5. Microorganismos
Flora normal:
Residente en diferentes órganos.
No suele causar enfermedad.
Ejemplo: 1014 bacterias en el tracto digestivo,
pertenecientes a 500 especies diferentes.
12. ORIGEN DE LOS LEUCOCITOS
Médula Osea
Stem Cell Pluripotente
Médula Osea
Progenitor Linfoide Común Progenitor
Mieloide Común
Progenitor
Granulocito/
Macrófago
Progenitor
Megacariocito/
Eritroide Megacariocito
Eritroblasto
Sangre
Nódulos Linfáticos Tejido
Células Efectoras
Célula B Célula T Célula NK
Célula B Célula T Célula NK
Célula
Plasmática
Célula T
activada
Célula NK
activada
CD
Inmadura
CD
Inmadura
CD
Madura
Neutrófilo
Eosinófilo
Basófilo
Precursor desconocido
del Mastocito
Monocito
Plaquetas Eritrocitos
Mastocitos Macrófagos
13. INMUNIDAD
INNATA
Barreras naturales (piel y mucosas)
Mediadores humorales:
Complemento
Proteínas de fase aguda
Interferones de tipo I
Granulocitos
Células NK
Mastocitos
Monocitos y macrófagos
Células parenquimatosas
INMUNIDAD
ADAPTATIVA
Linfocitos T
Linfocitos B
Células endoteliales
CitoquinasQuimiocinas
Células dendríticas
17. EPITELIOS: PIEL
2m2 de superficie
15% del peso corporal
Epidermis
(50-100 µm)
Dermis
(0.2-4.0 mm)
Estrato córneo
(5-20 µm)
Queratinocitos
Células de Langerhans
18. EPITELIOS MUCOSOS
Superficies mucosas ~ 400 m2
Secreciones mucosas (moco): 10-700 µm de espesor
1. Dificulta el acceso del patógeno a la
células epitelial
2. “Barre” el patógeno al exterior
3. Bloquea receptores expresados por
los patógenos
19. Otros mecanismos inmunes que previenen el
establecimiento de un foco infeccioso en mucosas
Factores químicos presentes en las secreciones mucosas: péptidos
antimicrobianos, lisozima, lactoferrina, etc.
Factores físicos: descamación (1011 células/día sólo en intestino
delgado), oscilaciones ciliares (tracto respiratorio), movimientos
peristálticos (tracto GI), etc
Flora normal
IgA secretoria
Célula ciliada
(transporte del moco)
Célula de
Globet
(producción
de moco)
Tejido conectivo
20. Se pone en marcha un proceso infeccioso. El huésped
responde al proceso infeccioso.
¿Cuáles son los signos frente a una infección
bacteriana en piel?
Rubor, tumor, calor, dolor
¿Qué es lo que causa esos signos?
La respuesta innata desencadenada para contrarrestar esa
infección
¿Qué sucede si los microorganismos logran
superar estas barreras?
26. Asociación de algunas deficiencias de
complemento y enfermedad
• Deficiencia absoluta de C3:
– infecciones severas recurrentes con riesgo de vida por bacterias
capsuladas ;
– Depósito tisular de complejos inmunes por compromiso en sus
mecanismos de depuración (manifestaciones autoinmunes)
• Deficiencias de C1-C4:
– infecciones severas recurrentes por bacterias capsuladas ;
– Depósito tisular de complejos inmunes por compromiso en sus
mecanismos de depuración (manifestaciones autoinmunes)
• Deficiencias de C5-C9: Susceptibilidad marcadamente incrementada a
infecciones por N. meningitidis.
• Deficiencia en MBP (lectina unión a manosa): susceptibilidad
incrementada a infecciones por hongos y bacterias capsuladas
27. ¿Cómo reconocen las células de la
inmunidad innata a los
microorganismos invasores?
28. Mecanismos de reconocimiento propios a la
inmunidad innata: RRP y receptores para opsoninas
Receptores de reconocimiento de patrones: reconocen
motivos moleculares conservados (PAMP)
Receptores para el fragmento Fc de la Ig (IgG, IgA e IgE)
Receptores para complemento (C3b y productos de
degradación)
RFcRFc
RRPRRP
Rc paraRc para componentes delcomponentes del
complementocomplemento
29. Receptores de reconocimientos
de patrones (RRP)
la herramienta central de la cual se
valen las células de la inmunidad innata
para reconocer a los microorganismos y
sus componentes
30. Los RRP (receptores de reconocimiento de patrones)
reconocen PAMP (patrones moleculares asociados a
patógenos)
CaracterCaracteríísticas de los PMAPsticas de los PMAP
son patrimonio de los patógenos pero no de sus
huéspedes
son esenciales para la sobrevida o patogenicidad del
microorganismo
son estructuras invariantes compartidas por clases
enteras de patógenos (conservadas evolutivamente)
Ejemplos de PMAPEjemplos de PMAP
LPS
Peptidoglicano
Acido lipoteicoico
manosa de oligosacáridos microbianos
DNA conteniendo motivos CpG no metilados
ARN doble cadena
Flagelina
otros
31. PAMP característicos de bacterias
Estructura de bacterias
Gram Negativas
Estructura de bacterias
Gram Positivas
porina
LPS
proteína
proteína
33. Los RRP no sólo se activan en respuesta a PAMPs.
Señales endógenas de daño tisular (DAMP) y algunos agentes físicos y químicos
ambientales activan a ciertos RRP induciendo respuestas inflamatorias
Ejemplos: HSP (heat-shock proteins), Fibrina, Heparán sulfato, Cristales de ácido úrico, ATP , Cromatina,
Radiación UV, Asbesto, Sales de aluminio.
Tejido sano Tejido dañado Células necróticas
Vaso sanguíneo
normal
Vaso sanguíneo
dañado
Fibrina
Fibrinógeno
Acido
hialurónico
Heparán sulfato
Fibronectina
Macrófago
Respuesta Inflamatoria
34. Familias de RRP que se expresan enFamilias de RRP que se expresan en
membranas o en el citoplasmamembranas o en el citoplasma
35. Algunos RRP ejercen sus funciones en elAlgunos RRP ejercen sus funciones en el
medio extracelularmedio extracelular
36. 1 .1 .-- Familia de Receptores de tipo TollFamilia de Receptores de tipo Toll -- TLRTLR
• NO son receptores endocíticos.
• Activan diferentes respuestas celulares: producción
de citoquinas, quimiocinas, maduración de células
dendríticas, etc.
39. 2- RECEPTORES TIPO NOD
23 receptores diferentes que se agrupan dentro de cinco grandes sub-familias
¿Dónde se ubican? Citosol
¿Qué reconocen? PAMPS (Peptidoglicano, Flagelina, Muramildipéptido)
DAMPS (ATP, Cristales de ácido úrico, Amiloide,
Contaminantes ambientales como asbesto o sílica,
Sales de aluminio)
¿Qué respuestas
median?
No son endocíticos
Median diferentes respuestas.
40. 3- RECEPTORES TIPO RIG-1 (helicasas)
RIG-I (retinoic acid inducible gen 1)
MDA5 (melanoma differentiation-associated gene 5)
¿Dónde se ubican? Citosol
¿Qué reconocen? ARN viral
¿Qué respuestas
median?
Producción de interferones de tipo I y,
complementariamente, citoquinas inflamatorias
41. 4- RECEPTORES de LECTINA tipo C
Comprende en el humano más de 10 entidades diferentes (receptor de
manosa, DC-SIGN, etc)
¿Dónde se ubican? Pueden presentarse como proteínas de
transmembrana o ser secretadas como proteínas
solubles (colectinas)
¿Qué reconocen? Reconocen motivos carbohidratos que no suelen estar
presentes en los hidratos de carbono expresados por
las células del huésped. Particularmente, motivos ricos
en manosa, fucosa y β-glucano.
¿Qué respuestas
median?
Median la endocitosis de los microorganismos y sus
componentes y activan diferentes respuestas celulares
42. 5- RECEPTORES SCAVENGER
Familia integrada por diferentes entidades no relacionadas estructuralmente
(SR-A1, SR-AII, MARCO, etc)
¿Dónde se ubican? Membrana celular
¿Qué reconocen? Reconocen un grupo heterogéneo de ligandos: entre
ellos, LDL modificada (oxidada u acetilada), diferentes
componentes microbianos y células apoptóticas
¿Qué respuestas
median?
Median la activación de diferentes respuestas
celulares.
Algunos son endocíticos.
47. Mecanismos microbicidas que no involucran alMecanismos microbicidas que no involucran al
oxoxíígeno (oxgeno (oxíígenogeno--independientes)independientes)
Mecanismos microbicidas que involucran laMecanismos microbicidas que involucran la
producciproduccióón de intermediarios reactivos del oxn de intermediarios reactivos del oxíígenogeno
(ox(oxíígenogeno--dependientes)dependientes)
Mecanismos de destrucción de
microorganismos fagocitados
49. Péptidos antimicrobianos (defensinas, cathelicidinas)
• Son péptidos catiónicos (en gral. 29-35 amino acidos)
• Interactúan fuertemente con fosfolípidos acídicos desestabilizando
osmóticamente a los microorganismos
Mecanismos independientes del oxígeno
Péptido antimicrobiano y E.Coli
Unión
Inserción dentro de
la membrana
Perdida de pequeñas-
Moléculas, gradiente
50. Mecanismos microbicidas dependientes del oxígeno
ACTIVACIÓN DE LA NADPH OXIDASA
Membrana
Celular
Activación
Celular
Canales de
protones
CITOSOL
BacteriaComplejo
NADPH
OXIDASA
Canales
de protones
52. Enfermedad granulomatosa crónica
Defecto en células fagocíticas en los genes que codifican a
alguna de las subunidades de la NADPH oxidasa (gp91phox,
p22phox, p47phox o p67phox)
• Forma ligada al X: El defecto radica en la subunidad gp91.
• Otros defectos: autosómicos recesivos
Los síntomas en la forma ligada al X aparecen tempranamente. En
general antes de los 2 años.
Los pacientes padecen infecciones bacterianas recurrentes en piel,
pulmones, gingivas, nariz e intestino.
También desarrollan abscesos hepáticos recurrentes.
Los agentes etiológicos aislados con mayor frecuencia son Estafilococo
aureus, Aspergillus, Burkholderia cepacia, Nocardia y Serratia
marcescens.
54. • Aumento de expresiAumento de expresióón de moln de molééculas deculas de
adhesiadhesióónn
Extravasación leucocitaria
• Aumento de la permeabilidad vascularAumento de la permeabilidad vascular
Incrementado ingreso de componentes
del complementos, Igs, proteínas de fase
aguda
Drenaje incrementado a los ganglios
linfáticos
Rol del macrófago en el desarrollo de la respuesta inflamatoria
El macrófago activado por los microorganismos
secreta citoquinas y quimioatractantes
Citoquinas Quimioatractantes
IL-1, IL-6, TNFαααα IL-12, IL-18 IL-8 LTB4
• ActivaciActivacióón den de
ccéélulas NKlulas NK • Reclutamiento deReclutamiento de
neutrneutróófilos al focofilos al foco
inflamatorioinflamatorio
Efectos locales
55. Respuesta inflamatoria
El macrófago activado por los microorganismos secreta
citoquinas que también ejercen efectos sistémicos
Citoquinas
IL-1, IL-6, TNFαααα IL-12, IL-18
Activación de
células NK
Efectos sistémicos
MEDULA OSEA
HIGADO
HIPOTALAMO
Síntesis de Proteínas de Fase Aguda
Movilización de neutrófilos
Aumento de la temperatura corporal
Inducción de la
diferenciación
de células T
CD4 al fenotipo
TH1Respuesta de fase agudaRespuesta de fase aguda
56. Dos proteínas de fase aguda son
RRP
-
Hígado
Proteína
Amieloide
sérica
Proteína
C-reactiva
Fibrinógeno
Prot. Unión
manosa
.
El patógeno induce la producción de IL-1,
IL-6 y TNF-α por los macrófagos,
estimulando la síntesis de proteínas de
fase aguda por los hepatocitos
La proteína C reactiva se une a motivos
fosforilcolina de las paredes de bacterias y
hongos actuando como opsonina. También
puede unir C1q y activar la vía clásica del
complemento
La proteína de unión a manosa une a
residuos manosa de las superficies
bacterianas actuando como una opsonina.
También induce la activación de la vía de las
lectinas del complemento
57. Proteínas de fase aguda
Function Acute phase protein Increase up to
Protease inhibitors α1-antitrypsin
α1-antichymotrypsin
4 fold
6 fold
Coagulation proteins fibrinogen
prothrombin
factor VIII
plasminogen
8 fold
Complement factors C1s
C2b
C3, C4, C5
C9
C5b
2 fold
Transport proteins haptoglobin
haemopexin
ferritin
8 fold
2 fold
4 fold
Scavenger proteins ceruloplasmin 4 fold
Miscellaneous α1-acid glycoprotein (orosomucoid)
serum amyloid A protein
C-reactive protein
4 fold
1000 fold
1000 fold
58.
59. Citocinas y quimiocinas que puede producir el macrófago en
respuesta a su estimulación por PAMPs, componentes del
complemento y citoquinas proinflamatorias
IL-23
Promueve el
desarrollo de
células T
CD4+ TH17
60. Consecuencias del reconocimiento del
microorganismo por células fagocíticas
• Destrucción intracelular del microorganismo.
• Producción de mediadores que amplifican la
inflamación (IL-1, TNF-alfa, IL-6, LTB4, etc) y
modulan la posterior respuesta adaptativa.
Rol desempeñado fundamentalmente por
macrófagos residentes y reclutados
61. Otra función crítica del macrófago
Remoción de células apoptóticas
Las células apoptóticas pueden también ser removidas por fagocitos no profesionales
Conduce al macrófago a activarse
Siguiendo un perfil no inflamatorio
RECEPTORES
DE FAGOCITOSIS
DE CELULAS
APOPTOTICAS
62. En determinados microentornos tisulares o frente
a ciertas infecciones, los macrófagos también
pueden activarse siguiendo un perfil NO inflamatorio
63. EFECTOS DE LA INFLAMACIONEFECTOS DE LA INFLAMACION
AGUDAAGUDA
BENEFICIOSOS
• Control o contención de la infección
• Dilución de toxinas (transporte por
linfáticos)
• Llegada de proteínas de fase aguda y
de anticuerpos con funciones
opsonizantes y/o neutralizantes
• Formación de fibrina a partir del
fibrinógeno exudado permitiendo el
atrapamiento de microorganismos y
facilitando su fagocitosis y evitando la
diseminación
• Aporte de oxígeno para asistir la
incrementada actividad metabólica de
los neutrófilos
• Drenaje de antígenos a órganos
linfáticos secundarios para estimular la
respuesta adaptativa
INDESEABLESINDESEABLES
•• DestrucciDestruccióón tisular por digestin tisular por digestióónn
mediada por lamediada por la colagenasacolagenasa y otrasy otras
proteasasproteasas
•• ObstrucciObstruccióón de vn de vííasas aereasaereas porpor
edemaedema
Ejemplos:Ejemplos:
epiglotitisepiglotitis aguda por infecciaguda por infeccióónn
por Hpor H influenzaeinfluenzae en nien niñños)os)
meningitis aguda con edemameningitis aguda con edema
intracranealintracraneal
•• ActivaciActivacióón frente a antn frente a antíígenosgenos
ambientales inocuosambientales inocuos
•• DolorDolor
•• SomnolienciaSomnoliencia
BENEFICIOSOS
• Control o contención de la infección
• Dilución de toxinas (transporte por
linfáticos)
• Llegada de proteínas de fase aguda y
de anticuerpos con funciones
opsonizantes y/o neutralizantes
• Formación de fibrina a partir del
fibrinógeno exudado permitiendo el
atrapamiento de microorganismos y
facilitando su fagocitosis y evitando la
diseminación
• Aporte de oxígeno para asistir la
incrementada actividad metabólica de
los neutrófilos
• Drenaje de antígenos a órganos
linfáticos secundarios para estimular la
respuesta adaptativa
INDESEABLESINDESEABLES
•• DestrucciDestruccióón tisular por digestin tisular por digestióónn
mediada por lamediada por la colagenasacolagenasa y otrasy otras
proteasasproteasas
•• ObstrucciObstruccióón de vn de vííasas aereasaereas porpor
edemaedema
Ejemplos:Ejemplos:
epiglotitisepiglotitis aguda por infecciaguda por infeccióónn
por Hpor H influenzaeinfluenzae en nien niñños)os)
meningitis aguda con edemameningitis aguda con edema
intracranealintracraneal
•• ActivaciActivacióón frente a antn frente a antíígenosgenos
ambientales inocuosambientales inocuos
•• DolorDolor
•• SomnolienciaSomnoliencia