intoxicación por metotrexate

2.  Años 40
 Sidney Farber del Hospital Infantil de Boston
 Efecto del ácido fólico en la leucemia
aguda infantil
 Yellapragada Subbarao
› 1946
› Acido fólico
› Anti-folato, capaz de inhibir una enzima
implicada en la síntesis del ácido fólico.
Seminarios de la Fundación Española de Reumatología, Vol.
14. Núm.03. Julio 2013 - Septiembre 2013

3.  El metotrexato fue administrado a
niños con leucemia
› Efecto beneficioso
 1960
› Estudios en enfermedades
reumatológicas
 1988
› FDA
› Artritis Reumatoidea
Seminarios de la Fundación Española de Reumatología, Vol.
14. Núm.03. Julio 2013 - Septiembre 2013

4. http://www.info-farmacia.com/_/rsrc/1301052345397/medico-
farmaceuticos/informes-tecnicos/metotrexate-en-artritis-reumatoide-informe-
tecnico/Metotrexato%20%C3%81cido%20f%C3%B3lico.jpg

5.  Vitamina hidrosoluble
 Complejo B
 Tetrahidrofolato
› Coenzima
› Transporta unidades activas de un átomo de
carbono
 Dieta
› 50 a 100 μg
› 400 μg
 Síntesis de nucleótidos

7. "PharmGKB summary: methotrexate pathway“, Pharmacogenetics
and genomics (2011)

8.  Análogo de folatos
 Tratamiento
› Cáncer
› Enfermedades autoinmunes
› Embarazo ectópico
 Administración
› Oral
› IM
› IV
› SC
› Intratecal

9.  Biodisponibilidad
› 70%
 Unión a albumina 35 a 50%
› Sulfonamidas, salicilatos, tetraciclina, cloranf
enicol, fenitoina
 Vd: 0,18L/kg
http://www.druglib.com/druginfo/methotrexate/description
_pharmacology/

10.  Metabolismo intracelular a derivados
poliglutamato (inhiben la dihidrofolato
reductasa y timidilato sintetasa)
› Acumulación***
› Metabolitos activos Metotrexate
› Bacterias intestinales
 Excreción renal (80 a 90% sin cambios)
› Filtración glomerular
› Transporte activo
› Puede ser reabsorbido
› Si se altera su aclaramiento, puede llevar a efectos
adversos
http://www.druglib.com/druginfo/methotrexate/description
_pharmacology/

11.  Excreción hepática: 10%
 Vida media: 3 a 10h
 Inicio de acción: 2 a 3 sem
 No pasa BHE
 Liquido sinovial solo si hay inflamación
http://www.druglib.com/druginfo/methotrexate/description
_pharmacology/

12.  Menores (deficiencia de folatos)
› Estomatitis, malestar, nauseas, vomito, diarre
a, cefalea, alopecia leve (20 a 30%)
› Fatiga, alteración del
animo, mareo, fiebre, mialgias, poliartralgias

13.  Gastrointestinal
› Estomatitis (primer signo de toxicidad GI)
 3 a 10%
› Diarrea, nauseas, vomito
 10%
› Elevación de transaminasas
 15%
› Fibrosis hepática
› Cirrosis (raro)

14.  Hematológico
› Trombocitopenia
 1 a 3%
› Leucopenia
 Pulmonar
› Fibrosis pulmonar y neumonitis
 Neurotoxicidad
› 3 a 15%

15.  Metotrexate inhibe la proliferación celular
 Afecta el transporte intracelular de grupos
de carbono
 Altera la síntesis de timidina, DNA y RNA
 Adicionalmente tiene efectos
antiinflamatorios y antimoduladores
 Poliglutamato  acumulación en tejidos
 Órganos/tejidos con alto recambio celular

16.  Daño al tejido conectivo y vasos
sanguíneos en la submucosa
 Liberación de citocinas proinflamatorias
que exacerban el daño vascular
 La colonización bacteriana de las
úlceras aumenta el daño tisular por la
inflamación que se genera para
controlar la infección.
http://bvs.sld.cu/revistas/hih/vol28_3_12/hih06312.htm

17.  Afección hepática propia de la Artritis
Reumatoidea
 Fisiopatología desconocida
› Déficit de folatos y aumento de poliglutamatos
de Metotrexate
 Relacionado con dosis
 Factores de riesgo
› Niveles GGT y albumina
› Edad
› Consumo de alcohol (1 a 2 tragos semanales)
› Tiempo de evolución de la Artritis Reumatoidea
http://www.hopkinsarthritis.org/arthritis-info/rheumatoid-
arthritis/ra-treatment/

18.  Disnea-tos
 No se relaciona con la dosis
 Fisiopatología?
› Reacción de hipersensibilidad
› Efecto toxico directo
 Presencia de factor inhibidor leucocitario
Medicina Interna de México Volumen 26, núm. 2, marzo-abril 2010
SEMINARIOS DE LA FUNDACIÓN ESPAÑOLA DE REUMATOLOGÍA, Vol. 6 / Núm 4 - pp. 176-82 /
2005

19. AN. MED. INTERNA (Madrid), Vol. 25, N.º 1, pp. 27-30, 2008

20.  Al inhibir la DFR aumenta
› Adenosina
 Dilata los vasos sanguíneos cerebrales, enlentece
la liberación de neurotransmisores en las uniones
pre-sinápticas, modifica la respuesta postsináptica
y enlentece las descargas neuronales
› Homocisteína. La adenosina.9
 Se manifiesta por:
› Cefalea, anorexia, vómitos, náuseas, hipertensió
n arterial, confusión, visión
borrosa, vértigo, afasia, agitación, letargia, conv
ulsiones, depresión del sensorio, coma y
hemiparesia
SEMINARIOS DE LA FUNDACIÓN ESPAÑOLA DE REUMATOLOGÍA, Vol. 6 / Núm 4 - pp. 176-82 /
2005

21.  Embarazo
 Lactancia
 Falla hepática
 Inmunodeficiencia
 Derrame pleural o peritoneal
 Leucopenia
 Trombocitopenia
 Discrasias sanguíneas
 TFG <40-50 mL/min
ANTICONCEPTIVOS
Am Fam Physician. 2000 Oct 1;62(7):1607-1612.

22.  Acido fólico
 Rx tórax
 VIH
 Biopsia hepática
› Previo a inicio de tratamiento
 Abuso de alcohol
 Hepatitis B y C
 Elevación recurrente de transaminasas
› Durante el tratamiento
 Alteración en pruebas de función hepática
A DISCRECION DEL MEDICO
Am Fam Physician. 2000 Oct 1;62(7):1607-1612.

23.  Toxicidad aumentada
› AINE, Salicilatos, Fenilbutazona, Fenitoína, Sul
fonamidas, deficiencia de folatos
 Aclaramiento y transporte renal
reducido
› Penicilinas y Probenecid.
 Absorción intestinal disminuida
› Tetraciclinas, Cloranfenicol, antibióticos de
amplio espectro.
http://www.farmacopedia.es/principios_activos/interaccione
s/metotrexato.html

24.  Aumento de nefrotoxicidad
› Cisplatino
 Disminuye aclaramiento
› Teofilina
 Posible aumento de hepatotoxicidad
› Leflunomida, Azatioprina, Sulfalazina, Retinoi
des
http://www.farmacopedia.es/principios_activos/interaccione
s/metotrexato.html

25.  Metotrexate
› Oral o IM: 7.5–15 mg cada semana
› Previo: AST, ALT, fosfatasa
alcalina, albumina, bilirrubinas, estudios
hepatitis B y C, hemograma, creatinina
› Control: hemograma, AST, albumina cada 1
a 2 meses
Am Fam Physician. 2000 Oct 1;62(7):1607-1612.

26. Am Fam Physician. 2000 Oct 1;62(7):1607-1612.

28. http://compbio.pbworks.com/f/polymorphism2.jpg
SUSTITUCION DE UNA BASE
NITROGENADA

29.  Polimorfismos en el gen MTHFR se han
asociado con toxicidad y eficacia de
Metotrexate en Artritis Reumatoidea
 Polimorfismos C677T y A1298C en gen
MTHFR
 Metaanálisis
› 8 estudios
› 1514 pacientes con Artritis Reumatoidea
Clinical Drug Investigation, February 2010, Volume 30, Issue 2,
pp 101-108

30.  Resultados
› No encontró asociación entre
polimorfismos
 Eficacia
 Toxicidad
 Estudios adicionales
Clinical Drug Investigation, February 2010, Volume 30, Issue
2, pp 101-108

31.  Determinar asociación entre
polimorfismos en el metabolismo de
folatos y efectividad y toxicidad con
Metotrexate en pacientes con Artritis
Psoriatica
 Estudio longitudinal de cohorte
 Pacientes con artritis psoriatica
› ≥ 3 articulaciones comprometidas
› genotipificacion
The Journal of Rheumatology July 1, 2010 , vol. 37 no. 7 1508-1512

32.  Duración del tratamiento, dosis, efectos
adversos y razones para
descontinuación
 Respuesta evaluada a los 6 meses
 Resultados
› 281 pacientes
 119 se incluyeron en análisis de efectividad
› El alelo A menor del gen DHFR fue el único
SNP que demostró asociación en la
respuesta a Metotrexate (OR 2.99, p = 0.02
The Journal of Rheumatology July 1, 2010 , vol. 37 no. 7 1508-1512

33. › Pacientes homocigotos del alelo menor del
gen MTHFR 677C/T (677TT) presentaron
mayor toxicidad hepática(Fisher exact
test, p = 0.04).
 Conclusiones
› Polimorfismos en el gen DFHR pueden
asociarse a mayor eficacia del Metotrexate.
› Polimorfismos en MTHFR puede asociarse a
mayor toxicidad hepática en Artritis
Psoriasica
The Journal of Rheumatology July 1, 2010 , vol. 37 no. 7 1508-1512

34.  Efectos de los polimorfismos en 10 genes
AMPD1, ATIC, DHFR, FPGS, GGH, ITPA, MTHF
D1, SHMT1, SLC19A1 (RFC) y TYMS
 Desenlace en el tratamiento en Artritis
Reumatoidea
 Inglaterra
 Cohorte
 309 pacientes
› Genotipificacion
› 129 SNP
The Pharmacogenomics Journal 13, 227-234 (June 2013)

35.  Resultados
› 11 SNP se asociaron con eficacia (P-trend 0.05)
 4 con gen ATIC
 6 con gen
(rs11702425, rs2838956, rs7499, rs2274808, rs9977268
y rs7279445)
 1 con gen GGH (rs12681874)
› 5 SNP se asociaron con efectos adversos
 3 con gen DHFR (rs12517451, rs10072026, y
rs1643657)
 2 con gen FPGS
The Pharmacogenomics Journal 13, 227-234 (June 2013)

36.  Variaciones genéticas en las vías del
metotrexate puede influenciar la
respuesta a este en pacientes con
Artritis Reumatoidea
 Se necesitan estudios adicionales
para confirmar
 Hallazgos pueden contribuir a
entender y predecir la respuesta al
tratamiento
The Pharmacogenomics Journal 13, 227-234 (June 2013)