Atrial fibrillation, NOACs, Dabigatran, Idarucizumab

1. Mar 2015
DABIGATRAN
e
IDARUCIZUMAB

2. Prevalencia de la Fibrilación auricular:
pregunta 1
Un hombre de 82 años viene a consulta para su
revisión anual. Que chance tiene de tener una
fibrilación auricular?
1. 1%
2. 5%
3. 10%
4. 25%

3. 0.1 0.4
1.0
1.7
3.4
5.0
7.2
9.1
0.2
0.9
1.7
3.0
5.0
7.3
10.3
11.1
0.0
2.0
4.0
6.0
8.0
10.0
12.0
<55 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 > 85
Women
Men
Prevalencia de FA diagnosticada
Go AS, JAMA. 2001 May 9;285(18):2370-5. Pub Med PMID: 11343485
#
Women
530 310 566 896 1498 1572 1291 1132
# Men 1529 634 934 1426 1907 1886 1374 759
Estratificada por edad y sexo
x-axis = %
y-axis = #
of
men/women
10%

4. Un hombre de 46 años viene a su consulta anual.
Que chance tiene de desarrollar una FA a lo largo de
su vida?
1. 1%
2. 5%
3. 10%
4. 25%
Prevalencia de la Fibrilación auricular:
pregunta 2

5. Incidencia de FA: “a futuro”
Index Age, yrs Men Women
40 26.0% (24.0 – 27.0) 23.0% (21.0 – 24.0)
50 25.9% (23.9 – 27.0) 23.2% (21.3 – 24.3)
60 25.8% (23.7 – 26.9) 23.4% (21.4 – 24.4)
70 24.3% (22.1 – 25.5) 23.0% (20.9 – 24.1)
80 22.7% (20.1 – 24.1) 21.6% (19.3 – 22.7)
Riesgo futuro de desarrollo de FA según edad y sexo
Lloyd-Jones DM, et al. Circulation. 2004 Aug 31;110(9):1042-6. Pub Med PMID: 15313941.
1 de cada 4
Hombre o mujer
>40 a
Desarrollará una FA
Riesgo de FA si
actualmente no
la posee

6. Fibrilación auricular: formas clínicas
1. Primer episodio: primer episodio registrado de FA
(independiente de duración y/o síntomas relacionados; único/último episodio.
2. Paroxística: FA (> 1 episodio) autolimitada
(Hasta 7 días de su inicio). Incluye FA < 48 horas que se cardiovierte
eléctrica o farmacológicamente.
3. Persistente: FA ≥ 7 días o requiere su terminación por cardioversión
(eléctrica o farmacológica, pasadas las 48 horas iniciales.
4. Permanente: FA aceptada por el médico y el paciente o cuando
la cardioversión no fue exitosa o no se intentará.
Formadepresentación
oduracióndeFA

7. Fibrilación auricular: formas clínicas II
OtrasformasdeFA
1. FA solitaria: se desarrolla en pacientes < 60 años (sin
enfermedad cardiopulmonar demostrable, sin FdeR CV, sin historia
familiar de FA y sin antecedentes de práctica deportiva de alto
rendimiento).
2. FA no valvular: se presenta en pacientes sin valvulopatía
moderada a grave ni antecedentes de cardiopatía reumática prótesis
valvular o plastia valvular.
3. Persistente de larga duración: Es aquella que perdura por
más de 1 año y en la que se prevé intervenir sobre el paciente para
tratar de restaurar el ritmo sinusal.

8. Fibrilacion auricular: manejo general
Manejo de la
arritmia
Control
de FC
Control
de Ritmo
Detección de FA
Antiagregar
Anticoagular
Determinación de
riesgo
tromboembólico
CCS Atrial Fibrillation Guidelines: Management Of AF In 2014: Putting The New Guidelines Into
Practice

9. Pacientes con FA tienen un riesgo de ictus
isquémico 5 veces mayor que la población general

10. ICTUS isquémico y fibrilación auricular…….
Rahman, F. et al. (2014) Global epidemiology of atrial fibrillation
Nat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2014.118
Prevalencia de FA en pacientes con un ICTUS
isquemico agudo
15%

11. Fibrilación auricular: evaluación riesgo embólico

12. Fibrilación auricular: evaluación riesgo hemorrágico

13. Fibrilación auricular: prevencion ictus isquémico
ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients
with atrial fibrillation

14. Nuevos anticoagulantes en fibrilación auricular:
mayor peso de la evidencia

15. ANTICOAGULANTES: casca
da de coagulación
Common Pathway
Xa
Blocker Xa
RIVAROXABAN
APIXABAN
EDOXABAN
Prothrombin (II) Thrombin (IIa)
DABIGATRAN
Fibrinogen (I) Fibrin (Ia)
Clot
WARFARINA
ACENOCUMAROL
II, VII, IX, X

16. Tratamientos anticoagulantes
• Antivitaminas K (AVK):
• Estrecho margen terapéutico
• Pk/Pd Variable e impredecible
• Interacciones con fármacos y
comida
• Necesidad de monitorización y
ajuste de dosis
• Lento inicio y finalización de su
acción
• Anticoagulantes orales de
acción directa (ACODs):
• Perfil de eficacia igual o mejor que la
warfarina
• Perfil de seguridad igual o mejor que
la warfarina
• Inicio y final rápido de la acción
• Pk/Pd predecible
• Dosis fija
• Amplia ventana terapéutica
• Mínimas interacciones con fármacos y
alimentos
• No necesita monitorización continua

17. Tratamientos anticoagulantes: estudios pivotales

18. Anticoagulación clásica: vida real en España
CALIFA n:1056
74a- cardiólogos
FANTASIIA n:1318
73a- cardiólogos 81%
PAULA n:1524
77a- AP
ANFAGAL n:511
78a- AP

19. Tratamientos anticoagulantes: estudios pivotales
Objetivo primario:
• No inferioridad respecto a warfarina (AVC- embolias)
Objetivo secundario:
• Seguridad (sangrado mayor)

20. CHADS 2.1 3.4 2.1 2.8

22. Eficacia Seguridad
Dabigatrán 110/12h No inferior a warfarina Disminución significativa de HM
y HIC
No diferencias en HGI
Dabigatrán 150/12h Superior a warfarina Disminución significativa HIC
No diferencias en HM Aumento
de HGI
Ribaroxaban 20/24h No inferior a warfarina Disminución significativa HIC
No diferencias en HM Aumento
HGI
Apixaban 5/12h No inferior a warfarina Disminución significativa de HM
y HIC
No diferencias en HGI
Edoxaban 30/24h Inferior a warfarina Disminución significativa HM
Edoxaban 60/24h No inferior a warfarina Disminución significativa HIC
No diferencias en HM Aumento
HGI
ACOD: eficacia y seguridad de los pivotales

23. Elección del anticoagulante
RocioHinojaretal.EurHeartJCardiovascPharmacother2015;1:134-145

24. Warfarin increases hemorrhagic stroke mortality
Rosand J et al.
Arch Intern Med. 2004;164:880-4.
ICH = intracerebral hemorrhage
*Relative to no warfarin; P < 0.01 for trend across INR categories
20
0
No
warfarin
%
Patients
40
60
28.6
Warfarin
57.6
Lobar ICH
20
0
No
warfarin
40
60
22.5
Warfarin
44.2
Deep hemispheric ICH
INR Odds ratio* (3-mos mortality)
<2.0
2.0–3.0
>3.0
1.9
2.7
5.5

25. AVC hemorrágico y warfarina
Población afectada: ancianos >80 a
2/3 ocurren con un INR 2-3
46% mortalidad
17% secuela mayor
Hylek EM, et al Ann Intern Med 1994; 120:897

26. Hospitalizaciones en España: hemorragia+ACO+FANV
Otras 10,8 % (ORL, respiratoria,
ginecológica. no especificada)
H. Cerebral 30,6%
H. Digestiva 43,6% ..52% (bajas)
H. Génito-urinaria 14,5 %
Base de datos IASIST (año 2014)
2.081.138 altas /151 Hospitales SNS
5700 hemorragias reportadas
Edad media: 79,8 a
Hombres: 70%
Hosp. Media: 7,7 d
Mortalidad global hemorragias: 10,8%
Mortalidad H. cerebral: 15,6%

27. MEDICARE. Estudio independiente: práctica clínica real.
27
Registro retrospectivo en el que se identificó a aquellos pacientes de más de
65 años beneficiarios del sistema Medicare en Estados Unidos
En los que se inició dabigatran o warfarina para el tratamiento de FANV entre
octubre de 2010 y diciembre de 2012.
Para la comparación de ambos tratamientos se empleó emparejamiento por
índice de propensión (propensity score matching)
Finalmente el estudio constó de dos grupos de 67207 pacientes (uno tratado
con warfarina el otro con dabigatran), similares en cuanto a características
basales y con un seguimiento total de 37597 pacientes/año.

28. Edad ≥ 75a: 59%
Hombres: 49%
CHAD ≥3: 31%
DM: 33%
MEDICARE
N:67207
RELY
N:12091
25%
64%
32%
23%
ARISTOTLE
N:9120
31%
65%
30%
25%
ROCKET-AF
N:7131
25%
60%
87%
40%
ENGAGE-AF
N:14069
40%
62%
23%
36%
Dabigatrán Rivaroxabán EdoxabánApixabánDabigatrán
FDA Medicare análisis incluyó más pacientes añosos y más
mujeres que los estudios pivotales

29. MEDICARE. Estudio independiente: práctica clínica real.
29

30. 1. Graham DJ et al. Circulation 2015
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm396470.htm
Los resultados del FDA Medicare confirman el perfil clínico
favorable de dabigatran versus warfarina
“
Dabigatrán 150 mg BID se asocia con un menor riesgo de ictus
isquémico, HIC, y mortalidad. Similar riesgo de IM y HM, y mayor
riesgo de HGI vs warfarina en el subgrupo pacientes ancianos con FANV.
Estudio independiente llevado a cabo por la FDA
1
Los resultados del Medicare reproducen lo observado en el EC pivotal
RE-LY®. Como resultado, la FDA no hizo cambio en las recomendaciones
de uso ni FT del fármaco.

31. Dabigatrán etexilato:
Características
Semivida terminal: 12-17 horas….Administración oral.
No es necesaria la monitorización rutinaria.
Sin interacciones alimentarias. Eliminación principalmente renal.
Escasas interacciones farmacológicas: no se metaboliza por CYP450
TEV: tromboembolia venosa
Ficha Técnica Pradaxa®.
La dosis recomendada de Dabigatrán es de 150 mg dos veces al día.
(total 300mg/dia)
Para situaciones/poblaciones especiales, existe dosis 110 mg dos veces
al dia (total 220mg/dia)

32. Posología: dosis poblaciones especiales
Poblaciones especiales, ajuste de dosis:
Pacientes de ≥80 años
Verapamilo concomitante.
Para los siguientes grupos, se debe seleccionar la dosis diaria de
Dabigatrán Etexilato de 300 mg o de 220 mg en base a una
evaluación individual del riesgo tromboembólico y del riesgo de
hemorragia:
• Pacientes entre 75-80 años
• Pacientes con insuficiencia renal moderada
• Pacientes con gastritis, esofagitis o reflujo gastroesofágico
• Otros pacientes con mayor riesgo de hemorragia
Ficha Técnica Pradaxa®.

33. Posología: inicio tratamiento
Seguimiento de la función renal.
Se puede tomar con o sin alimento.
Nunca abrir el comprimido, siempre tragar entero.
Dosis olvidada:
– Se puede tomar una dosis olvidada hasta 6 horas antes de la
próxima dosis programada. A partir de 6 horas antes de la
próxima dosis programada, se debe omitir la dosis olvidada.
Nunca tomar doble dosis
Ficha Técnica Pradaxa®.

34. Cambio de tratamiento
Dabigatrán → VK:
Tratamiento con Dabigatrán etexilato a antagonistas de la vitamina K
(AVK)
Se debe ajustar el tiempo de inicio del AVK en función del ACr de la
siguiente forma:
• ACr ≥ 50 ml/min, iniciar AVK 3 días antes de suspender dabigatrán
etexilato
• ACr ≥ 30-< 50 ml/min, iniciar AVK 2 días antes de suspender
dabigatrán etexilato
AVK → Dabigatrán :
Los AVK deben suspenderse. Se puede administrar dabigatrán etexilato
tan pronto como el Ratio Internacional Normalizado (INR) sea < 2,0.
Ficha Técnica Pradaxa®.

35. Reacciones adversas
Las reacciones adversas más frecuentes con dabigatrán son
de tipo gastrointestinal.
La dispepsia se puede tratar sin interrumpir dabigatrán.
89%
ANTIACIDO
INHIBIDOR DE
LA BOMBA DE
PROTONES
89%
83%
ANTAGONISTA
H2
TOMAN
DABIGATRAN
CON COMIDA
89%
LOS SINTOMAS
SE RESUELVEN
POR SI SOLOS
28%
35
Nieuwlaat et al. ESC 2013

36. Contraindicaciones
Hipersensibilidad al fármaco o excipientes.
Insuficiencia renal grave (ACr <30 ml/min).
Tratamiento con ACO, ketoconazol, itraconazol, ciclosporina y
dronedarona.
Enfermedad hepática grave.
Prótesis valvulares que requieran ACO.
Hemorragia activa significativa o situaciones de riesgo
hemorrágico elevado.
Ficha Técnica Pradaxa®.

37. Cirugía e intervenciones
Si es necesaria una intervención aguda, se debe
interrumpir temporalmente el tratamiento con dabigatrán
(con idaruzizumab, en procedimientos de urgencia no
hace falta esperar).
Si es posible, se debe retrasar la cirugía hasta mínimo
12h tras la última dosis del fármaco.
Ficha Técnica Pradaxa®.

38. Procedimientos que no precisan suspensión
de Dabigatrán
DomènechP, Fontcuberta J,García-Frade LJ,López-FernándezMF,Marco P, Vicente V.Uso del dabigatrán ensituaciones especiales. Madrid: Acción Médica;2009.

39. Idarucizumab:
Agente de reversión
específico de
dabigatran

40. Schiele, et al. Blood (2013): Glund, et al. Thrombosis & Haemostasis (2015)
Dabigatran
Idarucizumab
Fragmento Fab humanizado: alta afinidad de unión específica para
dabigatrán (350 veces más que dabigatán a trombina)
Excreción principalmente renal
Semivida corta
Sin interacciones farmacológicas
Sin actividad procoagulante /anticoagulante
Administración: bolo o infusión rápida IV
Reduce el sangrado por dabigatrán en modelos animales
Reversión inmediata, completa y mantenida del efecto
anticoagulante de dabigatrán en voluntarios (hasta 80a, con
función renal conserbado o IR leve a moderada
Idarucizumab: agente específico de reversión de dabigatrán

41. Estudio “en marcha” : 300 ptes-400 centros-38 paises (>18a c/dabigatrán)
Grupo A: hemorragia grave amenazante de vida o incontrolable
Grupo B: cirugia urgente en < 8 hs
5 gr de idarucizumab: 2 bolos de 50 ml (2,5 gr) separados x < 15 min
Farmacocinética y farmacodinámica : 1er bolo: post- 10 y 30 min / 2do bolo: 1,2, 4 ,24hs
End point primario: máximo porcentaje de reversión de efecto anticoagulante de
dabigatran dentro de las 4 hs post administración de idarucizumab
(según determinacion del tiempo de trombina diluída “dilute thrombin time” y el tiempo
de coagulacion ecarin “ecarin clotting time”. (cuantifica la inhibicion directa de trombina).
End point secundario: restablecimiento de la hemostasis.
Estudio de fase III, de un solo brazo, abierto y multicéntrico

42. N:90 (51 grupo A - 39 grupo B) >90% dabigatran en contexto FA
Edad media: 76,5a- ClCr medio: 58 ml/min– tiempo medio última dosis dabigatrán: 15,4 hs.
Grupo A:18 (HIC)- 20 (GI)- 9 (H post trauma) – 11 (otras causas)
Grupo A:
hemorragia
incontrolada + tto.
con dabigatrán
Grupo B: cirugía o
procedimientos de
urgencia + tto. con
dabigatrán
N=300
0–15 min 90 d. seguimiento
0–24 h
Llegada al hospital
5 g idarucizumab
(dos infusiones
separadas de 2,5
g)
Pre2º vial 2 h 4 h 12 h 24 h 30 d 90 dPre1er. vial 1 h
Muestras de sangre
Análisis interino: 06/2014-02/2015

43. La media del porcentaje máximo de reversión (siguientes 4 hs) fue del 100% en
ambos grupos (IC95%, 100–100), medidos por TTd (tiempo de dilución de
trombina) y TCE (tiempo de coagulación de ecarin). Evidente trás 1er. vial de
idarucizumab
TTd se normalizó en el 98% y 93% de los ptes (grupo A y B, respectivamente)
TCE normalizado en el 89% y 88% de los ptes (grupo A y B, respectivamente)
A 12 y 24 hs: TTd debajo del limite superior de la normalidad en el 90% y 81% de
los ptes (grupo A y B, respectivamente)
A 12 y 24 Hs: TCE debajo de limite de la normalidad en el 72% y 54% de los ptes
(grupo A y B, respectivamente) y el tiempo de trombina
Resultados similares con el tiempo de activacion parcial de tromboplastina (TTPa)
y el tiempo de trombina (TT) medidos en laboratorio central)
RESULTADOS: variable principal

44. RE-VERSE AD: variable principal

45. RE-VERSE AD: variable principal

46. Grupo A (n = 51) Grupo B (n = 39)
Dabigatránlibre(ng/mL)
1500
700
300
200
100
0
1000
600
500
400
1h 2h 4h 12h 24hBasal Entre
viales
10-30
min
Tiempo posidarucizumab
Dabigatranlibre(ng/mL)
0
1h 2h 4h 12h 24hBasal Entre
viales
10-30
min
Tiempo posidarucizumab
1500
700
300
200
100
1000
600
500
400
Los niveles de dabigatrán ya estaban por debajo de 20 ng/ml en 89/90 pacientes
tras la infusión del 1er. vial
Idarucizumab
2 x 2,5 g
Idarucizumab
2 x 2,5 g
Niveles de dabigatrán pre y posidarucizumab

47. No se observó ningún caso de hipersensibilidad
Ocurrieron 5 episodios tromboembólicos
– 1 episodio temprano (TVP + EP) durante las 72 h tras
la administración de idarucizumab
– 4 pacientes presentaron episodios tras las 72 h
posteriores a la administración de idarucizumab (TVP,
TVP + EP + trombo AI, IAM, ictus isquémico)
– En ningún caso se pudo relacionar el cuadro oclusivo
con la administración de idarucizumab, sino más bien
con la situación de base.
Se observaron 18 muertes (9 en cada Grupo)
– Relacionadas con el motivo de consulta/comorbilidades
Seguridad

48. RE-VERSE AD™: conclusiones
Los resultados del estudio REVERSE-AD muestran que una dosis de 5g de
Idarucizumab consigue una reversión immediata, completa y sostenida de la
anticoagulación con dabigatrán.
Estos resultados fueron independientes del sexo, edad o función renal de los
pacientes.
1. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Minutes from 21–24 September 2015 meeting;
2. U.S. FDA press release 16 October 2015
No se han detectado reacciones adversas ni efecto procoagulante
En una cohorte de pacientes ancianos, con multimorbilidad y en tto. con
dabigatrán, que presentaban urgencias potencialmente mortales:
Tras la administración de
idarucizumab, es posible iniciar otro
tratamiento antitrombótico (por
ejemplo, con HBPM) en cualquier
momento, siempre que el paciente
se encuentre clínicamente estable y
se haya alcanzado una hemostasia
adecuada.
El tratamiento con Pradaxa®
(dabigatrán etexilato) puede
reiniciarse 24 h después de la
administración de idarucizumab,
siempre que el paciente se encuentre
clínicamente estable y se haya
alcanzado una hemostasia adecuada.

49. La dosis recomendada de idarucizumab es de 5 g (2×2,5 g) por vía
intravenosa
*Solución de transparente a ligeramente opalescente y de incolora a ligeramente amarilla. idarucizumab es para un solo
uso y no contiene conservantes.
Conservar el embalaje original para protegerlo de la luz. Antes de su uso, el vial puede mantenerse a temperatura
ambiente (25 ºC) durante hasta 48 horas, si se conserva en el embalaje original para protegerlo de la luz, o durante 6
horas, si está expuesto a la luz. Una vez abierto, idarucizumab es para uso inmediato.
Composición
• Cada vial contiene
2,5 g de idarucizumab*en 50 ml.
• Los viales contienen solución
preparada para perfusión.
• No es necesario reconstituir
→ fácil de usar.
• Una dosis completa 5 g
(2×2,5 g) la constituyen
dos viales de 50 ml.
• Idarucizumab se conserva
en nevera (entre 2º - 8ºC ).
Dosis recomendada de
idarucizumab 5 g (2 x 2,5 g/50
ml)
Praxbind® (2 x 2,5 g/50 ml) se
administra por vía intravenosa
en dos perfusiones consecutivas
de entre 5 y 10 minutos cada
una.
Perfusión intravenosa
†
Formas de administración de idarucizumab†
O en una inyección rápida
(bolo).
Inyección rápida
(bolo)
49

50. El tratamiento con Pradaxa® (dabigatrán etexilato) puede reiniciarse
24 horas después de la administración de idarucizumab
La ausencia de tratamiento antitrombótico expone a los pacientes al riesgo trombótico
derivado de su enfermedad o afección subyacentes.
Tras la administración de
idarucizumab, es posible iniciar otro
tratamiento antitrombótico (por
ejemplo, con heparina de bajo peso
molecular) en cualquier momento,
siempre y cuando el paciente se
encuentre clínicamente estable y se
haya alcanzado una hemostasia
adecuada.
Paciente con
dabigatrán
Con hemorragia
potencialmente mortal o no
controlada o que requiere
una intervención quirúrgica
de urgencia o procedimiento
urgente
Discontinuar dabigatrán
24 horas0 horas
El tratamiento con Pradaxa®
(dabigatrán etexilato) puede
reiniciarse 24 horas después de la
administración de idarucizumab,
siempre y cuando el paciente se
encuentre clínicamente estable y se
haya alcanzado una hemostasia
adecuada.
Administrar idarucizumab Reiniciar dabigatrán
50

51. Ahora las Guías de Práctica Clínica EHRA, incluyen idarucizumab en su
protocolo
Adaptado de Guías de Práctica Clínica EHRA en el uso de ACOD (Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625–51)
*La definición de hemorragia grave no corresponde con la utilizada en los ensayos clínicos; el grado de hemorragia y opciones
de tratamiento en situaciones de emergencia clínica han de ser juzgados por el médico; **Cuando la hemorragia es evaluada
como no controlada. Hb, hemoglobina; CCP, concentrado de complejo de protrombina; CCPa, concentrado de complejo de
protrombina activado; CH, concentrado de hematíes; rFVIIa, factor VII recombinante; PFC, plasma fresco congelado.
• Retrasar o discontinuar
la próxima dosis.
• Reconsiderar la
medicación
concomitante.
• Pacientes tratados con
dabigatrán:
idarucizumab (5 g)
• Todos los ACOD: considerar
- CCP 25 UI/kg; repetir 1×/2×
si está indicado.
- CCPa 50 UI/kg; máximo 200
UI/kg/día.
- rFVIIa 90 µg/kg.
• Medidas de soporte
- Compresión mecánica.
- Hemostasia endoscópica si hay sangrado
gastrointestinal.
- Hemostasia quirúrgica.
- Reemplazo de fluidos (coloides si es
necesario).
- CH, sustitución si es necesario.
- PFC (como expansor del plasma).
- Sustitución de plaquetas
(si el recuento de plaquetas ≤60×109/L).
• Opciones adicionales para dabigatrán: -
idarucizumab (5 g)**
• Mantener diuresis adecuada
(considerar hemodiálisis).
Hemorragia leve
ej. heridas superficiales,
hemorragias nasales,
hematuria.
Hemorragia potencialmente mortal
ej. HIC, hemorragia que conduce a
shock.
+ +
Hemorragia* mientras se está usando
un ACOD
51
Hemorragia moderada/grave
ej. hemorragia GI grave, hemorragia
que causa un descenso de Hb o
compromiso hemodinámico.