo
(5-20 μm)
Epidermis
(50-100 μm) Epidermis
Dermis
(0.2-4.0 mm)
•
•
Queratinocitos
Células de
Langerhans
Dermis

32. Distintos mecanismos inmunes que previenen el
establecimiento de un foco infeccioso en mucosas
 Secrecionesmucosas (moco): 10-700μm de espesor dependiendodel
tipo de epitelio
 Factoresquímicospresentesen las secreciones mucosas:péptidos
antimicrobianos, lisozima, lactoferrina, etc.
 Factoresfísicos: descamación (1011 células/día sóloen intestino
delgado), oscilaciones ciliares (tracto respiratorio),movimientos
peristálticos (tracto GI), etc
 Flora normal
Célula ciliada
(transporte del moco)
 IgAsecretoria
Célula de
Globet
(producción
de moco)
Tejido conectivo

33. Funciones inmunes del moco
Capa de moco: 10-700μm de espesor dependiendo del tipo de
epitelio
1. Dificulta el acceso de los patógenos al
epitelio
2. “Barre” a los patógenos hacia el
exterior
3. Bloquea moléculas empleadas por los
patógenos para adherirse al epitelio

34. ¿Qué sucede si los microorganismos logran
superar estas barreras?
Se pone en marcha un proceso infeccioso. El huésped
responde al proceso infeccioso.
¿Cuáles son los signos frente a una
bacteriana, por ejemplo, en piel?
Rubor
, tumor
, calor
, dolor
infección
¿Qué es lo que causa esos signos?
La respuesta innata desencadenada
contrarrestar esa infección
para

35. Las características de la respuesta innata
desencadenada, dependerá de la naturaleza
microorganismo involucrado
del
● Infección bacteriana
intracelular)
(con ciclo extracelular o
● Infección
● Infección
● Infección
viral
fúngica
parasitaria

36. Redundancia y especialización en la respuesta
inmune innata anti-infecciosa
Defectos en distintos componentes del sistema inmune innato (al igual
con el adaptativo) determinan susceptibilidad a infecciones por distintos
que ocurre
organismos

37. Respuesta innata ante una infección por una
bacteria con ciclo extracelular

38. co
a,
nasy
(a) Daño de tejido
Bacterias
ingresando por
herida
Bacteria
Epidermis
Vasos
sanguíneos
Dermis
Nervios
Tejido
subcutáneo
(b) Vasodilatación e incremento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos
1 Factores liberados en el fo
infeccioso como histamin
leucotrienos, prostaglandi
citoquinas
2 Formación de coágulos
3 Edema

39. El microorganismo puede inducir
• la activación de macrófagos residentes
• el reclutamiento de nuevos leucocitos desde la
sangre
• la activación de células dendríticas
• la activación del sistema complemento

40. Sistema Complemento
Vía clásica Vía de las lectinas Vía alterna
Unión de C3b generado por
hidrólisis espontánea a la
superficie de microorganismos
Unión de MBP a oligosacáridos de
microorganismos
Complejos inmunes
Convertasa de C3
Convertasa de C5
C3b C3a y C5a C5b – Polimerización con componentes
terminales C6, C7, C8 y C9
Fagocitosis
Inflamación
Reclutamiento de
fagocitos
Opsonización Generación del Complejo de ataque lítico

41. _,.,
...C3b, C3bi
Opsoninas
'··º
Vénula
post
capilar
o
d
Activación del
Complemento Mastocito
º• o
-
{
HISTAMINA +
C3ayC5a-+
Anafil otoxinas
+
O
r
�
(
_
* T
Foco infeccioso
bacteriano
*
.
.*
o o
�
* *
-: * *
o
l:.
r Moléculas de adhesión++ g
_,
�· IL1, TNF a.
� IL6 +
{
¡ Permeabilidad vascular
Respuesta de fase aguda

42. C
COMPLEMENTO
C
POTENCIACION DE LA
RESPUESTA B
CITOTOXICIDAD
OPSONIZACION
INFLAMACION

43. Relevancia del sistema complemento en la
defensa antiinfecciosa
• Deficiencia absoluta de C3:
–
–
infecciones severas recurrentes con riesgo de vida por bacterias capsuladas ;
Depósito tisular de complejos inmunes por compromiso en sus mecanismos
depuración (manifestaciones autoinmunes)
de
• Deficiencias de C1-C4:
–
–
infecciones severas recurrentes por bacterias capsuladas;
Depósito tisular de complejos inmunes por compromiso en sus mecanismos
depuración (manifestaciones autoinmunes)
de
• Deficiencias de C5-C9: Susceptibilidad marcadamente incrementada a infecciones
por N. meningitidis.
• Deficiencia en MBP (lectina unión a manosa): susceptibilidad incrementada a
infecciones por hongos y bacterias capsuladas

44. El microorganismo puede inducir
• la activación del sistema complemento
• el
la
la
reclutamiento de nuevos leucocitos desde
sangre
activación de células dendríticas
•
• la activación de macrófagos residentes

45. _,.,
...C3b, C3bi
Opsoninas
'··º
Vénula
post
capilar
o
d
Activación del
Complemento Mastocito
º• o
-
{
HISTAMINA +
C3ayC5a-+
Anafil otoxinas
+
O
r
�
(
_
* T
Foco infeccioso
bacteriano
*
.
.*
o o
�
* *
-: * *
o
l:.
r Moléculas de adhesión++ g
_,
�· IL1, TNF a.
� IL6 +
{
¡ Permeabilidad vascular
Respuesta de fase aguda

46. El microorganismo puede inducir
•
•
la
la
activación
activación
del sistema complemento
de macrófagos residentes
• la activación de células dendríticas
• el reclutamiento de nuevos leucocitos desde
la sangre

47. Una vez en el foco de infección los leucocitos
reclutados, así como los residentes, ejecutarán
mecanismos para eliminar o contener la infección
Para ello deben reconocer al
microorganismo como no propio
Ese reconocimiento estará mediado por
RRP
, RcFc y Rc para complemento

48. Una vez que reconocen al patógeno, las
células de la inmunidad innata se activarán
y ejecutarán respuestas para intentar
eliminarlo
¿Cuáles son esas respuestas?

49. La resultante de todas las señales recibidas por
la célula a través de los distintos receptores
reconocimiento desencadena distintas
respuestas, como ser:
de
• Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos -CCDA-
(mediada por neutrófilos, monocitos y eosinófilos si el organismo
no puede ser fagocitado). Las células NK también median CCDA
fundamentalmente frente a células infectadas con virus.
• Liberación de trampas extracelulares (fundamentalmente por
neutrófilos, llamadas NET
s)
• Secreción de citoquinas (IL-1, IL-6, TNF-a, IL-8, IFNs, etc) y
otros mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios
• Fagocitosis (por ejemplo, por neutrófilos y macrófagos)

50. Insert Fig 16.8c
(c) Reclutamiento de fagocitos al foco de infección Endotelio de vaso
sanguíneo
Monocito
4 Marginación y adherencia
de leucocitos a endotelio
5 Diapédesis y
acceso al foco de
infección
6 Fagocitosis de la
bacteria invasora
Glóbulos
rojos
Macrófago
Bacteria
Neutrófilo

51. 1 . Componentes de la bacteria u opsoninas
depositadas sobre la misma son reconocidos
por receptores expresados por el neutrófilo,
promoviendo la fagocitosis de la bacteria. La
activación del neutrófilo induce la activación
de la enzima NADPH oxidasa.
2. La bacteria es ingerida,
formándose un fagosoma
3. Los lisosomas se fusionan
con el fagosoma originando
un fagolisosoma, donde la
bacteria es sometida a la
acción de mecanismos
microbicidas dependientes
e independientes del oxígeno.
10
)
blic1eriu:
m
4. Las enzimas digieren
el material capturado
5. Los productos de digestión
son liberados de la célula
QNgocytlc
whte. blood 0011 t pm

52. Mecanismos de destrucción de
microorganismos fagocitados
● Mecanismos microbicidas que no involucran
oxígeno (oxígeno-independientes)
al
● Mecanismos microbicidas que involucran la
producción de intermediarios reactivos del
oxígeno (oxígeno-dependientes)

53. Complement
Specific
granules
Secondary
ROS
HOClt
MPof cr
Antimicrobial
.. H20
2
Azurophilic
granules
---.2o
t
r
CYTOSO
L

54. Mecanismos microbicidas independientes del
oxígeno

55. Mecanismos independientes del oxígeno
Péptidos antimicrobianos (defensinas, cathelicidinas)
Son péptidos catiónicos (en gral. 29-35 amino acidos)
Interactúan fuertemente con fosfolípidos acídicos desestabilizando
osmóticamente a los microorganismos
•
•
Péptido antimicrobiano yE.Coli
Unión
Inserción dentro de
la membrana
Perdida de pequeñas-
Moléculas, gradiente

56. Mecanismos microbicidas dependientes
del oxígeno

57. Síntesis de intermediarios reactivos del oxígeno
+ NADP+ +
20 -
2
+ H+
NADPH NADPHoxidasa
+ +
2 H+ O
2 O SOD
���--
2 2 2 2
+ RNH2 .
.
.
(oxidantes de larga vida
media)
cloraminas
ocr
H O
202
-
2 02

58. Enfermedad granulomatosa crónica
Defecto propio a células fagocíticas en los genes que codifican
a alguna de las subunidades de la NADPH oxidasa (gp91phox,
p22phox, p47phox o p67phox)
•
•
Forma ligada al X: El defecto radica en la subunidad gp91.
Otros defectos: autosómicos recesivos
• Los síntomas en la forma ligada al X aparecen tempranamente. En
general antes de los 2 años.
Los pacientes padecen infecciones bacterianas recurrentes en piel,
tracto respiratorio e intestinal.
T
ambién desarrollan abscesos hepáticos recurrentes.
Los agentes etiológicos aislados con mayor frecuencia son Estafilococo
aureus, Aspergillus, Burkholderia cepacia, Nocardia y Serratia
marcescens.
•
•
•

59. La resultante de todas las señales recibidas por
la célula a través de los receptores
desencadena distintas respuestas, como ser:
• Fagocitosis (por ejemplo, por neutrófilos y macrófagos)
• Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos -CCDA-
(mediada por neutrófilos, monocitos y eosinófilos si el organismo
no puede ser fagocitado). Las células NK también median CCDA
fundamentalmente frente a células infectadas con virus.
• Secreción de citoquinas (IL-1, IL-6, TNF-a, IL-8, IFNs, etc) y
otros mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios
• Liberación de trampas extracelulares (fundamentalmente por
neutrófilos, llamadas NET
s)

60. Trampas extracelulares de neutrófilos (NETs)
Nature Reviews Microbiology 5,577-582; 2007
● Las NET
s están compuestas por cromatina y proteínas asociadas a ella, tales como
proteasas lisosomales, proteínas citoplasmáticas y proteínas nucleares
●
●
Son liberadas en respuesta a bacterias, virus, hongos y parásitos
Actúan como una red de contención de la infección atrapando a los microorganismos
y mediando su destrucción extracelular gracias a su capacidad de sostener una alta
concentración local de sustancias antimicrobianas

61. Neutrófilo en reposo Neutrófilo formando NET
s
NETatrapando a Shigella flexneri. SEM
NETatrapando a S. flexneri
NETatrapando a S. aureus
© Dr. Volker Brinkmann
Brinkmann V & Zychlinsky A,Nature
Reviews Microbiol, 2007

62. (c) Reclutamiento de fagocitos al foco de infección Endotelio de vaso
sanguíneo
Monocito
4 Marginación y adherencia
de leucocitos a endotelio
5 Diapédesis y
acceso al foco de
infección
6 NETosis y atrapamiento y
muerte extracelular
de la bacteria invasora
Glóbulos
rojos
Macrófago
Bacteria
Neutrófilo que sufrió
NETosis

63. La resultante de todas las señales recibidas por
la célula a través de los receptores
desencadena distintas respuestas, como ser:
• Fagocitosis (por ejemplo, por neutrófilos y macrófagos)
• Liberación de trampas extracelulares (fundamentalmente por
neutrófilos, llamadas NET
s)
• Secreción de citoquinas (IL-1, IL-6, TNF-a, IL-8, IFNs, etc) y
otros mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios
• Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos -CCDA-
(mediada por neutrófilos, monocitos y eosinófilos si el organismo
no puede ser fagocitado). Las células NK también median CCDA
fundamentalmente frente a células infectadas con virus.

64. Citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos (CCDA)
La CCDA no se desencadena frente a
una bacteria, ya que en este caso tiene
Célula efectora: Macrófago,
monocito, neutrófilo, célula NK lugar la fagocitosis. La CCDA sí es
relevante frente a células infectadas por
virus o infecciones por helmintos, por
ejemplo.
Los mediadores responsables de la
muerte de la célula blanco dependen del
arsenal microbicida de la célula efectora
Célula blanco Muerte de la célula blanco

65. La resultante de todas las señales recibidas por
la célula a través de los receptores
desencadena distintas respuestas, como ser:
• Fagocitosis (por ejemplo, por neutrófilos y macrófagos)
• Liberación de trampas extracelulares (fundamentalmente por
neutrófilos, llamadas NET
s)
• Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos -CCDA-
(mediada por neutrófilos, monocitos y eosinófilos si el organismo
no puede ser fagocitado). Las células NK también median CCDA
fundamentalmente frente a células infectadas con virus.
• Secreción de citoquinas (IL-1, IL-6, TNF-a, IL-8, IFNs, etc) y
otros mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios

66. Secreción de citoquinas y quimiocinas
Distintos tipos celulares pueden
producir estas moléculas en respuesta
a la estimulación de sus RRP
, FcR y
Rc de complemento
Macrófago: Enorme potencial para
secretar citoquinas y quimiocinas

67. El macrófago en diferentes localizaciones tisulares
Bazo
Macrófagos
Macrófagos
esplénicos inflamatorios y
macrófagos
alternativos
diferenciados
de monocitos
extravasados

68. Citocinas y quimiocinasque puede producirel macrófago en
respuesta a su estimulación por PAMPs, componentesdel
complemento y citoquinas proinflamatorias
IL-23
Promueve el
desarrollo de
células T
CD4+ TH17

69. • Aumento de expresión de moléculas de
adhesión
neutrófilos al foco
diferenciación
Extravasación leucocitaria
• Aumento de la permeabilidad vascular
Efectos locales
Incrementado ingreso de componentes
del complementos, Igs, proteínas de fase
aguda
Drenaje incrementado a los ganglios
linfáticos
• Reclutamiento de
inflamatorio
• Contrarrestan
la inflamación
• Activación de
células NK
•Promoción
a TH1
LTB4
IL-8
IL-10 TGF-
IL-12, IL-18
IL-1, IL-6, TNF
Quimioatractantes
Citoquinas
El macrófago activado por los microorganismos
secreta citoquinas y quimioatractantes
Rol del macrófago en el desarrollo de la respuesta inflamatoria

70. Respuesta inflamatoria
diferenciación
Efectos sistémicos
Aumento de la temperatura corporal
HIPOTALAMO
Movilización de neutrófilos
MEDULAOSEA
Síntesis de Proteínas de Fase Aguda
HIGADO
Estimulan la
producción de
diversos linajes
celulares
Respuesta de fase aguda
Inducción de la
de células T
CD4 al fenotipo
TH1
Activación de
células NK
IL-1, IL-6, TNF IL-12, IL-18 Factores de
crecimiento
G-CSF
, M-CSF
,
GM-CSF
, FGF
,
VEGF
Citoquinas
El macrófago activado por los microorganismos secreta
citoquinas que también ejercen efectos sistémicos

71. -
.
Hígado
Prot. Unión
manosa
Fibrinógeno
Proteína
Amieloide
Proteína
C-reactiva
sérica
Modificado de Immunobiology 5th Edition
La proteína C reactiva se une a motivos
fosforilcolina de las paredes de bacterias y
hongos actuan do como opsonina. También
puede unir C1q y activar la vía clásica del
complemento
La proteína de unión a manosa une a resid
uos manosa de las superficies bacterian as
actuan do como una opsonina. También in
duce la activación de la vía de las lectinas d
el complemento
El patógeno induce la producción de IL-1,
IL-6 y TNF-α por los macrófagos,
estimulando la síntesis de proteínas de
fase aguda por los hepatocitos
Dos proteínas de fase aguda son RRP

72. Function Acute phase protein Increase up to
Protease inhibitors 1-antitrypsin
1-antichymotrypsin
4 fold
6 fold
Coagulation proteins fibrinogen
prothrombin
factor VIII
plasminogen
8 fold
Complement factors C1s
C2b
C3, C4, C5
C9
C5b
2 fold
Transport proteins haptoglobin
haemopexin
ferritin
8 fold
2 fold
4 fold
Scavenger proteins ceruloplasmin 4 fold
Miscellaneous 1-acid glycoprotein (orosomucoid)
serum amyloid Aprotein
C-reactive protein
4 fold
1000 fold
1000 fold

73. RESPUESTA DE FASE AGUDA
Respuesta sistémica a un proceso que ocurre a nivel
localizado que involucra:
)> aumento de la temperatura corporal:
inhibe crecimiento bacteriano, incrementa la actividad bactericida de
neutr6filos y macr6fagos, produce anorexia que minimiza la biodisponibilidad
de glucosa para los microorganismos y somnolencia, que disminuye la
demanda energética corporal.
cambios hematológicos:
• leucocitosis con predominio neutrofflico
• incremento en la tasa de eritrosedimentaci6n
cambios metabólicos:
• incremento en la síntesis de ciertas proteínas hepáticas: componentes del
complemento, antiproteasas, fibrinógeno, proteína C reactiva, ferritina, etc.
• disminución de la síntesis de otras proteínas hepáticas: albúmina, lipoproteí-
lipasa, etc
• cambio en la utiHzaci6n de glucosa como fuente de carbono a un metabolismo
basado en lípidos y proteínas
)>
>

74. Remoción de células apoptóticas

75. Modificado de Mol. Cell 14:277-287, 2004
IL-10, TGF- y componentes de
la matriz extracelular
Las células apoptóticas pueden también ser removidas por fagocitos no profesionales:
como fibroblastos y células musculares con menor eficiencia
Los macrófagos no siempre se activan en un perfil inflamatorio. Al
fagocitar a las células que van muriendo por apoptosis en el foco
infeccioso adquieren un perfil anti-inflamatorio

76. Algunos perfiles en que se puedendiferenciar los
macrófagos
Perfil Clásico(M1) Cicatrización Alternativo(M2)
Agentesinductores
Acción
PAMPs y citoquinas
inflamatorias
Antimicrobiana
IL-4, IL-13, IL-10,
célulasapoptóticas,
helmintos,células
tumorales,PG E2,
Glucocorticoides
Producen IL-10,
TGF-beta y
componentesde la
matrizextracelular
IL-4, IL-13, IL-10,
célulasapoptóticas,
helmintos,células
tumorales,PG E2,
Glucocorticoides
Producen
principalmente IL-10
y TFG beta

77. Insert Fig 16.8d
(d) Resolución de la inflamación y reparación del tejido
Costra
Coágulo sanguíneo
Epidermis
regenerada
Dermis
regenerada

78. BENEFICIOSOS
• Control o contención de la infección
• Dilución de toxinas (transporte por
linfáticos)
• Llegada de proteínas de fase aguda y
de anticuerpos con funciones
opsonizantes y/o neutralizantes
• Formación de fibrina a partir del
fibrinógeno exudado permitiendo el
atrapamiento de microorganismos y
facilitando su fagocitosis yevitando la
diseminación
• Aporte de oxígeno para asistir la
incrementada actividad metabólica de
los neutrófilos
• Drenaje de antígenos a órganos
linfáticos secundarios para estimular la
respuesta adaptativa
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¿Es beneficiosa la respuesta
inflamatoria?
proteasas
edema
intracraneal
ambientales inocuos
Efectos indeseables
• Destrucción tisular por digestión
mediada porla colagenasa y otras
• Obstrucción de v ías aereas por
Ejemplos:
 epiglotitis aguda por infección
porH influenzae en niños)
 meningitis aguda con edema
• Activación frente a antígenos
• Dolor
• Somnoliencia
Efectos beneficiosos
• Control o contenció n de la infecci ón
• Dilución de toxinas (transporte por
linfáticos)
• Llegada de proteínas de fase aguda y
de anticuerpos con funciones
opsonizantes y/o neutralizantes
• Formación de fibrina a partir del
fibrinógeno exudado permitiendo el
atrapamiento de microorganismos y
facilitando su fagocitosis yevitando la
diseminación
• Aporte de oxígeno para asistir la
incrementada actividad metabólica de
los neutrófilos
• Drenaje de antígenos a órganos
linfáticos secundarios para estimular la
respuesta adaptativa

79. La batalla evolutiva: Los microorganismos desarrollaron
mecanismos para evadir la acción del sistema inmune
1. Inhibición del
reclutamiento de
neutrófilos
4. Inhibición
de fusión
fagolisosomal
2. Inhibición de la
activación de la
vía alterna
del complemento
3. Inducción de
muerte del
neutrófilo
5. Inhibición IRO o
secuestro de IRO