TEV y cáncer

1. TROMBOEMBOLISMO
VENOSO EN PACIENTE
ONCOLÓGICO
CÉSAR AUGUSTO ROJAS SÁNCHEZ
RESIDENTE 2NDO AÑO
MEDICINA INTERNA
HRVGF

2. INTRODUCCIÓN
• Armand Trousseau fue el primero que reportó relación entre
trombosis y cáncer en 1865.
• Es una causa común de complicación  2nda causa de
mortalidad en pacientes oncológicos.
• Complicaciones  tromboembolismo arterial, venoso o CID.
• Estado hipercoagulable o protrombótico, Triada de Virchow.
• Alteraciones en la coagulación fibrinolisis y activación plaquetaria.

3. MECANISMO DIRECTOS

4. MECANISMOS INDIRECTOS

5. Fernandes CJ, Morinaga LTK, Alves JL Jr, et al. Cancer-associated thrombosis: the
when, how and why. Eur Respir Rev 2019; 28: 180119

6. Fernandes CJ, Morinaga LTK, Alves JL Jr, et al. Cancer-associated thrombosis: the
when, how and why. Eur Respir Rev 2019; 28: 180119

7. INTRODUCCIÓN
• Tromboembolismo venoso es patología común en pacientes con enfermedad
maligna.
• Piedra angular del tratamiento es la anticoagulación.
• Riesgo de TEV en pacientes con cáncer 2 veces más que en pacientes sin cáncer.
• Sin embargo también con aumento de reisgo de sangrado inducido por anticoagulantes.
• Por más de 1 década el tratamiento standard para TEV agudo  HBPM
• Evidencia limitada en anticoagulación >6 meses.
• Guías recomiendan tratamiento mientras el cáncer se encuentre activo.
• Surgimiento de DOACs  agentes no inferiores a AVK en pacientes con TEV agudo.

8. INTRODUCCIÓN
• HBPM  necesidad de injección subcutánea.
• DOAC  vía oral y sin necesidad de monitoreo laboratorial.
• Estudios previos comparan distintos tratamientos, pero solo 5.5% pacientes
oncológicos.
• Necesidad de estudios centrado en población oncológica
• Se realiza inicia un protocolo para valorar recurrencia de TEV
• Recurrencia en pacientes con cáncer activo
• Rivaroxaban VS dalteparina.
• Duración de tratamiento >6 meses?

9. • CANTHANOX TRIAL 2002
• Uso de warfarina asociado a alta recurrencia de TEV y sangrado.
• OBJETIVO  Determinar si HBPPM (enoxaparina) es superior a warfarina para
profilaxis secundaria.
• RESULTADOS  71 Pacientes, 15 con desenlance grupo W, 7 en grupo de H.
• CONCLUSIONES  Tendencia estadística de warfarina a meyor asociación a
sangrado (p=0.09) y muerte (p=0.07)

10. • CLOT TRIAL 2003
• OBJETIVO  Comparar eficacia de prevención de
TEV de HBPM (dalteparina) vs Cumarínicos. Tx por 6
meses.
• RESULTADOS  336 pacientes, 27 con desenlace en
grupo de D, 53 pacientes en grupo de C.
• CONCLUSIONES  Dalteparina fue superior a
warfarina para prevenir recurrencia de TEV (p=0.002)
• No diferencias en sangrado mayor o mortalidad.

11. • EINSTEIN TRIAL 2010 estudio de no inferioridad
• OBJETIVO  Comparar rivaroxaban con enoxaparina con posterior warfarina o
acenocumarina. Recurrencia de TVP y sangrado mayor.
• RESULTADOS  3449 pacientes, 1731 con R y 1718 con E; 36 events [2.1%], vs. 51
eventos con enoxaparin–vitamin K antagonist [3.0%]; HR, 0.68; 95% confidence
interval [CI], 0.44 to 1.04; P<0.001
• CONCLUSIONES  Rivaroxaban ofrece una alternativa simple para el tratamiento
de TVP.

12. • EINSTEIN TRIAL 2012 Estudio de no inferioridad.
• OBJETIVO  Comparar rivaroxaban con enoxaparina con posterior warfarina o
acenocumarina. Recurrencia de TVP y sangrado mayor.
• RESULTADOS  4832 pacientes, 50 events [2.1%], vs. 44 eventos con enoxaparin–
vitamin K antagonist [1.8%]; HR, 1.12; 95% confidence interval [CI], 0.75 to 1.68
• CONCLUSIONES rivaroxaban fue no inferior (p= 0.0003) comparado con terapa
standard para el tratamiento de TEP.

13. • HOKUSAI TRIAL 2018 HBPM es el tratamiento Standard y el papel de las DOAC es
incierto.
• OBJETIVO  Estudio de no inferioridad, Recurrencia de TEV o sangrado mayor.
• RESULTADOS  1050 pacientes, 67 de 522 eventos con edoxaban (12.8%), 71 de
524 (13.5%) con dalteparina (HR, 0.97; 95% confidence interval [CI], 0.70 to 1.36; P
= 0.006 para no inferioridad)
• CONCLUSIONES Edoxaban fue no inferior a la dalteparina con respecto a la
recurrenia de TEV o presencia de sangrado mayor.

15. DISEÑO
• Anticoagulation Therapy in Seleted Cancer Patients at Risk of Recurrence of
Venous Thrmoboembolism (SELECT-D)
• ESTUDIO piloto aleatorizado, abeirto multicéntrico.

16. POBLACIÓN DE PACIENTES
CRITERIOS DE INCLUSIÓN
• Cáncer activo (sólido o hematológico) con
TEV de manera objetiva.
• CA activo  dx o tx en 6 meses previos,
recurrente o metastásico, o no remisión
completa (hematológico)
• TVP, TEP sintomática o incidental.
• Edad >18ª, peso >40kg, ECOG <2.
• Función hematológica, hepática y renal
adecuada.
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
• Tratamiento previo con cualquier anticoag.
O >75 mg de aspirina/día.
• Historia de TEV, hepatopatía significativa,
endocarditis bacteriana, sangrado activo,
riesgo alto de sangrado, HAS descontrolada,
falta de MPF si potencial de embarazo.
• Uso de inductores o inhibidores de
Citocromo P450 3A4 o Glycoproteína ^.

17. RANDOMIZACIÓN
• Pacientes randomizados mediante telefoneo a la Warwick Clinical Trials
Unit.
• Pacientes con concentimiento se randomizaron 1 a 1 por algoritmo
computarizado por estratificación por:
• Estadio de enfermedad (temprana/localmente avanzada, enf. Metastásica
para tumoraciones sólidas, enfermedad maligna)
• Plaquetas >350,000 o <350,000
• Tipo de TEV sintomático o incidental.
• Riesgo de trombosis por tipo de tumor (alto o bajo).
• Staff, participantes, e invetigadores no fueron cegados al tratamiento.

18. INTERVENCIONES DE ESTUDIO
• Pacientes con dalteparina  200 UI/kg SC/día los primeros 30 días, posteriormente 150 UI/kg
SC/día por 5 meses. ( no exceder >18,000 UI)
• Dosis ajustada o suspendida sí trombocitopenia
• Pacientes con Rivaroxaban  15 mg cada 12 horas con comidas por 3 semanas, posteriormente
20 mg/día por un total de 6 meses.
• Si plaquetas <50,000 se suspende rivaroxaban hasta tener >50,000..
• Reducción o suspensión dependiendo de nivel de lesión renal.
• Aprox. 5 meses de tx  px con TVP índice  se realiza USG de M. Inf. Bilat.  si se evidencia
TVP residual o si se presentaron con TEP  randomización para 6 meses de rivaroxaban o
placebo.
• Paciente debían cumplir con tx vigente, ausencia de recurrencia de TEV, cumplir con criterios de
inclusión para 2nda randomización.

19. INTERVENCIONES DE ESTUDIO

20. SEGUIMIENTO
• Todos los pacientes se valoran cada 3 meses hasta los 12 meses, después cada 6
meses hasta los 24 meses.
• Exploración física, estudios paraclínicos pertinentes se realizaron en cada visita.
• Tomografía y USG venoso de miembros superiores o inferiores se realizaron en
caso necesario.

21. DESENLANCES
• OBJETIVO PRIMARIO  recurrencia de Tromboembolismo venoso
• Otros sitios de TEV (vena subclavia, hepática o VCI) se determinaron como
Objetivos primarios.

22. DESENLACES
• OBJETIVO SECUNDARIO  sangrado mayor y sangrado no mayor clínicamente
relevante. Determinados hasta 30 dás posteriores al término del estudio.

23. ESTADÍSTICA
• Un tamaño de muestra de 530 pacientes podría generar estimado de recurrencia a 6
meses de TEV del 8% con un IC del 95%
• Asumiendo que la recurrencia del 10% de TEV a 6 meses.
• Asegurar numero suficiente para la 2nda randomización (300 pacientes  150 para
cada grupo).
• En septiembre 1, 2016  se cerró la 2nda randomización con solo 92 pacientes pues
se consideró fútil continuar.
• Al mismo tiempo el tamaño de muestra del estudio se redujo a 400 paciente (200 en
cada grupo) por reclutamiento > lento de lo anticipado
• Aún permitía estimar el Objetivo primario del 9% con IC del 95%.

24. ESTADÍSTICA
• La incidencia de TEV, sangrado y supervivencia se estimaron usando el
complemento de estimación de Kaplan-Meier.
• La tasa de recurrencia de TEV a 6 meses y los Intervalos de confianza del 95% se
determinaron.
• Se uso un modelo de Cox para obtener los Cocientes de riesgo (HR) y asociados a
los IC  evaluar factores pronóstico independientes para recurrencia de TEV.

25. RESULTADOS.
• Entre septimebre 6, 2013 – diciembre 22, 2016  total de 2060 pacientes se
sometieron a tamizaje.
• 670 apcientes fueron elegibles para su participación.
• 264 declinaron la randomización.
• 406 pacientes se reclutaron en 58 sitios en el UK,
• 203 pacientes en cada grupo.

29. RESULTADOS
• De los 406 pacientes, 11 fueron inelegibles
• 5 por TVP distal de miembro inferior
• 2 por TVP vena yugular.
• 1 por TVP incidental
• 1 por inicio de tratamiento de manera tardía
por cuestiones de farmacia.
• De estos 11  7 al grupo de Dalteparina y 4
al de Rivaroxaban
• Incluidos en el análisis de intención a tratar.
• Total de 216 pacientes (54%) terminaron 6
meses de tratamiento.
• Causa principal de no término  muerte
• Duración media del tratamiento
• Dalteparina 5.8 meses (rango 3.5-6m)
• Rivaroxaban 5.9 meses (rango 2.5-6m)
• 99 pacientes (24% reportaron falta de dosis.
• 44 (22%)  dalteparina
• 55 (27%)  rivaroxaban
• Causas  cirugía, procedimiento o decisión
del px

30. ANÁLISIS DE SEGURIDAD
• Se revisaron los resultados del análisis de desguridad de los primeros 220
pacientes
• Los datos no cruzaron el límiro de seguridad del 10% en sangrado mayor o SNMCR
• Se noto que había diferencia no significativa entre grupos de 19 pacientes con
cáncer esofágico o gastroesofágico.
• Se excluyeron del enrolamiento como medida de precaución.

31. RECURRENCIA DE TEV
• 26 pacientes presentaron recurrencia de TEV en los
primeros 6 meses post. a randomización.
• Dalteparina  n = 18
• 2 con TEP sintomática, 6 con TEP incidental.
• Rivaroxaban  n = 8
• 2 con TEP sintomática, 1 con TEP incidental.
1 TEP fatal
en cada
grupo

32. RECURRENCIA DE TEV
• Tasa de Recurrencia acumulativa de TEP a 6 meses
• Dalteparina  11% (95% CI, 7% to 16%)
• Rivaroxaban  4% (95% CI, 2% to 9%)
• (HR, 0.43; 95% CI, 0.19 to 0.99)

33. RECURRENCIA DE TEV
• Análisis de riesgos competitivos demostró resultados similares.
• Sitio de tumoración primaria, riesgo de recurrencia de TEV
• Estómago o páncreas HR, 5.55; 95% CI, 1.97 to 15.66
• Pulmón, linfoma, ginecológico o vejiga HR, 2.69; 95% CI, 1.11-6.53
• Tipo de TEV
• Síntomático v incidental HR, 2.78; 95% CI, 1.20 to 6.41

34. SANGRADO
• Dalteparina  6 pacientes con Sangrado Mayor
• Riesgo acumulativo de SM a 6m  4%
• 95% CI, 3% to 11%
• Rivaroxaban  11 pacientes con Sangrado Mayor
• Riesgo acumulativo de SM a 6m  6%
• HR, 1.83; 95% CI, 0.68 to 4.96
• Mayoría de eventos fueron GI, no sangrados en SNC
• Pacientes con Ca E o GE  tendencia a mayor sangrado.
• R  4 de 11 (36%) / D  1 de 19 (11%)

35. SANGRADO

36. SANGRADO

37. SUPERVIVENCIA
• Total de 104 paciente murieron entre los 6 meses
• D  56
• R  48
• Sobrevida total a los 6 meses
• D  70% (95% CI, 63% to 76%)
• R  75% (95% CI, 69% to 81%).

38. DISCUSIÓN
• El objetivo primario era obtener estimados de tasa de recurrencia de TEV en
paciente con cáncer.
• La recurrencia de TEV con dalteparina fue consistente con lo reportado en el
CLOT trial.
• Rivaroxaban fue no inferior comparado con HBPM con post AVK en el EINSTEIN
trial, se estimó que la recurrencia de TEV a 6 meses con Rivaroxaban sería de
10%.
• De hechó se observó una recurrencia del 4%
• Es poco probable que esta marcada reducción sea por el azar pues IC del HR no
rebasaron la Unidad, 1.0

39. DISCUSIÓN
• Mayoría de casos de TEP en grupo de dalteparina  incidental.
• Lo contrario de rivaroxaban.
• Es concevible que el aumento de detección de TEP sea por azar…
• Los episodios de sangrado mayor en ambos grupos fue relativamente bajo
comparado con otros estudios.
• Mayoría de casos fueron GI.
• Hubo “una señal” que el Ca E y GE se asoció a sangrado mayor con rivaroxaban.
• Es preocupación el Sangrado SNC en pacientes con cáncer y anticoagulación.
• En este estudio no se presentó.

40. DISCUSIÓN
• Existe un aumento de 3 veces más de SNMCR con rivaroxaban comparado con
dalteparina.
• No fueron triviales pues cumplían con por lo menos 1 de los criterios.
• Menos episodios de recurrencia de TEV con rivaroxaban, pero un amuento de
sangrado.
• LIMITACIONES
• Reclutamiento más lento de lo esperado.
• Debido a alta mortalidad, médicos decidía no hacer 2nda randomización de
rivaroxaban vs placebo.
• Resultados solo representan 6 meses de tratamiento, no se pueden generalizar a >
tiempo.

41. CONCLUSIÓN.
• Rivaroxaban es una alternativa efectiva a HBPM para el tratamiento de TEV en
cáncer.
• Redujó el riesgo de recurrencia para a costa de mayor sangrado.
• Administración oral es más conveniente que la inyección SC.
• Usado con precaución en pacientes con cáncer esofágico.
• Decisión de uso de anticoagulante específico  discusión entre médico y
paciente sobre riesgos y beneficios.

43. CASP