para los que necesiten

1. EMPERADOR­Prueba reducida
Evaluación del efecto de la inhibición del
cotransportador 2 de sodio­glucosa con empagliflozina
sobre la morbilidad y mortalidad de pacientes con
insuficiencia cardíaca crónica y fracción de eyección
reducida: justificación y diseño del estudio
Se ha demostrado que los medicamentos que inhiben el cotransportador 2 de sodio y glucosa (SGLT2) reducen el riesgo de hospitalizaciones por insuficiencia
cardíaca en pacientes con diabetes tipo 2. En poblaciones que en gran medida no padecían insuficiencia cardíaca en el momento de la inscripción, empagliflozina,
canagliflozina y dapagliflozina redujeron el riesgo de episodios graves de insuficiencia cardíaca de nueva aparición en aproximadamente un 30 %. Además, en el
ensayo EMPA­REG OUTCOME, la empagliflozina redujo el riesgo de fallo de la bomba y de muerte súbita, los dos modos de muerte más comunes entre los pacientes
con insuficiencia cardíaca. En ninguno de los tres ensayos los beneficios de los inhibidores de SGLT2 en la insuficiencia cardíaca pudieron explicarse por las acciones
de estos fármacos como diuréticos o agentes antihiperglucemiantes. Estas observaciones plantean la posibilidad de que los inhibidores de SGLT2 puedan reducir la
morbilidad y la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca establecida, incluidos aquellos sin diabetes. El ensayo EMPEROR­Reduced está inscribiendo a
≈3600 pacientes con insuficiencia cardíaca y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida (≤40%), de los cuales se espera que la mitad no tenga
diabetes. Los pacientes están siendo aleatorizados para recibir placebo o empagliflozina 10 mg al día, que se añade a todo tratamiento adecuado con inhibidores del
sistema renina­angiotensina y neprilisina, betabloqueantes y antagonistas de los receptores de mineralocorticoides. El criterio de valoración principal es el análisis
del tiempo transcurrido hasta el primer evento del riesgo combinado de muerte cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca, pero el ensayo también
evaluará los efectos de la empagliflozina sobre la función renal, la muerte cardiovascular, la mortalidad por todas las causas y las hospitalizaciones recurrentes.
eventos. Al ajustar la elegibilidad en función de los niveles de péptido natriurético a la fracción de eyección inicial, el ensayo inscribirá preferentemente a pacientes
de alto riesgo. Se espera que una gran proporción de los participantes tenga una fracción de eyección <30% y que la tasa anual estimada de eventos sea de al
menos el 15%. El ensayo EMPEROR­Reduced está bien posicionado para determinar si la adición de empagliflozina puede contribuir significativamente a los
enfoques actuales que han demostrado beneficios en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo.
Insuficiencia cardíaca • Diabetes • Fracción de eyección reducida • Inhibidores de SGLT2 • Diseño del ensayo
Revista europea de insuficiencia cardíaca
(2019) doi:10.1002/ejhf.1536
© 2019 Los Autores
Revista Europea de Insuficiencia Cardíaca © 2019 Sociedad Europea de Cardiología
Palabras clave
Milton Packer1,2*, Javed Butler3, Gerasimos S. Filippatos4,5, Waheed Jamal6, Afshin Salsali7, Janet Schnee7, Karen Kimura8, Cordula Zeller9, Jyothis
George6, Martina Brueckmann6,10, Stefan D. Anker11 y Faiez Zannad12, en nombre de los investigadores y comités de ensayos reducidos de EMPEROR 1Baylor
Heart and Vascular Institute, Baylor University Medical Center, Dallas, TX, EE. UU.; 2Imperial College, Londres, Reino Unido; 3Facultad de Medicina de la Universidad
de Mississippi, Jackson, MI, EE.UU.; 4Departamento de Cardiología, Universidad Nacional y Kapodistriana de
Atenas, Atenas, Grecia; 5Facultad de Medicina, Hospital Universitario Attikon de Atenas, Atenas, Grecia; 6Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim, Alemania;
7Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Ridgefield, CT, EE.UU.; 8Boehringer Ingelheim Canada Ltd., Burlington, Canadá; 9Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG,
Biberach, Alemania; 10Facultad de Medicina Mannheim, Universidad de Heidelberg, Mannheim, Alemania; 11Departamento de Cardiología (CVK); y el Centro de
Terapias Regenerativas del Instituto de Salud de Berlín (BCRT); Sitio asociado del Centro Alemán de Investigación Cardiovascular (DZHK), Berlín, Alemania, Charité
Universitätsmedizin Berlin, Berlín, Alemania; y 12Inserm INI­CRCT, CHRU, Université de Lorraine, Nancy, Francia Recibido el 17 de abril de 2019; revisado el 20 de mayo
de 2019; aceptado el 23 de mayo de 2019
*Autor correspondiente. Baylor Heart and Vascular Institute, 621 N. Hall Street, Dallas, TX 75226, EE. UU. Tel: +1 214 820­7500, correo electrónico: milton.packer@baylorhealth.edu
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DISEÑO DEL ESTUDIO
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2. En pacientes con diabetes tipo 2, se ha demostrado que los fármacos que inhiben
el cotransportador 2 de sodio y glucosa (SGLT2) reducen el riesgo de
hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca.1–3 En poblaciones que en gran
medida no padecían insuficiencia cardíaca en el momento En el momento de la
inscripción, empagliflozina, canagliflozina y dapagliflozina redujeron el riesgo de
episodios graves de insuficiencia cardíaca de nueva aparición en ≈30%.3–7
Además, en el ensayo EMPA­REG OUTCOME, la empagliflozina redujo el riesgo
de muerte cardiovascular, y este beneficio se relacionó con un riesgo reducido de
falla de la bomba y muerte súbita, los dos modos de muerte más comunes entre
los pacientes con insuficiencia cardíaca.1,2,4 En ninguno de los tres ensayos se
pudieron determinar los beneficios de los inhibidores de SGLT2 en el desarrollo
de insuficiencia cardíaca. explica por los efectos de estos fármacos sobre el
control
glucémico.1–3 Estas intrigantes observaciones han planteado preguntas importantes.
El ensayo EMPEROR­Reduced es un ensayo de fase III internacional,
multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos y controlado con
placebo que evalúa los efectos de la empagliflozina sobre la morbilidad y
mortalidad de pacientes con insuficiencia cardíaca establecida con una fracción
de eyección reducida (HFrEF), con o sin diabetes tipo 2. El ensayo se lleva a cabo
de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki y las directrices de
buenas prácticas clínicas de la Conferencia Internacional sobre Armonización. La
realización del estudio es aprobada por una junta de revisión institucional para
cada centro participante, y todos los participantes brindan su consentimiento
informado por escrito antes de ingresar al estudio. El identificador de registro en
Clinicaltrials.gov es NCT03057977. Los patrocinadores del ensayo son Boehringer
Ingelheim y Eli Lilly and Company.
Los participantes en el ensayo EMPEROR­Reduced son hombres o mujeres, de
≥18 años de edad que han tenido insuficiencia cardíaca crónica (clase funcional
II, III o IV) durante al menos 3 meses y cuya fracción de eyección del ventrículo
izquierdo es ≤40% en su Evaluación más reciente antes de la inscripción. Los
pacientes deben recibir todos los tratamientos apropiados para la insuficiencia
cardíaca (según estén disponibles y tolerados), incluidos diuréticos, inhibidores
del sistema renina­angiotensina y neprilisina, betabloqueantes, antagonistas de
los receptores de mineralocorticoides; las dosis de estos medicamentos deben
ser estables durante al menos 1 semana antes de la selección y permanecer
constantes durante el período de selección hasta la aleatorización. Cuando sea
posible, los dispositivos cardíacos (por ejemplo, un desfibrilador automático o una
terapia de resincronización cardíaca) se utilizan de manera consistente con las
pautas locales o internacionales.
supervisión del desarrollo de los formularios de reporte de casos y del plan
estadístico. Además, el Comité Ejecutivo está supervisando el ritmo de
reclutamiento, la idoneidad de los pacientes que se inscriben y la calidad y
minuciosidad del seguimiento. Las decisiones y recomendaciones del Comité
Ejecutivo son
• Si la fracción de eyección es ≤30%, el nivel de NT­proBNP será ≥600 pg/mL
en pacientes sin fibrilación auricular y ≥1200 pg/mL en pacientes con
fibrilación auricular. • Si la fracción de eyección es del 31
al 35%, el nivel de NT­proBNP será ≥1000 pg/ml en pacientes sin fibrilación
auricular y ≥2000 pg/ml en pacientes con fibrilación auricular. • Si la fracción
de eyección es del 36 al 40%, el nivel de NT­proBNP será
≥2500 pg/ml en pacientes sin fibrilación auricular y ≥5000 pg/ml en pacientes
con fibrilación auricular.
Para abordar estas preguntas, estamos evaluando los efectos de la
empagliflozina en dos ensayos clínicos a gran escala, uno centrado en pacientes
con fracción de eyección preservada (EMPEROR­Preserved, NCT03057951) y el
otro centrado en pacientes con fracción de eyección reducida (EMPEROR­
Preserved, NCT03057951). Reducida, NCT03057977). Los dos ensayos, en
conjunto, constituyen el Programa EMPEROR. Este artículo describe la intención
y el diseño del estudio EMPEROR­Reduced.
mortalidad y mortalidad a pesar del tratamiento óptimo con inhibidores de los
receptores de angiotensina­neprilisina, betabloqueantes y antagonistas de los
receptores de mineralocorticoides8,9.
alcanzarse mediante colaboración conjunta y por consenso. Los líderes nacionales
de países clave desempeñan un papel regional importante a la hora de fomentar
la contratación y mantener el compromiso y la dedicación de los investigadores.
Un Comité de Adjudicación de Puntos Finales está evaluando todos los eventos
clínicos potenciales y reportados de manera ciega a la asignación del tratamiento,
y se considerará que han cumplido (o no) los criterios preespecificados para un
punto final o evento de seguridad preespecificado. Un Comité de Monitoreo de
Datos independiente es responsable de la evaluación continua de los datos que
se acumulan durante el curso del ensayo y está encargado de hacer
recomendaciones sobre la continuación o finalización del ensayo. En un análisis
intermedio planificado, el Comité de Monitoreo de Datos puede recomendar
detener el ensayo por una eficacia abrumadora, que se guiará por límites de
parada preespecificados. Los miembros de estos Comités se enumeran en el
Apéndice .
Los inhibidores de SGLT2 pueden prevenir la aparición de insuficiencia cardíaca
en pacientes de alto riesgo, pero ¿pueden estos medicamentos tratar la
insuficiencia cardíaca en aquellos con un diagnóstico establecido? Si los beneficios
de los inhibidores de SGLT2 en la insuficiencia cardíaca no están relacionados
con sus acciones sobre la glucosa en sangre, ¿podrían estos fármacos ejercer
efectos favorables en pacientes con insuficiencia cardíaca pero que no tienen
diabetes? ¿Se observarían tales beneficios en quienes ya reciben tratamientos
farmacológicos adecuados para la insuficiencia cardíaca? Las respuestas a estas
preguntas tienen implicaciones importantes para el tratamiento de los millones de
personas que padecen insuficiencia cardíaca y que siguen corriendo un riesgo considerable de muerte.
El ensayo fue diseñado por el Comité Ejecutivo, entre cuyos miembros se
incluyen investigadores académicos y representantes de Boehringer Ingelheim. El
Comité Ejecutivo fue responsable del desarrollo del protocolo del estudio y cuenta
con información científica.
La intención del ensayo es inscribir a pacientes con insuficiencia cardíaca cuya
tasa esperada de eventos para el riesgo combinado de muerte cardiovascular y
hospitalización por insuficiencia cardíaca sea de al menos el 15% por año. Para
lograr este objetivo, el protocolo del ensayo requiere que los niveles basales de
péptido natriurético tipo B prohormona N­terminal (NT­proBNP) excedan los
niveles predefinidos que variarán con la fracción de eyección, es decir, cuanto
más cerca esté la fracción de eyección. Hasta el valor umbral del 40%, mayor será
el valor de calificación para el nivel circulante de NT­proBNP:
Estructura y supervisión del juicio
Pacientes del estudio
M. Packer y col.
© 2019 Los Autores
Revista Europea de Insuficiencia Cardíaca © 2019 Sociedad Europea de Cardiología
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3. Durante el período de cierre del ensayo, los pacientes regresarán para una visita
de finalización del tratamiento y serán seguidos durante 30 días adicionales sin
tratamiento. Los eventos primarios que ocurran durante este período de
seguimiento no se incluirán en el análisis primario de eficacia, pero se incluirán
en un análisis separado.
El análisis primario se basará en el principio de intención de tratar e incluirá a
todos los pacientes aleatorizados, desde el día de la aleatorización hasta el final
del período de tratamiento planificado, independientemente de que continúen
recibiendo los medicamentos del estudio o no.
Los criterios de valoración de este metanálisis incluyen un criterio de valoración
renal compuesto, muerte cardiovascular, tiempo hasta la nueva aparición de
diabetes en pacientes sin diabetes y mortalidad por todas las causas; estos
también se designan como criterios de valoración secundarios en los ensayos
individuales. Si la hipótesis nula no se rechaza en ningún paso del proceso de
análisis secuencial, las pruebas de hipótesis posteriores se considerarán
exploratorias y los valores P se considerarán nominales. Todos los análisis de
seguridad se basarán en el conjunto tratado, que consta de todos los pacientes
que recibieron al menos una dosis del medicamento del ensayo.
El criterio de valoración principal del ensayo EMPEROR­Reduced es el análisis
del tiempo transcurrido hasta el primer evento del riesgo combinado de muerte
cardiovascular adjudicada u hospitalización adjudicada por insuficiencia cardíaca.
Los pacientes serán evaluados periódicamente en visitas de estudio
preespecificadas. Esta evaluación incluirá una descripción de la clase funcional
de la New York Heart Association de cada paciente, así como el informe de
eventos adversos. La calidad de vida relacionada con la insuficiencia cardíaca
se evaluará mediante el Cuestionario de miocardiopatía de Kansas City en el
momento de la aleatorización, después de 3, 8 y 12 meses de tratamiento doble
ciego y al final del tratamiento doble ciego. Diversos biomarcadores y
evaluaciones funcionales de órganos terminales incluirán (pero no se limitarán a)
la medición periódica de hemoglobina glucosilada, NT­proBNP, función renal
(incluida la TFGe y la relación albúmina­creatinina en orina) y pruebas de
función hepática. ; Las muestras de sangre se almacenan para futuros análisis
de biomarcadores.
La aleatorización se realiza mediante el uso de un diseño de bloques
permutados con un generador de números pseudoaleatorios por computadora y
se estratifica por (i) región geográfica (América del Norte, América Latina, Europa,
Asia, otros); (ii) estado de la diabetes en el momento del cribado; y (iii) tasa de
filtración glomerular estimada [eGFR según la ecuación de Chronic Kid­ney
Disease­Epidemiology Collaboration (CKD­EPI)] en el cribado <60 o ≥60 ml/min/
1,73 m2). Se espera que aproximadamente la mitad de los pacientes no tengan
diabetes en el momento de su inscripción. Después de la aleatorización, todos
los tratamientos apropiados para la insuficiencia cardíaca u otras afecciones
médicas pueden iniciarse, ajustarse o modificarse a criterio clínico del médico o
proveedor de atención médica de cada paciente de acuerdo con las necesidades
de cada paciente.
Los pacientes están excluidos si (i) tienen un trastorno cardiovascular o están
recibiendo tratamientos que aumentan la imprevisibilidad o pueden cambiar el
curso clínico de los pacientes, independientemente de la insuficiencia cardíaca;
(ii) tienen una afección cardiovascular no tratada o insuficientemente tratada que
podría influir en el curso de la insuficiencia cardíaca o la tolerabilidad de los
medicamentos del estudio; (iii) tienen una comorbilidad significativa que podría
influir en el curso clínico, independientemente de la insuficiencia cardíaca; o (iv)
si tienen alguna condición que pueda poner en peligro la seguridad del paciente,
limitar la participación de los pacientes en el ensayo o socavar la interpretación
de los datos del ensayo. Todos los criterios de exclusión se enumeran en la
Tabla 1.
Después de un período de selección que dura entre 4 y 28 días, los pacientes
que cumplan todos los criterios de elegibilidad serán aleatorizados en doble
ciego (de manera 1:1) para recibir placebo o empagliflozina 10 mg al día, además
de su tratamiento habitual para la insuficiencia cardíaca ( Figura 1). La dosis de
empagliflozina para este ensayo se seleccionó en función de la reducción
observada en el riesgo de muerte cardiovascular producida por 10 mg diarios en
un ensayo a gran escala en pacientes con diabetes tipo 2.1
La intención de estos criterios es minimizar el reclutamiento de pacientes con
HFrEF crónica que tienen un riesgo bajo de muerte u hospitalización.
Los criterios de valoración secundarios se analizarán de forma jerárquica y
gradual para preservar la tasa de error general de tipo uno en un nivel de 0,05
(bilateral) para todo el estudio. El primer criterio de valoración secundario
enumerado es la aparición de hospitalizaciones adjudicadas por insuficiencia
cardíaca (incluidos los primeros eventos y los recurrentes), que se evaluará
mediante un modelo de fragilidad articular que incluye la consideración de la
muerte cardiovascular como una fuente potencial de censura informativa. . Si
este criterio de valoración se logra con éxito, el análisis procederá al segundo
criterio de valoración secundario enumerado, es decir, el análisis de la pendiente
del cambio en la TFGe (CKD­EPI) desde el inicio, que se evaluará mediante un
modelo de coeficiente aleatorio que permita ­ing para intercepción aleatoria y
pendiente aleatoria por paciente. Si el ensayo no se detiene en el ínterin, se
asigna un alfa de 0,001 a este análisis y el alfa restante se aplica a un metanálisis
a nivel de paciente, que se llevará a cabo de forma prospectiva para evaluar los
efectos de la empagliflozina (como comparado con placebo) en los ensayos
EMPEROR­Reduced y EMPEROR­Preserved combinados.
la finalización del ensayo. Todos los pacientes aleatorizados serán seguidos para
detectar eventos de resultados primarios y secundarios preespecificados durante
toda la duración del ensayo, independientemente de si los participantes del
estudio están tomando sus medicamentos del estudio o si cumplen plenamente
con los procedimientos del estudio.
Se espera que los investigadores documenten meticulosamente todos los
eventos clínicos relevantes que ocurren desde el momento de la aleatorización hasta
La edad, la fracción de eyección y la TFGe se incluirán en el modelo como
variables continuas.
• Si la fracción de eyección es >40% pero el paciente ha sido hospitalizado por
insuficiencia cardíaca dentro de los 12 meses previos al cribado, el nivel de
NT­proBNP será ≥600 pg/mL en pacientes sin fibrilación auricular y ≥1200
pg/mL en pacientes con fibrilación auricular.
Se evaluará la significancia estadística de las diferencias entre los grupos de
placebo y empagliflozina para el criterio de valoración principal mediante un
modelo de riesgos proporcionales de Cox, con covariables preespecificadas de
edad, sexo, región geográfica, estado de diabetes al inicio del estudio, fracción
de eyección del ventrículo izquierdo y TFGe al inicio del estudio. base.
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Diseño del ensayo EMPEROR­Reducido
© 2019 Los Autores
Revista Europea de Insuficiencia Cardíaca © 2019 Sociedad Europea de Cardiología
Criterios de valoración primarios y secundarios
Visitas de estudio y seguimiento.
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4. ensayo
medicamentos antihipertensivos
Condiciones cardiovasculares no tratadas o insuficientemente tratadas que podrían influir en el curso de la insuficiencia cardíaca o la tolerabilidad de los medicamentos del estudio • Fibrilación
auricular o aleteo auricular con una frecuencia cardíaca en reposo >110 lpm documentada mediante ECG en el momento de la selección • Arritmia ventricular
no tratada con síncope en un paciente sin DAI dentro de los 3 meses previos a la evaluación • Bradicardia sintomática o bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado sin
marcapasos después del ajuste de la terapia con betabloqueantes, si corresponde • Presión arterial sistólica ≥180 mmHg en el momento de la aleatorización. Si la presión arterial sistólica es de 151 a 179 mmHg, el
paciente debe recibir ≥3
No se permite la interrupción de un inhibidor de SGLT2 o un inhibidor combinado de SGLT1 e inhibidor de SGLT2 a los efectos de la inscripción en el estudio.
siguiente cribado
Cualquier condición que pueda poner en peligro la seguridad del paciente, limitar la participación de los pacientes en el ensayo o socavar la interpretación de los datos del ensayo. • Uso actual
o uso previo de un inhibidor de SGLT2 o inhibidor combinado de SGLT1 y SGLT2 dentro de las 12 semanas previas a la selección o aleatorización.
protocolo de prueba
(p. ej., reemplazo de cadera) dentro de los 90 días posteriores a la evaluación
• Cirugía gastrointestinal o trastorno gastrointestinal que podría interferir con la absorción del medicamento de prueba • Cualquier malignidad activa o sospechada
documentada o antecedentes de malignidad dentro de los 2 años previos a la evaluación, excepto el carcinoma de células basales de piel tratado adecuadamente , carcinoma in situ de cuello uterino o cáncer de próstata de
bajo riesgo (pacientes con PSA <10 ng/ml antes del tratamiento y puntuación de Gleason en la biopsia ≤6 y estadio clínico T1c o T2a) • Presencia de cualquier otra enfermedad que no sea insuficiencia cardíaca con
una esperanza de vida de <1 año (en opinión del investigador)
• Diagnóstico de miocardiopatía periparto o miocardiopatía inducida por quimioterapia dentro de los 12 meses • Cualquier valvulopatía cardiaca grave (obstructiva
o regurgitante) que se espere que dé lugar a cirugía durante el período de prueba • Insuficiencia cardiaca aguda descompensada que requiera diuréticos intravenosos,
vasodilatadores, agentes inotrópicos o soporte mecánico dentro de los 12 meses 1 semana de la evaluación y durante el período de evaluación previo a la aleatorización • ICD o terapia de resincronización
cardíaca dentro de los 3 meses previos a la evaluación o si existe la intención de implantar
cualquiera de los dispositivos durante 3 meses
completar la prueba
• Mujeres que están embarazadas o amamantando o que planean quedar embarazadas durante el ensayo. • Cualquier otra condición clínica
que pueda poner en peligro la seguridad del paciente mientras participa en este ensayo o que pueda impedir que el sujeto cumpla con el
distrofias, miocardiopatía con causas reversibles (p. ej., miocardiopatía por estrés), miocardiopatía hipertrófica obstructiva o constricción pericárdica conocida
en la proyección
• Función renal deteriorada, definida como eGFR <20 ml/min/1,73 m2 (CKD­EPI) o que requiere diálisis en el momento del cribado • Hemoglobina <9 g/dL en el cribado • Cirugía
mayor (mayor según la evaluación del investigador)
realizada dentro de los 90 días previos a la evaluación o cirugía electiva mayor programada
• Abuso crónico de alcohol o drogas o cualquier condición que, en opinión del investigador, hará que sea poco probable que el paciente cumpla con los requisitos del ensayo o
• Receptor de trasplante de corazón o listado para trasplante de corazón. Dispositivo de asistencia ventricular izquierda actualmente implantado • Miocardiopatía
basada en enfermedades infiltrativas (por ejemplo, amiloidosis), enfermedades por acumulación (por ejemplo, hemocromatosis, enfermedad de Fabry), enfermedades musculares
cirugía de injerto de derivación u otra cirugía cardiovascular importante, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los últimos 90 días
enfermedad pulmonar crónica; o hipertensión arterial pulmonar primaria. • Enfermedad hepática aguda o
crónica, definida por niveles séricos de transaminasas o fosfatasa alcalina superiores a tres veces el límite superior normal.
estudio de dispositivos o fármacos. Cualquier paciente que reciba cualquier tratamiento en investigación distinto de los medicamentos del estudio para este ensayo.
Enfermedades cardiovasculares o tratamientos que aumentan la imprevisibilidad o cambian el curso clínico de los pacientes, independientemente de la insuficiencia cardíaca • Infarto de miocardio
(aumento de las enzimas cardíacas en combinación con síntomas de isquemia o nuevos cambios isquémicos en el ECG), arteria coronaria
Condiciones comórbidas importantes que podrían influir en el curso clínico, independientemente de la insuficiencia cardíaca. • Enfermedad
pulmonar crónica que requiere oxígeno domiciliario, terapia con corticosteroides orales u hospitalización por exacerbación dentro de los 12 meses; significativo
• Actualmente inscritos en otro dispositivo de investigación o estudio de fármacos o tienen menos de 30 días desde la finalización de un ensayo de otro estudio de investigación.
• Hipotensión sintomática y/o presión arterial sistólica <100 mmHg en el momento de la selección o de la aleatorización.
• Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquier inhibidor de SGLT2 • Historial de
cetoacidosis • Pacientes que deben
o desean continuar con la ingesta de medicamentos restringidos o cualquier medicamento que se considere que pueda interferir con la conducta segura del
Revista Europea de Insuficiencia Cardíaca © 2019 Sociedad Europea de Cardiología
M. Packer y col.
© 2019 Los Autores
Cálculos del tamaño de la muestra y realización
del estudio.
CKD­EPI, Colaboración sobre epidemiología y enfermedad renal crónica; eGFR: tasa de filtrado glomerular estimada; DAI, desfibrilador automático implantable; PSA, antígeno prostático
específico; SGLT, cotransportador de sodio­glucosa.
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4
El ensayo se llevará a cabo como un estudio impulsado por eventos y continuará
hasta que se hayan producido 841 eventos de criterio de valoración primario adjudicados.
Tabla 1 Criterios de exclusión
a menos que el ensayo se detenga anticipadamente siguiendo una recomendación
del Comité de Monitoreo de Datos. Se espera que este número de eventos brinde la
capacidad de detectar una diferencia del 20 % en el riesgo relativo de un evento de
criterio de valoración principal (alfa bilateral = 0,05), con un poder del 90 %. Basado
en el supuesto de una tasa de eventos de ≈15% por año
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5. Evaluación de fin de
tratamiento.
Período de selección Periodo post­tratamiento
Agregado a toda
terapia apropiada para la
insuficiencia cardíaca.
Muerte cardiovascular u
hospitalización por
insuficiencia cardíaca.
Variable principal:
Diseño del ensayo EMPEROR­Reducido
Revista Europea de Insuficiencia Cardíaca © 2019 Sociedad Europea de Cardiología
© 2019 Los Autores
Figura 1 Diseño para el ensayo EMPEROR­Reduced.
Seguimiento medio ≈ 20 meses
Empagliflozina 10 mg al día
Placebo
Esquema de prueba reducido de EMPEROR
5
Discusión
11
de hasta 28 días de 30 días
Después de la acumulación de al menos 500 eventos de criterio de valoración
principal, el Comité de Monitoreo de Datos llevará a cabo un análisis de eficacia
provisional preespecificado y, basándose en este análisis, puede recomendar
la terminación anticipada del estudio si se alcanza un valor P crítico para un Se
logra un beneficio con empagliflozina tanto para el criterio de valoración principal
como para el análisis de la muerte cardiovascular únicamente. El valor P crítico
está determinado por una función de gasto alfa de Hwang­Shih­De Cani con un
parámetro gamma de ­8, que en aproximadamente 500 eventos (60% del
número total de eventos esperados) produce un nivel alfa unilateral de 0,001.
Una característica importante del ensayo EMPEROR­Reduced es su enfoque
en el reclutamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca de moderada a grave
que tienen un riesgo particularmente alto de muerte cardiovascular y
hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. Para lograr este
objetivo, hemos especificado umbrales de elegibilidad para los niveles de entrada
de NT­proBNP que son más estrictos que cualquier otro ensayo de insuficiencia
cardíaca anterior o en curso. Se espera que cada paciente inscrito en el estudio
EMPEROR­Reduced tenga un riesgo particularmente alto, porque presenta
marcadas disminuciones en la fracción de eyección y/o marcados aumentos en
los niveles circulantes de péptidos natriuréticos y/o ha tenido una hospitalización
reciente por insuficiencia cardiaca; Se espera que la mayoría de los pacientes
cumplan más de uno de estos criterios de enriquecimiento. Como resultado, se
espera que el ensayo reclute pacientes con una mayor gravedad de insuficiencia
cardíaca que aquellos que están siendo inscritos en otros ensayos de resultados
de insuficiencia cardíaca a gran escala con el inhibidor de SGLT2, dapagliflozina
(DAPA­HF).13 La inscripción de pacientes con insuficiencia cardíaca más baja
­Los pacientes de riesgo con grados más leves de insuficiencia cardíaca
probablemente explican por qué el ensayo DAPA­HF está diseñado para ser de
mayor tamaño (aproximadamente 4700 pacientes) y por qué se incluye una
visita urgente por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (pero sin necesidad
de hospitalización). como componente del criterio de valoración principal de ese
estudio. Como resultado de la implementación de nuestros criterios de
enriquecimiento, estas características de diseño adicionales de DAPA­HF fueron
innecesarias en el diseño del ensayo EMPEROR­Reduced.
en el grupo de placebo y un período de reclutamiento de 18 meses y un período
de seguimiento de 20 meses, el protocolo especificaba un objetivo original de
2850 pacientes, con la opción de aumentar el número de pacientes aleatorizados
hasta 4000 pacientes, si la acumulación de Los eventos de endpoints primarios
a lo largo del tiempo calendario son más lentos de lo esperado.
El ensayo EMPEROR­Reduced en curso está evaluando el efecto de la inhibición
de SGLT2 con empagliflozina sobre el riesgo de muerte cardiovascular u
hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes con síntomas establecidos
de insuficiencia cardíaca que se acompañan de evidencia de disfunción sistólica
(es decir, una fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 40% y niveles
significativamente mayores de péptidos natriuréticos).
Además del criterio de valoración principal, el ensayo EMPEROR­Reduced
está diseñado para evaluar otro beneficio potencial importante de la inhibición
de SGLT2, es decir, un efecto de estos fármacos para retardar la tasa de
empeoramiento de la función renal.2,7 En pacientes con diabetes, la acción de
los inhibidores de SGLT2 para promover el suministro de sodio a la mácula
densa produce (a través de retroalimentación tubuloglomerular) una
vasoconstricción arteriolar aferente y, por lo tanto, una mejora de la hiperfiltración
glomerular con una disminución del riesgo concomitante de lesión del parénquima
renal.14,15 Presumiblemente como resultado de la Al activar este mecanismo,
se ha demostrado que los inhibidores de SGLT2 ralentizan la tasa de progresión
de la enfermedad renal en pacientes con diabetes tipo 2, incluso después de
sólo 1 a 2 años de tratamiento;4 tales beneficios son mayores en magnitud y
ocurren más rápidamente con los inhibidores de SGLT2 que con fármacos
antidiabéticos que tienen mayores efectos antihiperglucemiantes (por ejemplo,
agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón).14 Sin embargo, el
papel de la hiperfiltración glomerular en la progresión de la disfunción renal en
pacientes con insuficiencia cardíaca crónica que no tienen diabetes no está
claro; el ensayo actual puede proporcionar información importante sobre esta
cuestión.14,16,17 Además de los criterios de valoración
primarios y secundarios del ensayo, el programa actual está diseñado para
determinar si el efecto favorable de la empagliflozina sobre la muerte
cardiovascular observado en un ensayo a gran escala en pacientes con diabetes
tipo 21 se replicarán en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. A menos
que la magnitud del
parecen estar relacionados con sus efectos sobre el control glucémico,1,2 el
ensayo está inscribiendo pacientes con o sin diabetes. Se espera que los
subgrupos de diabéticos y no diabéticos sean lo suficientemente grandes como
para explorar la presencia de una interacción entre tratamiento y estado de
diabetes, si existe. Sin embargo, dado que los beneficios de los inhibidores de
SGLT2 en la insuficiencia cardíaca no están relacionados con la reducción de la
glucosa y se han observado en modelos no diabéticos de HFrEF,12 no se prevé
dicha interacción.
Con base en el monitoreo continuo de la acumulación de eventos y la
presentación de los resultados fenotípicos del ensayo DECLARE­TIMI 58,10 se
decidió establecer el número de pacientes aleatorizados en aproximadamente
3600 (1800 pacientes por grupo de tratamiento). El número objetivo de pacientes
se determinó sin ningún conocimiento de los datos no ciegos del ensayo y antes
del análisis provisional formal planificado de eficacia por parte del Comité de
Monitoreo de Datos. Cada paciente será seguido durante un mínimo de 6 meses
después de la aleatorización.
A diferencia de ensayos anteriores completados con inhibidores de SGLT2,1–3
el ensayo EMPEROR­Reduced caracterizará completamente las características
fenotípicas de los pacientes y garantizará que la eficacia de empagliflozina se
evalúe en pacientes que ya reciben todos los demás tratamientos adecuados
para la insuficiencia cardíaca. Es importante destacar que, debido a que los
beneficios informados de los inhibidores de SGLT2 en la insuficiencia cardíaca no
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6. Si el ensayo EMPEROR­Reduced confirma un efecto favorable sobre
GSF ha recibido honorarios y/o subvenciones de investigación de Novartis, Bayer,
Cardiorentis, Vifor, Servier, Alere y Abbott. WJ, AS, JS, KK, CZ, JG y MB son empleados de
Boehringer Ingel­heim. SDA ha recibido recientemente honorarios por actividades del comité
directivo, trabajo del consejo asesor y/o conferencias de AstraZeneca, Bayer, Boehringer,
Brahms, Novartis, Respicardia, Servier y Vifor, y ha recibido subvenciones para la ejecución
de ensayos iniciados por investigadores de Abbott Vascular. y Vifor. FZ ha recibido
recientemente honorarios del comité directivo o del consejo asesor de Amgen, AstraZeneca,
Bayer, Boehringer, Boston Scientific, Cardior, CVRx, Janssen, Livanova, Merck, Mundipharma,
Novartis, NovoNordisk y Vifor Fresenius.
Milton Packer (Presidente), Centro Médico de la Universidad de Baylor, Dallas, TX, EE. UU.
En un análisis post hoc del ensayo DECLARE­TIMI 58, los investigadores recopilaron
información sobre la fracción de eyección medida antes de la aleatorización en un subconjunto
de pacientes, para determinar qué fenotipo de insuficiencia cardíaca [es decir, HFrEF o
insuficiencia cardíaca con un fracción de eyección servida (HFrEF)] tenía más probabilidades
de experimentar una reducción en los eventos de insuficiencia cardíaca con dapagliflozina.10
Los investigadores encontraron que la magnitud de la reducción en el riesgo de
hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca parecía ser mayor en pacientes con HFrEF que
en La HFpEF y la muerte cardiovascular se redujeron sólo en pacientes con HFrEF. El
beneficio más sorprendente se observó en pacientes con la fracción de eyección del
ventrículo izquierdo inicial más baja (es decir, <30%). Curiosamente, el ensayo EMPEROR­
Reduced fue diseñado originalmente para enriquecerse para estos pacientes, mucho antes
de que se conocieran los resultados fenotípicos de DECLARE­TIMI 58. Sin embargo, los
hallazgos con dapagliflozina deben interpretarse con cautela ya que estos análisis post hoc
se basan en datos incompletos que se recopilaron sólo en pacientes con diabetes tipo 2.
Conflicto de intereses: MP ha sido consultor de Abbott, Actavis, Akcea, Amgen, AstraZeneca,
Bayer, Boehringer Ingelheim, Cardiorentis, Daiichi Sankyo, Gilead, Johnson & Johnson,
NovoNordisk, Pfizer, Relypsa, Sanofi, Synthetic Biologics y Theravance. JB ha recibido apoyo
de investigación de los Institutos Nacionales de Salud, Patient Centered Outcomes Research
y la Unión Europea, y se ha desempeñado como consultor para Abbott, Adrenomed, Amgen,
Array, Astra Zeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol­Myers Squibb, CVRx, G3
Pharmaceutical, Inno­life, Janssen, LinaNova, Luitpold, Medtronic, Merck, Novartis,
NovoNordisk, Relypsa, Roche, Sanofi, V­Wave Limited y Vifor.
Javed Butler, Universidad de Mississippi, Jackson, MI, EE. UU.
Aunque el beneficio en mortalidad es sorprendente, es probable que ni los ensayos
EMPEROR­Reduced ni EMPEROR­Preserved (cuando se consideran cada uno por separado)
sean lo suficientemente grandes como para evaluar adecuadamente la posibilidad de que
la empagliflozina pueda reducir el riesgo de muerte cardiovascular. Sin embargo, en el
programa actual, se ha preespecificado un procedimiento de prueba jerárquico que combinará
la aparición de muertes cardiovasculares en los dos ensayos de insuficiencia cardíaca
(EMPEROR­Reduced y EMPEROR­Preserved) a nivel de paciente individual. Si (como se
esperaba) se confirma el efecto del fármaco para reducir el riesgo de hospitalización por
insuficiencia cardíaca, el análisis combinado de eventos fatales en los dos ensayos debería
tener poder suficiente para permitir una evaluación imparcial del efecto de la empagliflozina
sobre la mortalidad cardiovascular en todo el mundo. espectro completo de pacientes con
insuficiencia cardíaca crónica, con o sin disfunción sistólica del ventrículo izquierdo. Este
enfoque se basa en la expectativa de que cualquier reducción del riesgo de mortalidad
relacionada con los medicamentos no se vea influenciada significativamente por la fracción
de eyección y, por lo tanto, la heterogeneidad entre los ensayos no afectará la capacidad de
agrupar los datos de mortalidad.
¿Qué mecanismo(s) podría(n) entonces ser responsable(s) de un efecto cardioprotector
tan sorprendente de los inhibidores de SGLT2 en la insuficiencia cardiaca con fracción de
eyección (HFrEF)? Los inhibidores de SGLT2 aumentan los niveles de cuerpos cetónicos en
ayunas y, por lo tanto, se ha planteado la hipótesis de que mejoran la utilización de este eficiente
combustible metabólico en el corazón que falla.20–22 Sin embargo, los hallazgos de estudios
experimentales han brindado un apoyo inconsistente para esta hipótesis.23–25 En cambio,
se ha propuesto que los inhibidores de SGLT2 pueden retardar el curso de la lesión y pérdida
de cardiomiocitos al inhibir la producción de sodio. –intercambiador de hidrógeno­1 (NHE­1)
en el miocardio, cuya hiperactividad puede provocar aumentos de sodio y calcio intracelulares,
lo que puede afectar la función y viabilidad de los cardiomiocitos.26–31 Curiosamente,
también se ha demostrado que la empagliflozina inhibe la activación del Ca++. /quinasa II
dependiente de calmodulina, que contribuye a la activación de NHE­1 en el corazón.32–34
Las acciones de la empagliflozina para prevenir la sobrecarga de calcio pueden explicar por
qué el fármaco previene la disminución dependiente del tiempo en la función cardíaca sistólica
observada en insuficiencia cardíaca experimental inducida por sobrecarga de presión.35,36
Independientemente de los mecanismos que podrían estar en juego, el ensayo EMPEROR­
Reduced está bien posicionado para determinar si la adición de inhibidores de SGLT2 podría
contribuir significativamente a los enfoques actuales que han demostrado beneficios en
el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica. Es probable que los hallazgos del ensayo
mejoren tanto nuestra comprensión de la enfermedad como nuestras opciones de tratamiento.
Stefan D. Anker (Vicepresidente), Centro de Terapias Regenerativas del Instituto de Salud
de Berlín (BCRT); Berlín, Alemania.
empagliflozina en los criterios de valoración primarios y secundarios preespecificados del
estudio, el ensayo no necesariamente podrá discernir la contribución relativa de diversos
mecanismos para explicar los beneficios observados. En pacientes con diabetes tipo 2, el
tratamiento con inhibidores de SGLT2 provoca natriuresis y pérdida de peso, y la
hemoconcentración producida por estos fármacos en ensayos anteriores sugiere una
contracción significativa del volumen plasmático y del líquido intersticial que podría ser
beneficiosa en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica.1 ,18 Sin embargo, no es probable
que dicho mecanismo contribuya a los beneficios del fármaco en la insuficiencia cardíaca
crónica si nuestros pacientes son tratados adecuadamente con diuréticos y si la dosis de
diuréticos se ajusta adecuadamente a las necesidades clínicas de los pacientes durante el
curso del tratamiento. ensayo. Más importante aún, la intensificación del tratamiento con
diuréticos no ha dado lugar a una disminución espectacular de la mortalidad cardiovascular o
de la muerte súbita en pacientes con insuficiencia cardíaca.19
Apéndice
Comités para la
EMPERADOR­Prueba reducida
M. Packer y col.
© 2019 Los Autores
Revista Europea de Insuficiencia Cardíaca © 2019 Sociedad Europea de Cardiología
Comité Ejecutivo
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6
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7. Coordinadores Nacionales
Comité de Excelencia Científica
Comité de Eventos Clínicos
Estadístico consultor
Revista Europea de Insuficiencia Cardíaca © 2019 Sociedad Europea de Cardiología
Diseño del ensayo EMPEROR­Reducido
© 2019 Los Autores
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7
Mark Petrie, Universidad de Glasgow, Glasgow, Reino Unido.
Stefano Taddei, Azienda Ospedaliero
Estados Unidos:
Cardiólogo Dr. Ignacio Chávez Riera,
Sergio Perrone, Fundación FLENI,
Hungría:
Richard Bernstein, Facultad de Medicina Feinberg del Noroeste
Edmar Bocchi, Médico de la Universidad de São Paulo
Brasil:
Países Bajos:
París, Francia.
Alemania.
Académico de Ciencias Médicas, Beijing.
Hooman Kamel, Hospital Presbiteriano/Centro Médico Weill Cornell, Nueva York, NY,
EE. UU.
Estados Unidos:
Ciudad de México.
India:
Departamento de Cardiología, Buenos Aires
Universidad, Chicago, IL, EE.UU.
Escuela, São Paulo, Brasil.
muchos.
Hans Pieter Brunner La Rocca, Maastricht
Martina Brueckmann, Boehringer­Ingelheim International, Ingel­heim, Alemania.
Inder Anand, Facultad de Medicina y VA de la Universidad de Minnesota
Jindrich Spinar, Hospital Universitario,
Georgios Tsivgoulis, Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Tennessee,
Memphis, TN, EE. UU.
Jackson.
Universität des Saarlandes, Homberg.
Michael Böhm, Universitätsklinikum des
Thorsten Steiner, Klinikum Frankfurt Höchst, Frankfurt, Alemania.
Iain Squire, Hospital Glenfield, Leicester.
Michele Senni, ASST Papa Giovanni XXIII,
Johannes Mann, KfH Nierenzentrum München­Schwabing, Múnich,
Reino Unido:
Francia:
Londres, Reino Unido.
Hospital Bundang, Seúl.
Wolfram Doehner, Charité Universitätsmedizin Berlin, Berlín, Alemania
Stefan Janssens, Universidad Ziekenhuis
Dinamarca.
Hospital, Boston, MA, EE. UU.
Sarre und Medizinische Fakultät der
Javed Butler, Universidad de Mississippi,
Bérgamo.
Alemania.
Estados Unidos:
Alemania:
Argentina:
Eduardo Chuquiure, Instituto Nacional de
México:
Lovaina, Lovaina.
Bélgica:
Sanjay Kaul, Centro Médico Cedars­Sinai, Los Ángeles, CA, EE. UU.
Michel Komajda, Instituto de Cardiología, Boulevard de l'Hôpital,
Jyothis George, Boehringer­Ingelheim Internacional, Ingelheim,
Zhang Jian, Hospital Chino Fuwai
Steen Pehrson, Hospital Universitario Rigshospitalet, Copenhague,
James Januzzi, Facultad de Medicina de Harvard, General de Massachusetts
Subodh Verma, Hospital San Miguel,
Faiez Zannad, Universidad de Lorena, Inserm INI­CRCT, CHRU,
Regional y Universitaria de Besançon,
Universidad, Breslavia.
Alejandro Rabinstein, Facultad de Medicina de Mayo Clinic, Rochester,
Hospitalario Universitario de Santiago, A.
Neil Kaplowitz, Universidad del Sur de California, Los Ángeles,
Ileana Pina, Centro de Especialidades DMC­Corazón
Vijay Chopra, Medanta, La Medicina,
Porcelana:
Ciudad de Fukuoka.
Italia:
Nancy, Francia.
Universidad de Toronto, Ontario.
Polonia:
Besanzón.
Minnesota, Estados Unidos.
Coruña.
Gurugrama.
Hospital, Detroit.
California, Estados Unidos.
República Checa:
Stuart J. Pocock, Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres,
República de Corea: Dong­Ju Choi, Universidad Nacional de Seúl
Japón:
Peter Carson (Presidente), Centro Médico de Asuntos de Veteranos en Washington,
Washington, EE.UU.
Clayton, Victoria.
Australia:
Italia:
Aires.
Alfred Cheung, Universidad de Utah, Salt Lake City, UT, EE.UU.
Nadia Giannetti, Centro Universitario de
Alan Miller, Salud de la Universidad de Florida, Jacksonville, FL, EE. UU.
Gerasimos Filippatos, Universidad Nacional y Kapodistria de
Centro Médico Universitario, Maastricht.
Hospital Universitario Masaryk, Brno.
España:
Centro Médico La Jolla, CA, Estados Unidos.
James Lewis, Hospital Universitario de Georgetown, Potomac, MD, EE. UU.
James Januzzi, Facultad de Medicina de Harvard,
Bela Merkely, Universidad Semmelweis,
Canadá:
Universitaria Pisana, Pisa.
Stephen Nicholls, Universidad de Monash,
Markus Haas, Theresienkrankenhaus, Mannheim, Alemania.
Santé McGill, Montreal, Quebec.
Jennifer Green, Hospital de la Universidad de Duke, Durham, Carolina del Norte, EE. UU.
Piotr Ponikowski, médico de Breslavia
Escuela de Medicina de Atenas, Atenas, Grecia.
Marie­France Seronde, Centro Hospitalario
John Teerlink, Universidad de California, San Francisco, CA, EE.UU.
José Ramón González Juanatey, Complejo
James Freston, Centro Médico de la Universidad de Connecticut, Farming­ton, CT,
EE. UU.
Hospital General de Massachusetts, Boston.
Budapest.
Canadá:
Hiroyuki Tsutsui, Universidad de Kyushu,
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9. Diseño del ensayo EMPEROR­Reducido
© 2019 Los Autores
Revista Europea de Insuficiencia Cardíaca © 2019 Sociedad Europea de Cardiología
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