AUTORA: BRAVO BRAVO ARIANNA STEFANY COAUTOR: DR. JORGE CAÑARTE ALCÍVAR Resumen Las células del sistema inmunitario (SI) son capaces de reconocer una gran variedad de microorganismos, a través de los receptores que se encuentran expresados y distribuidos a lo largo de su arquitectura celular. La interacción entre los patrones moleculares asociados a microorganismos o a daño y los receptores reconocedores de patrones presentes en las células del hospedero es un evento crítico que implica procesos intracelulares de señalización que finalizan en la expresión de mediadores tanto proinflamatorios como antivirales. Por consiguiente, de la integridad de estos receptores dependerá el buen funcionamiento de los distintos mecanismos de transducción de señal desde las membranas celulares al citoplasma y por ende, de la respuesta que el SI desencadene contra los patógenos entre ellos los agentes virales.

1. Universidad Técnica de Manabí
Facultad de Ciencias de la Salud
Escuela de Medicina
MyD88
ARTÍCULO
26/11/2017
Resumen
Las células del sistema inmunitario (SI) son
capaces de reconocer una gran variedad de
microorganismos, a través de los receptores
que se encuentran expresados y distribuidos a
lo largo de su arquitectura celular. La
interacción entre los patrones moleculares
asociados a microorganismos o a daño y los
receptores reconocedores de patrones
presentes en las células del hospedero es un
evento crítico que implica procesos
intracelulares de señalización que finalizan en
la expresión de mediadores tanto
proinflamatorios como antivirales. Por
consiguiente, de la integridad de estos
receptores dependerá el buen funcionamiento
de los distintos mecanismos de transducción
de señal desde las membranas celulares al
citoplasma y por ende, de la respuesta que el
SI desencadene contra los patógenos entre
ellos los agentes virales.
Palabras clave: infecciones virales, respuesta
inmunitaria, señalización celular.
The immune system (IS) cells are capable of
recognizing a wide variety of microorganisms,
through receptors that are expressed and
distributed throughout the cell architecture.
The interaction between the pathogen-
associated molecular patterns or damage-
associated molecular patterns (PAMPs or
DAMPs) and pattern recognition receptors
(PRR), present in host cells, is a critical event
that involves intracellular signaling processes
that end up in the expression of both,
proinflammatory and antiviral mediators.
Accordingly, the proper functioning of the
different mechanisms of signal transduction
from the cell membrane to the cytoplasm will
depend on the integrity of these receptors
(PRR); and therefore, the IS response triggered
against pathogens including viral agents.
Keywords: viral infections, immune response,
cell signaling.
AUTORA:
BRAVO BRAVO ARIANNA STEFANY
COAUTOR:
DR. JORGE CAÑARTE ALCÍVAR
Abstract

2. INTRODUCCIÓN
El sistema inmunitario consta de varias líneas
de defensa principales. La inmunidad innata
(natural o inespecífica), que carece de
especificidad y de memoria, la cual constituye
la primera línea de defensa del organismo, sus
componentes están siempre presentes y
dispuestos para actuar inmediatamente, sin
requerir un tiempo de latencia para
desencadenar una respuesta. Por su parte, la
inmunidad adquirida (adaptativa o específica),
mucho más compleja que la innata y se
caracteriza por la adaptabilidad al antígeno, la
especificidad y la memoria. Este tipo de
inmunidad identifica péptidos específicos de
patógenos procesados por células
presentadoras de antígenos (CPA), las cuales,
a su vez, activan las respuestas inmunitarias,
mediada por células T (celular) y B (humoral).
De allí, que una adecuada respuesta del
sistema inmunológico dependerá de la correcta
coordinación entre el sistema inmunitario
innato y el adquirido (1).
Los microorganismos expresan patrones
moleculares que son específicos y rápidamente
diferenciables de los del hospedero; éstos
incluyen virus de ARN bicatenario o doble
cadena (ARNdc); dinucleótidos de citosina y
guanina metilados (CpG) comunes en el ADN
bacteriano, pero escasos en el ADN de
vertebrados; manoproteínas de hongos;
glicolípidos de las micobaterias; lipoproteínas
de bacterias y parásitos; ácidos lipoteicoicos
de bacterias grampositivas y lipopolisacárido
(LPS) de gramnegativas.
Los seres humanos a lo largo de la evolución
han desarrollado receptores de reconocimiento
de patrones específicos para detectar a estas
moléculas asociadas a microorganismos.
Dichos receptores pueden dividirse en clases:
receptores secretados, endocíticos y de
señalización; estos últimos son capaces de
inducir la expresión de una variedad de
citoquinas que subsecuentemente amplifican la
respuesta inmunitaria innata y dirigen la
adaptativa.
En cuanto a los receptores tipo Toll (o Toll-
like receptor TLRs) constituyen una familia de
proteínas que forman parte del sistema
inmunitario innato. Estos receptores son
transmembranosos y reconocen patrones
moleculares expresados por un amplio
espectro de agentes infecciosos, y estimulan
una variedad de respuestas inflamatorias.
Además, la señalización mediada por los TLRs
en las células presentadoras de antígeno
(CPAs) representa una parte importante en el
vínculo entre la respuesta inmune innata y la
adaptativa. Después de las defensinas, pueden
ser el componente del sistema inmune más
antiguo. Existen 11 TLRs en el ser humano,
cada TLRs está codificado por un gen
diferente.
Primero, el receptor Toll se identificó en
Drosophila como una proteína de señalización
en vías importantes al desarrollo del embrión.
Luego, su rol en la respuesta inmune innata se
descubrió cuando se notó que el receptor Toll
era necesaria para luchar contra infecciones
fúngicas. Unos receptores relacionados que
respondieron a otros tipos de patógenos se
encontraron posteriormente en Drosophila, y
luego se descubrieron sus homólogos en
mamíferos.
Es por esto que el presente artículo sobre la
respuesta primaria de diferenciación mieloide
88 (MYD88) recoge información concisa para
precisar un mejor entendimiento sobre el papel
que esta proteína cumple en el sistema
inmunitario de las personas.

3. GENERALIDADES DE LOS
RECEPTORES TOLL
Los receptores tipo toll (TLRs, por sus siglas
en inglés), son sensores de reconocimiento de
membrana evolutivamente conservados,
propios de la inmunidad innata que reconocen
características presentes en la superficie de
patógenos o que son liberados por tejido
necrótico. Estas moléculas que se interpretan
como “señales de peligro” forman parte de un
grupo denominado patrones moleculares
asociados a daño (PMAD) integrado por: los
patrones moleculares asociados a
microorganismos (PMAM) y las alarminas que
son proteínas intracelulares liberadas por
células necróticas.
Los TLRs se unen a través de sus dominios,
que contienen repeticiones ricas en leucina
(RRL) a los PMAM, y de esa manera las
células desencadenan respuestas inmunitarias,
entre ellas acciones inflamatorias y antivirales
a través de vías de señalización derivadas del
receptor intracelular, llamado receptor Toll/IL-
1 frente a los patógenos. Los TLRs fueron
llamados así por su similitud con un receptor
originalmente involucrado en el desarrollo
embrionario de Drosophila melanogaster
descubierto en 1985 por el científico alemán
Christiane Nüsslein-Volhard. En 1996, varios
grupos de investigadores demostraron la
importancia de estos receptores frente a los
agentes micóticos en la mosca de la fruta.
Los TLRs humanos fueron posteriormente
identificados y han sido involucrados en la
detección de estructuras específicas de
etiología viral, microbiana, parasitaria,
micótica y a señales de peligro incluso
endógenas. Así mismo, otros de los receptores
de reconocimiento de patrones (RRP), que
detectan patógenos incluyen: Receptores para
dominios de oligomerización para la unión a
nucleótidos (NLRs), genes inducibles-I de
ácido retinoico (RIG-1) también conocido
como DDX58 o receptores tipo RIG1 (RLRs),
y los receptores citosólicos de ADN.
Estructura
Todos los receptores de esta familia son
glicoproteínas transmembranas de tipo I.
Comparten un dominio en el citoplasma
llamado dominio TIR (Toll/IL-1 Receptor) que
inicia la vía de señalización por la cual los
receptores afectan la actividad celular en la
presencia de sus ligandos. Este dominio se une
a otros dominios TIR en proteínas adaptoras
como MyD88, permitiendo que la señal siga
transmitiéndose.
Sus dominios N-terminales extracelulares
(compuestos de 550 a 980 aminoácidos)
contienen una secuencia repetida rica en
leucina (LRRs) y una secuencia flanqueadora
rica en cisteïna.4 A pesar de esta homología,
los dominios extracelulares son más variables
que los citoplásmicos entre distintos TLRs,
reflejando las diferencias entre sus ligandos.
Sin embargo, estos receptores no tienen tanta
diversidad como los receptores de linfocitos T
ni como los anticuerpos, porque se codifican
en genes somáticos no recombinados. Después
de unirse a sus ligandos, los TLRs forman
heterodímeros o homodímeros, un paso
esencial en su activación.
Función
Los TLRs reconocen y se unen a patrones
moleculares asociados a patógenos (PAMPs,
por su nombre en inglés) que son grupos de
características químicas comunes a ciertos
tipos de patógenos. Patrones detectados por
TLRs incluyen lipopolisacárido, un compuesto
encontrado en las superficies de bacterias
Gram negativas, y ARN de doble cadena, que

4. es parte integral de los ciclos de vida de
muchos virus. Estos PAMPs generalmente son
importantes para la supervivencia del
patógeno, así que se conservan bien.
GEN MYD88
Respuesta primaria de diferenciación mieloide
88
FUNCIÓN NORMAL
El gen MYD88 proporciona instrucciones para
hacer que una proteína participe en la
señalización dentro de las células inmunes. La
proteína MyD88 actúa como un adaptador,
conectando proteínas que reciben señales
desde el exterior de la célula a las proteínas
que transmiten señales dentro de la célula. En
particular, MyD88 transfiere señales de ciertas
proteínas llamadas receptores Toll-like e
interleucina-1 (IL-1), que son importantes para
una respuesta inmune temprana a invasores
extraños, como las bacterias. En respuesta a
las señales de estos receptores, la proteína
adaptadora MyD88 estimula las moléculas de
señalización que activan un grupo de proteínas
interactivas conocidas como factor nuclear-
kappa-B.
El factor nuclear-kappa-B regula la actividad
de múltiples genes, incluidos los genes que
controlan la respuesta inmune del cuerpo y las
reacciones inflamatorias. También protege las
células de ciertas señales que, de lo contrario,
provocarían que se autodestruyeran (sufren
apoptosis).
CONDICIONES DE SALUD
RELACIONADAS CON CAMBIOS
GENÉTICOS
Deficiencia de MyD88
Se ha descubierto que al menos cuatro
mutaciones en el gen MYD88 causan una
afección llamada deficiencia de MyD88. Las
personas con esta afección desarrollan
infecciones bacterianas recurrentes. A
diferencia de la macroglobulinemia de
Waldenström y otros trastornos sanguíneos
(descritos a continuación), las mutaciones
genéticas que causan la deficiencia de MYD88
se heredan y se encuentran en todas las células
del cuerpo (conocidas como mutaciones de la
línea germinal). Estas mutaciones dan como
resultado la producción de una proteína no
funcional o ninguna proteína en absoluto.
Como resultado, la proteína no puede
transmitir señales que estimulan una respuesta
inmune, lo que permite que se desarrollen
múltiples infecciones graves.
La deficiencia de MyD88 es causada por
mutaciones en el gen MYD88, que
proporciona instrucciones para producir una
proteína que desempeña un papel importante
en la estimulación del sistema inmunitario para
responder a una infección bacteriana. La
proteína MyD88 es parte de una vía de
señalización que participa en el
reconocimiento temprano de los patógenos y el
inicio de la inflamación para combatir las
infecciones. Esta vía de señalización es parte
de la respuesta inmune innata.
Las mutaciones en el gen MYD88 conducen a
la producción de una proteína no funcional o
ninguna proteína en absoluto.
La pérdida de la proteína MyD88 funcional
evita que el sistema inmune desencadene
inflamación en respuesta a patógenos que
normalmente ayudarían a combatir las
infecciones. Debido a que la respuesta inmune
temprana es insuficiente, las infecciones
bacterianas ocurren a menudo y se vuelven
severas e invasivas.

5. Los investigadores sugieren que a medida que
el sistema inmunitario madure, otros sistemas
compensarán la pérdida de la proteína MyD88,
lo que explicará la mejora en la condición que
ocurre durante la adolescencia.
Esta condición se hereda en un patrón
autosómico recesivo, lo que significa que
ambas copias del gen en cada célula tienen
mutaciones. Los padres de un individuo con
una condición autosómica recesiva llevan cada
uno una copia del gen mutado, pero
generalmente no muestran signos y síntomas
de la enfermedad.
MACROGLOBULINEMIA DE
WALDENSTRÖM
Se encuentra una mutación particular en el gen
MYD88 en más del 90 por ciento de las
personas con macroglobulinemia de
Waldenström. Esta rara forma de cáncer de
sangre se caracteriza por un exceso de
glóbulos blancos anormales llamados células
linfoplasmocíticas en la médula ósea y la
sobreproducción de una proteína llamada IgM.
La mutación involucrada en esta condición
cambia un solo bloque de construcción de
proteína (aminoácido) en la proteína MyD88,
reemplazando el aminoácido leucina con el
aminoácido prolina en la posición 265 (escrito
como Leu265Pro o L265P).
La mutación se adquiere durante la vida de una
persona y solo está presente en los glóbulos
blancos anormales. Este tipo de cambio
genético, llamado mutación somática, no se
hereda. Se cree que la macroglobulinemia de
Waldenström es el resultado de múltiples
cambios genéticos, incluida la mutación del
gen MYD88. La proteína MyD88 alterada
funciona constantemente (hiperactiva).
Estimula las moléculas de señalización que
activan el factor nuclear-kappa-B, incluso sin
señales desde el exterior de la célula. Los
investigadores sugieren que el factor nuclear
kappa-B anormalmente activo permite la
supervivencia de células anormales que
deberían sufrir apoptosis, lo que puede
contribuir a la acumulación de células
linfoplasmocíticas en la macroglobulinemia de
Waldenström.
OTROS CÁNCERES
La mutación L265P somática en el gen
MYD88 también se encuentra en algunos
casos de otros cánceres de células sanguíneas,
incluido el linfoma difuso de células B grandes
(DLBCL) y el linfoma de la zona marginal. Se
cree que el mecanismo por el cual la mutación
contribuye al desarrollo de la enfermedad es el
mismo que en la macroglobulinemia de
Waldenström (descrita anteriormente). El tipo
de cáncer que se desarrolla probablemente esté
determinado por el tipo de célula que adquiere
la mutación L265P. Se cree que esta mutación
es uno de muchos cambios genéticos
implicados en el desarrollo de estos cánceres.
OTROS DESÓRDENES
La mutación L265P también se encuentra en
aproximadamente 50 a 80 por ciento de los
casos de un trastorno sanguíneo llamado
gammapatía monoclonal IgM de significado
indeterminado (IgM-MGUS).
Las personas con esta condición tienen niveles
ligeramente elevados de IgM en la sangre.
IgM-MGUS puede transformarse en
macroglobulinemia de Waldenström (descrita
anteriormente) u otros cánceres o trastornos de
células sanguíneas; cuando la mutación del
gen MYD88 está presente en IgM-MGUS, es
más probable que la enfermedad progrese.

6. CONCLUSIONES
Los TLRs son proteínas transmembranales, altamente conservadas a través de la evolución,
presentes en una amplia gama de células de animales invertebrados y vertebrados. Estos
receptores desempeñan funciones básicas frente a la respuesta inmunitaria innata
detectando la presencia de microorganismos, y generando de manera rápida una respuesta
frente al antígeno que en fases posteriores estimulan el desarrollo de una respuesta
adaptativa duradera y más eficaz. Nuestra comprensión conceptual de cómo los TLRs
reconocen los virus se ha expandido de manera significativa durante los últimos años.
Este reconocimiento viral por parte de los TLRs conduce a la producción de IFN de tipo I.
De allí que, el papel de esta citoquina en la generación de una respuesta antiviral es crucial,
y la inhibición de estas vías de señalización pareciera ser un común que utilizan muchos
virus como un mecanismo de evasión viral al sistema inmunitario. Y así, comprendimos
que la principal vía de señalización utilizada por la mayoría de los TLR se conoce como la
vía dependiente MyD88 actuando a su vez como adaptador.
Debido a estas funciones los TLRs han generado gran expectativa, por lo cual se viene
estudiando las alteraciones de su expresión relacionados a la susceptibilidad y resistencia
frente a enfermedades, así como la producción de fármacos que promuevan su estimulación
en el control de enfermedades inmunitarias y cáncer, y muy especialmente en aquellas
infecciones virales que no cuentan con mecanismos de prevención por inmunizaciones.

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