Este documento describe los procesos de lesión y muerte celular. Explica que la lesión celular puede ser reversible o conducir a la muerte celular a través de necrosis o apoptosis. Describe las causas y características morfológicas de la lesión celular, necrosis y apoptosis, así como los mecanismos moleculares que subyacen a la apoptosis, incluidas las vías intrínseca y extrínseca.

1. LESIÓN, MUERTE Y ADAPTACIONES CELULARES
HOSPITAL ESCUELA DR. MANOLO MORALES PERALTA
SILAIS MANAGUA
Dr. Carlos E. Jaime L.
1

2. Introducción a la patología
 Patología Se encarga del estudio de las causas de la enfermedad y
de los cambios asociados a nivel celular, tisular y orgánico, que son
responsables de los signos y síntomas que presentan los pacientes.
 ASPECTOS BASICOS DEL PROCESO PATOLOGICO:
 La etiología : GENETICOS O ADQUIRIDOS
 La patogenia es el conjunto de pasos que ocurren durante el
desarrollo de la enfermedad.
 Cambios morfologicos: Alteraciones Fenotipicas de las celulas ante
un estimulo patologico

3. Visión general de las respuestas celulares al estrés
y a los estímulos nocivos
 Las células tienden a mantener su medio intracelular homeostasis
normal.
 Adaptacion celular : son respuestas funcionales y estructurales
reversibles ante un estimulo patologico.
 Si se supera la capacidad de adaptación o si el estrés externo es
inherentemente nocivo, se produce una lesión celular .

5. Lesión celular reversible. En los estadios iniciales o en las
formas leves de lesión, los cambios funcionales y morfológicos
son reversibles si se elimina el estímulo dañino.
Muerte Celular: Cuando persiste la agresión, la lesión llega a ser
irreversible y la célula no se puede recuperar y muere.
Tipos de Muerte Celular
• Necrosis
• Apoptosis
Ambos tipos de muerte celular se diferencian en su morfología,
mecanismos y papeles en la fisiología y la enfermedad.

6. Causas de Lesión Celular
TIPOS EJEMPLOS
Hipoxia Isquemia o fracaso cardiorespiratorio
Agentes físicos Trauma mecánico, temperaturas extremas,
súbitos de presión atmosférica, radiación o
eléctrico
Agentes químicos Intoxicaciones por agentes ej. metales pesados
,fármacos etc
Agentes infecciosos Virus, bacterias parásitos etc
Reacción inmunitaria Lesiones producidas por el sist. inmunitario.
Alteraciones genéticas Defectos genéticos ,defectos cromosómicos
Desequilibrios nutricionales Deficiencia o exceso de sustancias dietéticas
endocrinas Defecto o exceso de actividad hormonal

7. Visión general de la lesión
y la muerte celulares
Se produce lesión celular cuando las células son sometidas a
estrés de un modo tan intenso que ya no son capaces de
adaptarse o cuando son expuestas a agentes inherentemente
dañinos o sufren anomalías intrínsecas. Diferentes estímulos
lesivos afectan a varias vías metabólicas y a diversos orgánulos
celulares. La lesión puede progresar a través de un estadio
reversible y culminar en la muerte celular.

8. Morfología de la lesión celular y tisular.
LESIONES REVERSIBLES
El microscopio óptico permite reconocer dos características de las lesiones celulares
reversibles: edema celular y cambio graso.
 El edema celular se produce siempre que las células no consiguen mantener su
equilibrio iónico y de líquidos, y es consecuencia del fracaso de las bombas
iónicas dependientes de energía de la membrana celular. esta lesión se denomina
cambio hidrópico o degeneración vacuolar.
 El cambio graso es propio de la lesión hipóxica y de diversos tipos de lesión tóxica
y metabólica. Se manifiesta por la aparición de vacuolas de lípidos en el
citoplasma.

9.  Cuando el daño en las membranas es
intenso, las enzimas salen de los
lisosomas, penetran en el citoplasma
y digieren la célula, lo que da lugar a
la necrosis.
 Cuando una célula carece de factores
de crecimiento o cuando el ADN de
la célula o las proteínas resultan
dañados sin posibilidad de
reparación la célula se mata a sí
misma mediante otro tipo de muerte,
denominada apoptosis, que se
caracteriza por disolución nuclear sin
una pérdida completa de la
integridad de la membrana.

12. Mientras que la necrosis es siempre patológica,
la apoptosis se emplea para muchas funciones
normales y no siempre se asocia a un daño
celular.
La muerte celular es en ocasiones el resultado
final de la autofagia, siendo esta última un
proceso mediante el cual la célula se come su
propio contenido)

13. NECROSIS
Puede definirse como la muerte celular patológica reconocible por
signos morfológicos.
Citoplasma:
Hipereosinofilia y perdida de la estructura normal
Núcleo:
 picnosis (retracción del núcleo con condensación de la
cromatina)
 Cariolisis (Disolución del núcleo)
 Cariorrexis (fragmentación del núcleo en trozos con cromatina
condensada)

14. Patrones de necrosis tisular
 La necrosis coagulativa :Es una forma de necrosis en la
que se conserva la arquitectura de los tejidos muertos al
menos durante unos días. Una zona de necrosis
coagulativa localizada se llama infarto. La lesión
desnaturaliza no solo las proteínas estructurales sino las
enzimas lo que bloquea la proteólisis de las células
muertas y en consecuencia las células eosinofílicas
anucleadas pueden persistir durante semanas.

15.  La necrosis licuefactiva se caracteriza por la digestión de las células
muertas, que condiciona que el tejido se transforme en una masa
viscosa líquida Se produce en las infecciones bacterianas focales o, en
ocasiones, en las infecciones micóticas.

16.  La necrosis caseosa se produce sobre todo en los focos de infección
tuberculosa. Este aspecto es característico de un foco de
inflamación conocido como granuloma.

17.  La necrosis fibrinoide es una forma especial de necrosis,
qué se suele encontrar en las reacciones inmunitarias en
las que participan los vasos sanguíneos. Los
inmunocomplejos depositados junto con la fibrina que
salen de los vasos tiene un aspecto amorfo rosa brillante
en cortes teñidos con H-E llamado fibrinoide.

18. El término necrosis grasa está bien introducido en el lenguaje
médico, pero no alude a un patrón específico de necrosis. Es un
área focal de destrucción de la grasa.
La necrosis gangrenosa no se considera un patrón específico de
muerte celular. Se suele aplicar para un miembro, sobre todo la
parte distal de la pierna, que ha perdido su irrigación y ha sufrido
una necrosis (típicamente de tipo coagulativo), que afecta a
múltiples planos tisulares.

19. APOPTOSIS
Definición: Es una vía de muerte celular inducida
mediante un programa de suicidio regulado de forma
muy estrecha en el que las células destinadas a
morir activan una serie de enzimas responsables de
degradar el ADN nuclear y las proteínas nucleares y
citoplasmáticas propias.
Tipos de Apoptosis:
1. Fisiológica
2. Patológica

20. CAUSAS FISIOLÓGICAS
 Destrucción programada de células durante la
embriogenia.
 Involucion dependiente de hormonas de los tejidos (p.
ej., endometrio, próstata en el adulto.
 Eliminación celular en poblaciones de células que
proliferan (p. ej., epitelio intestinal) para mantener un
número constante de células.
 Muerte de células que han servido a un propósito útil (p.
ej., neutrófilos tras una respuesta inflamatoria aguda).
 Eliminación de linfocitos autorreactivos que podrían ser
lesivos.

21. CAUSAS PATOLÓGICAS
 Afectación del ADN (p. ej., debida a hipoxia, radiación o fármacos
citotóxicos).
 La acumulación de proteínas mal plegadas (p. ej., debida a defectos
heredados o a una lesión por radicales libres). Esta puede ser la base
de la pérdida de células en varios trastornos neurodegenerativos.
 Muerte celular en ciertas infecciones víricas (p. ej., hepatitis), causada
directamente por la infección o por linfocitos T citotóxicos.
 Los linfocitos T citotóxicos pueden ser también una causa de muerte
celular apoptósica en tumores y en el rechazo de tejidos trasplantados.
 Atrofia patológica de órganos parenquimatosos tras la obstrucción de
conductos (p. ej., páncreas).

22. CAMBIOS MORFOLÓGICOS Y BIOQUÍMICOS
EN LA APOPTOSIS
 Las características morfológicas de la apoptosis son la retracción de la
célula, la condensación y fragmentación de la cromatina, la formación
de bullas celulares y la fragmentación en cuerpos apoptósicos, y la
fagocitosis de los cuerpos apoptósicos por células sanas adyacentes o
macrófagos.
 La falta de inflamación dificulta la detección de la apoptosis en el
estudio histológico.
1. La rotura de las proteínas se produce a través de una familia de
proteasas llamadas caspasas ( denominadas así porque tienen una
zona cisteína activa y escinden en residuos aspartato).

23. CAMBIOS MORFOLÓGICOS Y
BIOQUÍMICOS EN LA APOPTOSIS
2) La escisión entre los nucleosomas del ADN en
fragmentos de 180 a 200 pares de bases de
tamaño da lugar a un patrón en escalera
característico de bandas de ADN en la
electroforesis en gel de agarosa.
3) Las alteraciones de la membrana plasmática (p.
ej., desplazamiento de la fosfatidilserina desde la
hoja interna de la membrana plasmática a la
externa) permiten el reconocimiento de las
células apoptósicas para la fagocitosis.

24. MECANISMOS DE LA APOPTOSIS
 La apoptosis es una cascada de episodios moleculares que
pueden iniciar varios desencadenantes.
 El proceso de la apoptosis se divide en una fase de
iniciación, cuando las caspasas se activan, y en una fase de
ejecución, cuando las enzimas provocan la muerte celular.
 El inicio de la apoptosis se produce a través de dos vías
diferentes pero convergentes: la mitocondrial intrínseca y la
extrínseca, mediada por el receptor de muerte.

25. VÍA INTRÍNSECA (MITOCONDRIAL)
 Cuando aumenta la permeabilidad mitocondrial, el citocromo c, así como
otras moléculas proapoptósicas, se liberan al citoplasma; no participan los
receptores de muerte. La permeabilidad mitocondrial está regulada por
más de 20 proteínas de la familia Bel.

26. VÍA INTRÍNSECA (MITOCONDRIAL)
1. Antiapoptósicas. Bel-2 y Bel-x son las dos principales proteínas
antiapoptósicas responsables de la reducción de la permeabilidad
mitocondrial.
2. Proapoptósicas. Las dos principales proteínas proapoptósicas son
Bax y Bak, formadoras de oligómeros, que se insertan en la
membrana mitocondrial y crean canales de permeabilidad.
3. Sensoras. Los generadores de estrés celular (p. ej., proteínas mal
plegadas, daño del ADN) o la pérdida de señales de supervivencia
se perciben a través de otros miembros de Bel (p. ej., Bim, Bid y Bad),
que regulan la actividad de las integrantes de la familia
proapoptósicas y antiapoptósicas.

27. VÍA INTRÍNSECA (MITOCONDRIAL)
 El resultado neto de la activación de Bax-Bak, junto con la reducción de
las concentraciones de Bel-2/Bel-x, es el incremento de la
permeabilidad de la membrana mitocondrial, con salida de varias
proteínas activadoras de caspasas.
 De este modo, el citocromo c liberado se une al factor activador de la
apoptosis 1 (Apaf-1) para formar un gran complejo de apoptosoma
multimérico, que activa la caspasa 9 ( caspasa iniciadora).
 La esencia de la vía intrínseca es un equilibrio entre moléculas
proapoptósicas y antiapoptósicas que regulan la permeabilidad
mitocondrial.

29. VÍA EXTRÍNSECA (INICIADA POR
RECEPTORES DE MUERTE)
 Los receptores de muerte son miembros de la familia del receptor del
factor de necrosis tumoral (TNF) (p. ej., receptor del TNF de tipo I y Fas).
Tienen un dominio de muerte citoplásmico que implica interacciones
entre proteínas.
 La formación de entrecruzamientos de estos receptores por ligandos
externos, como el TNF o el ligando de Fas (FasL), provoca su
trimerización para formar lugares de unión para proteínas adaptadoras
que sirven para acercar múltiples moléculas inactivas de caspasa 8.
 La actividad enzimática baja de estas procaspasas escinde y, finalmente,
activa una del grupo ensamblado, lo que lleva rápidamente a una
cascada de activación de caspasas.

31. FASE DE EJECUCIÓN
 Las caspasas están presentes en forma de proenzimas inactivas que
se activan a través de una escisión proteolítica; las wnas de escisión
pueden ser hidrolizadas por otras caspasas o bien hidrolizarse de
forma autocatalítica. Las caspasas iniciadoras (p. ej., caspasa 8 y 9) se
activan pronto en la secuencia e inducen la escisión de las caspasas
ejecutoras (p. ej., caspasa 3 y 6), que realizan la mayor parte de la
degradación proteolítica intracelular.
 Una vez que se activa una caspasa iniciadora, se inicia el programa
de muerte por una activación rápida y secuencial de otras caspasas.

32. FASE DE EJECUCIÓN
 Las ejecutoras actúan sobre muchos componentes
celulares, al escindir proteínas del citoesqueleto y de la
matriz nuclear, lo que provoca la rotura de aquel y del
núcleo. En este, las caspasas escinden proteínas
implicadas en la transcripción, así como en la
replicación y reparación del ADN; en particular, la
caspasa 3 activa una AD Nasa citoplásmica que da lugar
a la escisión entre nudeosomas característica.

34. APOPTOSIS EN LA SALUD Y LA
ENFERMEDAD:
CARENCIA DE FACTORES DE CRECIMIENTO
 Ejemplos de ello son las células sensibles a hormonas privadas
de la hormona relevante, los linfocitos no estimulados por
antígenos o citosinas y las neuronas privadas del factor de
crecimiento neural. La apoptosis la desencadena la vía
intrínseca (mitocondrial) debido a un exceso relativo de
miembros proapoptósicos frente a antiapoptósicos de la
familia Bel.

35. APOPTOSIS EN LA SALUD Y LA
ENFERMEDAD:
DAÑOS DEL ADN
 El daño del ADN por cualquier medio (p. ej., radiación o fármacos
quimioterápicos) induce la apoptosis mediante la acumulación de la
proteína supresora de tumores p53. Esto da lugar a una parada del
ciclo celular en G1, que supuestamente deja tiempo para que se repare
el ADN. Si la reparación no se produce, p53 induce después la
apoptosis mediante un aumento de la transcripción de varios
miembros proapoptósicos de la familia Bel. La falta o mutación de p53
( es decir, en ciertos cánceres) reduce la apoptosis y favorece la
supervivencia celular incluso en presencia de un daño significativo del
ADN.

36. APOPTOSIS EN LA SALUD Y LA
ENFERMEDAD:
MAL PLEGAMIENTO DE PROTEINAS
 La acumulación de proteínas mal plegadas -debido a estrés oxidativo,
hipoxia o mutaciones genéticas- conduce a una respuesta frente a la
proteína no plegada, lo que cada vez se reconoce más como una
característica de varios trastornos neurodegenerativos.
 Esta respuesta induce una producción de chaperonas y una degradación
del proteosoma mayores, con menor síntesis de proteínas. Si las
respuestas adaptativas no pueden enfrentarse a la acumulación de
proteínas mal plegadas, se activan las caspasas y se produce la apoptosis.

39. APOPTOSIS EN LA SALUD Y LA
ENFERMEDAD:
FAMILIA DE RECEPTORES DE TNF
 La apoptosis inducida por interacciones Fas-FasL son
importantes para eliminar linfocitos que reconocen
antígenos propios; las mutaciones en Fas o FasL dan
lugar a enfermedades autoinmunitarias.
 El TNF es un mediador importante de la reacción
inflamatoria, pero también puede inducir apoptosis (así
como necroptosis).

40. APOPTOSIS EN LA SALUD Y LA
ENFERMEDAD:
LINFOCITOS T CITOTÓXICOS
 Los linfocitos T citotóxicos (LTC) reconocen antígenos extraños en la
superficie de las células infectadas del anfitrión y secretan perforina,
una molécula transrnernbrana formadora de poro.
 Esta permite la entrada de la proteasa granzima B de serina derivada
de los LTC, que a su vez activa múltiples caspasas, con lo que induce
directamente la fase efectora de la apoptosis.
 Los LTC expresan también FasL en sus superficies y pueden matar
células diana mediante la unión al Fas.

41. APOPTOSIS EN LA SALUD Y LA ENFERMEDAD:
TRASTORNOS ASOCIADOS A LA DESREGULACIÓN DE LA
APOPTOSIS
 Una apoptosis mal regulada ( «insuficiente o
excesiva») es la base de múltiples trastornos:
1. Trastornos con apoptosis defectuosa e
incremento de la supervivencia celular.
2. Trastornos con aumento de la apoptosis y
muerte celular excesiva.

42. TRASTORNOS CON APOPTOSIS DEFECTUOSA E
INCREMENTO DE LA SUPERVIVENCIA CELULAR
 La apoptosis insuficiente puede prolongar la
supervivencia o reducir el recambio de células anómalas.
Tales células acumuladas pueden llevar a:
1. Cánceres, especialmente tumores con mutaciones de
p53 o dependientes de hormonas, corno los cánceres de
mama, próstata u ovario, y
2. Trastornos autoinmunitarios, cuando no se eliminan los
linfocitos autorreactivos.

43. TRASTORNOS CON AUMENTO DE LA APOPTOSIS Y
MUERTE CELULAR EXCESIVA.
 La mayor pérdida de células puede causar:
1. Enfermedades neurodegenerativas, con pérdida de grupos específicos de
neuronas;
2. Lesión isquémica (p. ej., infarto de miocardio y accidente cerebrovascular
y
3. Muerte de células infectadas por virus.