Curso de Gestion de Calidad - Universidad Nacional de Quilmes

1. 1
Clase teórica 9.2
Asignatura Gestión de Calidad
Tema:
Buenas Prácticas de
Manufactura: Validación.
Universidad Nacional de Quilmes
Roque Sáenz Peña 352
Bernal, 2013

2. 2
VALIDACIÓN
Un proceso efectivo de validación contribuye a
asegurar la calidad de una medicina. El principio
básico de VALIDACIÓN es que un medicamento
debe ser producido para que cumpla su uso
previsto.
Este principio incluye el cumplimiento de las
siguientes condiciones:
• Calidad, seguridad, y eficacia son diseñados o
“construidos” dentro del producto
• Calidad no puede ser asegurada simplemente por
el control en proceso y producto final
• Cada paso del proceso de manufactura es
controlado para asegurar que el producto final
satisface todas las características de diseño y
atributos de calidad incluyendo las
especificaciones.
Ver ANEXO II de la Disposición 2819

3. 3
VALIDACIÓN
Se debe validar todo cambio significativo en las
instalaciones, equipos y procesos que pueda influir
en la calidad del producto.
Debe emplearse un enfoque de análisis de riesgo
para determinar el ámbito y la amplitud de la
validación.
VALIDACIÓN: acción documentada, en
concordancia con los principios de GMP,que
demuestra que los procedimientos, procesos,
equipamientos, materiales, actividades o sistemas
conducen a los resultados previstos.
En CFR 21 211-42: “facilities and equipment must be appropiate
and suitable for the intended function” (instalaciones y
equipamiento deben ser capaces y apropiados para cumplir con
la función prevista).
4.1. Las GMP exigen que los fabricantes identifiquen las tareas de
validación que son necesarias para demostrar el control de los
aspectos críticos de sus operaciones.

4. 4
VALIDACIÓN
Se valida:
– Pasos específicos del proceso y control (limpieza, esterilización,
potencia, ausencia de contaminantes adventicios, libre de impurezas,
consistencia del proceso, etc)
– Equipamiento (bioreactor, autoclave, envasadora, etc)
– Instalaciones (clean rooms, sala envase, etc)
– Personal involucrado en proceso y controles (capacitados???!!)
CUANDO SE HACE LA VALIDACIÓN?
– El proceso de validación por lo general
esta unido a la fase 3 de manufactura,
donde el proceso queda finalmente
cerrado
– Cuando se realizan cambios en el
proceso que pueden afectar la calidad
del producto

5. 5
PLANIFICACION DE LA VALIDACIÓN
• Todas las actividades de validación deben estar planificadas. Los
elementos clave de un programa de validación deben estar definidos y
documentados con claridad en un plan maestro de validación
(PMV).
• El PMV de validación debe ser breve, conciso y claro.
• El PMV debe contener, datos sobre los siguientes aspectos:
– Manual de calidad
– Estructura organizativa de las actividades de validación.
– Resumen de instalaciones, sistemas, equipos y procesos que se
deben validar. (Incluye descripción del proceso, métodos de análisis, evaluación
de riesgos, caracterización del proceso incluyendo metodología estadística y
definición de los parámetros críticos, líneas celulares, equipamiento, instalaciones y
programas de entrenamiento y capacitación)
– Formato de la documentación (el formato que se emplea para los
protocolos e informes).
– Planificación y calendario.
– Control de cambios.
– Referencia a documentos anteriores.

6. 6
• Cuando se trate de proyectos grandes, puede ser necesario
crear planes maestros de validación independientes.

7. 7Documentación
Plan Maestro de Validación: diapositiva anterior
Reportes de caracterización del proceso: describe el desempeño del proceso
mediante la detección sistemática de parámetros críticos y no críticos para cada
ensayo o unidad de desarrollo, asi como sus rangos de aceptación
Protocolo de validación del proceso: planes escritos aprobados por AC, con
información acerca del estudio que se debe realizar, muestreos, criterios de
aceptación, equipamiento, y rangos de operación
Reporte de validación de proceso: resume los resultados de los estudios realizados
para validar el proceso. que establezca la relación entre el protocolo de
calificación y/o el de validación, comentará las desviaciones observadas y
extraerá las conclusiones pertinentes, incluidas las recomendaciones sobre
cambios necesarios para corregir las deficiencias.
Aprobación formal: se efectúa una vez llevada a cabo una calificación satisfactoria
(por lo general se requiere de 3 lotes producidos bajo normas GMP para decir que un proceso ha
alcanzado la validación, con respecto a sus pruebas específicas, comparar sus resultados con criterios
de aceptación y resolviendo los cambios producidos).

8. 8
Grupo de Validación
• El grupo que participa para realizar la validación debe ser multidisciplinaria,
capaz de ver diferentes aspectos y avisar “que cosa puede salir mal”
• Los miembros del grupo puede incluir:
– Aseguramiento de Calidad
– Ingeniería
– Manufactura
– Laboratorio
– Investigación y Desarrollo
– Asuntos regulatorios
– Compras y planeamiento
– Desarrollo clínico
• Para las fases (diseño, instalación, operación y produccion) deben decidir:
– Qué verificar/medir
– Cómo verificar /medir
– Cuántos (estadística)
– Cuándo verificar
– Definir criterios de aceptación y desaprobación
– Definir la documentacion requerida

9. 9
4. CALIFICACIÓN
• Acción para evidenciar que las áreas, sistemas y equipos trabajan
correctamente y que finalmente conducen a los resultados esperados.

10. 10
Calificación del diseño
(DQ - Design Qualification)
Verificación documentada de que el diseño propuesto para los locales,
sistemas y equipos es adecuado al propósito para el que están
destinados, ver si tiene debilidades y demostrar y documentar la
adecuación del diseño a las GMP.
Palabras guías: contaminación, estanqueidad, instrumentación,
limpieza, esterilización.

11. 11
Calificación de la instalación
(IQ - Installation Qualification)
Verificación documentada de que los locales, sistemas y equipos, tal como
se han instalado o modificado, se ajustan al diseño aprobado y a las
recomendaciones y especificaciones del fabricante.
• La calificación de la instalación se debe realizar en caso de
instalaciones, sistemas y equipos nuevos o modificados.
• La calificación de la instalación debe incluir lo siguiente:
– comprobación de la instalación de equipos, conductos, servicios e
instrumentos respecto a diagramas y especificaciones actualizadas
de ingeniería.
– recopilación y verificación de las instrucciones de operación y
funcionamiento del proveedor, manuales, y de las exigencias de
mantenimiento
– requisitos de calibración.
– verificación de los materiales de construcción.
– Verificación de los repuestos.

12. 12
Calificación de operación
(OQ - Operational Qualification)
Verificación documentada de que los locales, sistemas y equipos, tal
como se han instalado o modificado, funcionan de la manera esperada
en todas las circunstancias de funcionamiento previstas.
• La calificación del operación debe incluir:
– ensayos que han sido desarrollados a partir del conocimiento sobre
procesos, sistemas y equipos.
– ensayos que incluyan una situación o un conjunto de situaciones
que abarquen los límites máximos y mínimos del trabajo, estas
condiciones denominadas con frecuencia como “caso más
desfavorable”.

13. 13
Calificación de operación
• La finalización de forma satisfactoria de OQ debe permitir concluir con
los procedimientos de calibración, fabricación y limpieza, la
capacitación de los operarios y las exigencias de mantenimiento
preventivo. Así, permitirá la aprobación formal de las instalaciones,
sistemas y equipos.

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Calificación del Funcionamiento
(PQ - Performance Qualification)
Es la evidencia documentada de que el equipo produce dentro de
las especificaciones establecidas. Se hacen ensayos por triplicado
para mostrar reproducibilidad (consistencia).
• La calificación del desempeño debe incluir, entre otras cosas, lo
siguiente:
– ensayos, empleando materiales de producción, componentes
sustitutivos calificados o simulaciones de productos, que se hayan
desarrollado a partir del conocimiento sobre los procesos y las
instalaciones, sistemas o equipos.
– ensayos que incluyan una
situación o un conjunto de
situaciones que abarquen los
límites máximos y mínimos de
operación.

15. 15
VALIDACIÓN DE PROCESOS
• Se usa en la industria farmacéutica para indicar que un proceso ha sido
sometido a un escrutinio tal que el resultado del proceso está
garantizado.
– Las instalaciones, sistemas y equipos que se vayan a utilizar deben
estar calificados previamente
– las técnicas analíticas estar validadas
– el personal que participe en las tareas de validación debe haber
recibido la capacitación apropiada, la cual debe estar debidamente
documentada.
• Las instalaciones, sistemas, equipos y procesos deben ser evaluados
periódicamente para verificar que su funcionamiento sigue siendo
válido.
(Validación de proceso: establecimiento mediante evidencias objetivas
que un proceso consistentemente produce un resultado o producto que
satisface, o cumple, con los requisitos predeterminados).

16. 16
Validación prospectiva
• La validación prospectiva de procesos se completa ANTES de la elaboración
sistemática de productos,su distribución y venta (validación prospectiva).
La validación prospectiva debe incluir, entre otras cosas, lo siguiente:
– breve descripción del proceso
– resumen de las fases críticas del proceso de fabricación que se van a
investigar
– listado de los equipos o instalaciones que se van a utilizar (incluido el equipo
de medición, control o registro) junto con su estado de calibración
– especificaciones del producto terminado para su aprobación
– listado de métodos analíticos, según corresponda
– propuesta de controles durante el proceso, junto con sus criterios de
aceptación
– ensayos adicionales, junto con sus criterios de aceptación y la validación
analítica
– plan de muestreo
– métodos de registro y evaluación de los resultados
– funciones y responsabilidades
– calendario propuesto

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Validación prospectiva
• Con el proceso ya definido, se debe elaborar una serie de lotes del
producto final en condiciones de rutina. El número de repeticiones del
proceso deberá bastar para que se pueda establecer el margen normal
de variación y las tendencias para facilitar datos suficientes para su
evaluación. Se considera como validación aceptable para el proceso no
menos de tres lotes o repeticiones consecutivas que cumplan con los
parámetros especificados.
• Los lotes realizados para la validación del proceso deben ser del mismo
tamaño que los lotes previstos a escala industrial.
• Si los lotes empleados para la validación están destinados a su venta o
suministro, las condiciones de producción deben cumplir plenamente
las exigencias de las GMP, incluido el resultado satisfactorio del
ejercicio de validación, y las de autorización de comercialización.

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Validación concurrente
• Es la Validación efectuada DURANTE la producción sistemática de
productos destinados a la venta. Se realiza en circunstancias
excepcionales que impidan la validación prospectiva.
• La decisión de recurrir a la validación concurrente debe estar
justificada, documentada y debe contar con la aprobación del personal
autorizado.
• Las exigencias de documentación para la validación concurrente son
las mismas especificadas para la validación prospectiva.

19. 19
Validación retrospectiva
Es la validación de un proceso para un producto DESPUÉS que ya se
ha comercializado, basada en datos acumulados de fabricación,
ensayos y lotes de control.
• Solamente es aceptable para procesos ya establecidos y y que no se
han hecho cambios recientes en la composición del producto, en los
procedimientos de elaboración o en el equipamiento.
• La validación de estos procesos debe basarse en datos históricos. Sus
fases incluyen la preparación de un protocolo específico y el registro de
los resultados de la revisión de los datos, de los que se extraerá una
conclusión y una recomendación.

20. 20
Validación retrospectiva
• Los datos empleados para esta validación se deben extraer, entre otras
fuentes, de los archivos de elaboración y acondicionamiento de lotes,
diagramas de control de proceso, cuadernos de mantenimiento,
registros de cambios de personal, estudios de adecuación de proceso,
datos sobre productos terminados, incluidas las fichas de tendencias, y
resultados de los estudios de estabilidad.
• Los lotes seleccionados para la validación retrospectiva deben ser
representativos de todos los lotes fabricados durante el período de
revisión, incluidos los que no cumplan las especificaciones, y su
número será suficiente para demostrar la consistencia del proceso.
Quizá sea preciso efectuar ensayos adicionales en muestras
conservadas para obtener la cantidad o el tipo de datos necesarios para
validar el proceso retrospectivamente.
• A efectos de validación retrospectiva, generalmente se deben examinar
datos de entre 10 y 30 lotes consecutivos para evaluar la consistencia
del proceso.

21. 21Ensayo de Media Fill (MFT)
• Es una simulación del proceso de envase utilizando un medio nutritivo, para
validar su asepsia. El resultado de esta prueba demostrará los riesgos de que
ocurran contaminaciones durante el proceso de envase
• Se debe realizar tres ensayos de simulación satisfactorios consecutivos.
• Debe repetirse a intervalos definidos y después de cualquier modificación
significativa del equipo y proceso.
• La selección del medio nutritivo utilizado debe estar basada en la forma
farmacéutica del producto y en la selectividad, claridad, concentración y
adecuación del medio para la esterilización.
• El número de envases utilizados para llenado con el medio de cultivo debe ser
suficiente para que la evaluación sea válida. La tasa de contaminación debe ser
inferior al 0,1% con un nivel de confianza del 95%. El elaborador debe establecer
límites de alerta y de acción. Cualquier contaminación debe ser investigada.
PREREQUISITOS
1. Medio de cultivo
2. Vestimenta, esclusas
3. Monitorieo ambiental
4. Equipamiento calificado y validado (agua, aire, autoclaves, limpieza)
5. Personal entrenado

22. 22
VALIDACIÓN DE LA LIMPIEZA
• La validación de la limpieza es la
prueba documentada de que un
procedimiento de limpieza
aprobado proporcionará equipos
adecuados para la elaboración de
medicamentos.
• La selección de límites para
residuos de productos, agentes de
limpieza y contaminación
microbiana, debe estar justificada
razonablemente, según los
materiales empleados. Los límites
deben ser posibles de alcanzar y
de verificar.

23. 23
VALIDACIÓN DE LA LIMPIEZA
• Se deben utilizar métodos analíticos
validados lo bastante sensibles para
detectar residuos o contaminantes. El
límite de detección para cada método
analítico deberá ser de la sensibilidad
suficiente para detectar el nivel aceptable
establecido del residuo o contaminante.
• La medición del Carbono orgánico total
- TOC es una metodología apropiada y
aceptada para evaluar la calidad del
procedimiento de limpieza.
• TOC se puede evaluar sobre el agua de
los enjuagues, o sobre hisopados de las
superficies.

24. 24
Procedimiento TOC
• Tomar una muestra 5 x 5 cm, en los puntos críticos, con hisopos de
poliester libre de pegamentos
• Poner la cabeza del hisopo en el vial del analizador
• El analizador emplea acidificación de la muestra, aireado de carbono
inorgánico, oxidación catalitica a 680ºC en cámara de combustión, lectura
en celda y cuantificación por detección infrarroja seteado en la absorción
del grupo carbonil
• Calibrar el equipo con una curva patrón de sacarosa 0, 12.5 y 25 ppm
• Sensibilidad: 4 ppb a 4000 ppb carbono total

25. 25
Valores de aceptabilidad de limpieza
No se mencionan valores de aceptabilidad por los organismos
regulatorios
Algunos valores de límites de aceptabilidad han sido mencionados por la
industria o en bibliografia o presentaciones:
– Niveles analíticos de detección de 10 ppm
– Actividad biológica de 1/1000 de la dosis terapéutica
– Niveles organolépticos de residuos no visibles
• Normalmente sólo es preciso validar procedimientos de limpieza para
las superficies del equipo que entren en contacto con los productos.
Se deben validar los intervalos entre el uso del equipo y su limpieza,
así como entre ésta y la reutilización del mismo. Se deben determinar
los intervalos de limpieza así como los métodos empleados.

26. 26
VALIDACIÓN DE LA LIMPIEZA
• En caso de procedimientos de limpieza para productos y procesos
similares, se considera aceptable seleccionar una gama representativa
de productos relacionados. Se podrá realizar un único estudio de
validación que siga el método del “caso más desfavorable” y tenga en
cuenta los aspectos críticos.
• Se deben efectuar no menos de tres aplicaciones consecutivas del
procedimiento de limpieza con resultados satisfactorios para demostrar
que el método está validado.
• El método de “ensayar hasta que esté
limpio” NO se considera una
alternativa apropiada para la
validación de la limpieza.

27. 27
REVALIDACIÓN
Las instalaciones, sistemas, equipos y procesos, incluida la limpieza,
deben ser evaluados periódicamente para confirmar que siguen siendo
válidos. Cuando no se hayan producido cambios significativos respecto
al estado validado, esta necesidad de revalidación se cubrirá con una
revisión que demuestre que las instalaciones, sistemas, equipos y
procesos cumplen las exigencias obligatorias.
X ej: cambios del proceso, indicadores de tendencia negativa, cambios en
el diseño del producto, cambio de equipos, instalaciones, de planta de
producción.

28. 28