del kuby 7/a edicion

1. Inmunidad Innata
“PRINCIPIOS BASICOS DE INMUNOLOGIA Y
ALERGOLOGIA”

2. Receptores de reconocimiento
de patrones
PRR
¿Dónde los
podemos
encontrar?
Leucocitos mieloides
3 tipos de linfocitos
Cel. Exp. Cel, epiteliales
Cel. Endoteliales vasculares
Fibroblastos y Cel, del
estroma de Dif, Tegidos
C. Localización
*E. Mem. Plasmática
*Intracelular
(Endosomas/Lisosomas y
citosol)

3. Receptores tipo Toll
El nombre “Toll” viene del argot alemán que
significa “raro”, que se refiere a las características
anatómicas extrañamente revueltas de moscas
mutantes.

4. Las mutaciones en toll
hacen a las moscas
altamente susceptibles a
infecciónes mortales por
Aspergillus fumigatus.
La proteína Toll y proteínas relacionadas están involucradas en la activación de respuestas
inmunitarias innatas en vertebrados.

5. Características del TOLL
Dominio de señalización citoplasmático:
homólogo a IL-1
• 1998 Bruce Beutler: TLR contribuyen a
funciones inmunitarias normales en
mamíferos.
• Ratones homocigotos con mutación de
un gen lps fueron resistentes a las
respuestas perjudiciales inducidas por
lipopolisacarido (lps: endotoxina)
Respuesta inflamatoria
ocasionando fiebre.

6. En seres humanos, una
acumulación de endotoxina
puede inducir choque séptico,
donde cerebro, corazón, riñones
e hígado pueden fallar.
Beutler encontró que el gen lps defectuoso de ratón codifico para una forma mutante de un
TLR, TLR4, que difirió de la forma normal por un aminoácido único de modo que ya no fue
activado por lps.

7. Los TLR 1 a 10 están conservados entre ratones y
seres humanos, aunque TLR10 no es funcional en
ratones, mientras que los TLR 11 a 13 no son
encontrados en humanos.

8. ¿Cuál es su función?
TLR que funcionan como PRR
Puede detectar una amplia variedad de PAMP
de bacterias, virus, hongos y parásitos, así como
DAMP de células y tejidos dañados.

9. Los TLR comparten un elemento estructural en su región extracelular llamado repeticiones
ricas en leucina (LRR)
Cuando los TLR se unen a sus ligandos PAMP o DAMP por medio de sus dominios LRR
extracelulares, son inducidos para que se dimericen. En la mayor parte de los casos cada
TLR se dimeriza con si mismo y forma un homodÍmero, pero TLR2 forma heterodimeros
al formar pares con TLR1 o TLR6.

11. • TLR4 se mueve desde la membrana plasmática
hacia endosomas/liposomas después de unirse a
LPS u otros PAMP. Activa diferentes vías de
señalización desde las dos ubicaciones.
• Además de ligandos microbianos, los TLR también
reconocen DAMP, componentes endógenos
(propios) liberados por células muertas/moribundas
o tejidos dañados.
Proteínas de choque por calor y de cromatina, matriz extracelular (como fibronectina y
hialuronina), lipoproteína de baja densidad oxidada y β-amiloide.

12. TOLL
TLR-5
Flagelina
Bacterias
Micobacterias
TLR9
Dinucleotido
NOmetilados CpG
DNA Bacteriano
Herpesvirus
TLR6-2
Dímero
Lipopeptidos
Diacilados
Tipanosomas
Levaduras y otros
hongos
TLR1-2
Dímero
Lipopeptidos
Triacilados
Bacterias Gram +
TLR4
Lipopolisacaridos
(LPS)
Proteína F
Bacterias Gram -
Vesículas Endociticas
TLR3 TLR7
RAN
Mono/bicatenario
Virus
Algunos Herpesvirus

13. Ácidos
nucleicos no
activan PRR
Circunstancias:
Anti-DNA Anti-
cromatina
Enf.
Autoinmune
L
E
S
Activan
TLR
Endosomales/
lisosomales

14. Señalización por medio de TLR:
perspectiva general
¿De que modo se desencadena una respuesta a un
agente patógeno?

15. producidas por macrófagos y células dendríticas.
F. Transcripcio NF-kB
Es la clave para producir:
Incluso Defensinas
Enzimas:
iNos
Quimiocinas y Citocinas:
Citocinas proinflamaorias
TNF-a, IL-1, IL-6
G. Innatos
Inflamatorios
Ejemplo importante

16. Vías de señalización especificas para TLR
P. eje. expresión de los potentes interferones tipo I antivirales, IFN-α e
IFN-β, inducidos por vías torrente abajo de los TLR que se unen a
componentes virales. factores
reguladores de
interferón (IRF)
IFN-α e IFN-β
Combinaciones:
NF-κB, IRF
Torrente abajo de
las vías de la MAP
Cinasa (MAPK)
Esencial para
Como AP-1,que pueden ser activados por intermediarios de señalización
torrente abajo de ciertos TLR.

17. Dominio TIR (de Toll/receptor de IL-1)
• Activan las vías de señalización torrente abajo.
TRIF (factor IFN-β
inductor de
adaptador que
contiene dominio
TIR).
MyD88 (factor
de
diferenciación
mieloide 88)
Adaptadores
clave
Debido a si similitud en su dominio
de señalización citoplasmático

18. Vías de Traductor
TLR3 + TRIF
activa vías de
señalización
dependientes de TRIF
TLR + MyD88
activa vías
de señalización
dependientes de
MyD88
TL4 es singular en la
unión a MyD88
Cuando esta en la
membrana plasmática
emite señales para su
endocitosis
Casi todos los TLR se unen a la proteína adaptadora MyD88

19. Vías de señalización dependientes de MyD88
Luego de asociarse con un
dímero de TLR después de unirse
a su ligando, MyD88 inicia una
vía de señalización que activa las
vias NF-κB y MAPK por medio de
esencialmente la misma vía que
la activada por IL-1

20. 1.-Recluta varias proteínas para
unirse a cinasa (IRAK)
2.-Se une a:
3.-Ubiquitina proteínas4.-Activa a la TAK1
5.-Fosforida el
complejo IkB
6.-El IKK fosforila la unidad
IkB inhibidora de NF-kB
Definición: La ubiquitinación es el
proceso de marcaje de una molécula
con ubiquitina

21. Los TLR 7, 8 y 9 endosomales que se une a ácidos nucleicos microbianos (viral y bacteriano)
Activan IRF.
El complejo MyD88/IRAK4/TRAF6
activa un complejo
Induce la transcripción de genes que
codifican tanto para los dos
interferones tipo I, IFN-α e IFN-β,

22. Vías de señalización dependientes de TRIF
Pala los TLR endosomales
reclutan el TRIF en ligar del
MyD88
TRIF recluta RIPI, que
recluta y activa TRAF6
La TLR3 también
activa la PI3K
La TRIF activa la TRAF3
+ complejo TBK-1 e IKK
Se mueven hacia el núcleo
Junto con
inducen la transcripcion de los genes que codifican para IFN-α e IFN-β
Así, todos los TLR
intracelulares que se
unen a PAMP virales
en una célula infectada
inducen la síntesis y
secreción de
interferones tipo I, que
producen
retroalimentación para
inhibir con potencia la
replicación del virus
en esa célula
infectada.

23. “veritas sapiens celsus”