anticoagulacion

1. Anticoagulacion oral,
mitos y paradigmas
Reunión de Ciclo Junio 2023

2. Xa
Protrombina II Trombina IIa
Fibrinógeno I Fibrina Ia
Trombo
Apixabán
Edoxabán
Rivaroxabán
Inhibidores
Factor
Xa
Dabigatrán
Inhibidor
Factor IIa
XII
XI
IX
VIII
Vía Extrínseca
VII
Vía Intrínseca
X
X
Cascada de coagulación y medicamentos ACODs
AVK - Warfarina
(Circulation. 2019;140:e125–e151).

3. Mueck W, et al. Clin Pharmacokinet 2014;53:1-16.

4. Por tanto, rivaroxabán ha demostrado
eficacia y seguridad en la prevención
del ACV/ES en pacientes con FA y
ERC,
con el beneficio adicional de
enlentecer la progresión de la
enfermedad renal en estos pacientes
(Circulation. 2019;140:e125–e151).

5. Agenda
● ACOD Generalidades
● ACODs en FANV
● ACODs en TVP TEP
● ACODs en Tromboprofilaxis
● Estudios de Fase 4 o Vida real

6. Hindricks G, et al. Eur Heart J 2021; 42: 373-498.
Summary of Risk Factors for FA Development
2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial
fibrillation

7. Escala de Riesgo CHA2DS2-VASc
Factor de Riesgo Puntos
C Insuficiencia Cardiaca IC cFEr ó cFEp. Disf VI mod o sev x Imagen. MioCH +1
H Hipertensión Arterial o Tto anti-HTA (meta 120-129/<80 mmHg) +1
A Edad ≥ 75 años poderoso factor de riesgo de ictus +2
D Diabetes Tipo 1 ó 2 mientras > sea la duración de la DM > riesgo de ictus +1
S Ictus, AIT o Emb. sistémico prévios incluído el ictus hemorrágico +2
V Enfermedad Vascular IM previo, EAC significativa, EAP, ateroma en la aorta +1
A Edad entre 65 y 74 años en asiáticos el riesgo parece  por encima de 50 años +1
S Sexo Femenino modificador de riesgo (+1 FR no sexual en♀ > riesgo ♂) +1
Puntaje acumulado 0 - 9
Estratificación del Riesgo de Ictus
Hindricks G, et al. Eur Heart J 2021; 42: 373-498.
Anticoagulación en FA
Alto Riesgo [≥ 2 ♂ y ≥ 3 ♀]

8. Escala de Riesgo de Sangrados HAS-BLED
Factores de riesgo y definiciones Puntos otorgados
H Hipertensión no controlada PAS > 160 mm Hg 1
A
Función renal y / o hepática anormal. Diálisis, trasplante, creatinina > 2,2 mmol/L, cirrosis,
bilirrubina > x 2 LSN, AST / ALT / ALP > 3 x LSN
1 punto por
cada uno
S Stroke. Ictus isquémico o hemorrágico previo 1
B Bleeding. Hemorragia importante previa o predisposición (anemia o trombocitopenia grave) 1
L INR lábil. Tiempo en Rango Terapéutico (TRT) de INR < 70% en pacientes que reciben AVK 1
E Elderly. Edad mayor de 65 años o fragilidad extrema 1
D
Drugs or drinking. Consumo excesivo de alcohol por semana o drogas (antiplaquetarios o
AINEs)
1 punto por
cada uno
Puntaje Máximo 9
LSN: limite superior de lo normal.
Alto Riesgo (HAS-BLED ≥ 3)
2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial
fibrillation
Hindricks G, et al. Eur Heart J 2021; 42: 373-498.

9. HAS-BLED (≥ 3 Alto Riesgo de Sangrado)
2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial
fibrillation
 Tiene la mejor evidencia para predecir el riesgo de hemorragias
 Mejor para identificar pacientes con bajo riesgo de sangrado
 Una puntuación alta no contraindica la ACO
 El Beneficio Clínico Neto de la ACO es > en pacientes con HAS-BLED ≥ 3
 HAS-BLED alto debe incentivar el control de los Factores de Riesgo Modificables
Hindricks G, et al. Eur Heart J 2021; 42: 373-498.

10. No modificables
Potencialmente
modificables
Modificables Biomarcadores
• Edad > 65 años
• Sangrado mayor previo
• Insuficiencia renal grave (en
diálisis o trasplante)
• Disfunción hepática grave
(cirrosis)
• Malignidad
• Factores genéticos (por
ejemplo, polimorfismos CYP
2C9)
• Ictus previo, enfermedad de
vasos pequeños, etc.
• Diabetes
• Deterioro cognitivo /
demencia
• Fragilidad extrema >
riesgo de caídas
• Anemia
• Cuenta de plaquetas 
• Insuficiencia renal con
TFG < 60 mL/min
• Uso de AVK
• Hipertensión / PAS 
• Antiplaquetarios / AINEs
• Consumo excesivo -OH
• No adherencia a los
ACO
• Pasatiempos u
ocupaciones peligrosas
• TRT < 70% INR (2–3)
• Elección adecuada del
ACO y de la dosis
• GDF-15 (Factor de
diferenciación de
crecimiento - 15)
• Cistatina C / CKD-EPI
• cTnT-hs (Troponina T
ultrasensible)
• Factor de von
Willebrand (+ otros
marcadores de
coagulación)
Factores de Riesgo de Sangrado con ACO y Terapia Antiplaquetaria
2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial
fibrillation
Hindricks G, et al. Eur Heart J 2021; 42: 373-498.

11. Paso 2
Considerar ACO  CHA2DS2-VASc ≥ 1 ♂ ó ≥ 2 ♀
Si HAS-BLED es ≥ 3 hacer hincapié en FR modificables
No Si
No Tto. Antitrombótico
Riesgo bajo de ictus CHA2DS2-VASc [0 puntos en ♂ ó 1 punto ♀]
¿Válvula cardíaca mecánica o estenosis mitral moderada a severa?
Si
No
AVK con TRT Alto
Meta de INR según el
Tipo de Prótesis Valvular
Paso 1. Averiguar si es de Riesgo Bajo
2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial
fibrillation
Flujograma de 3
Pasos
Para Evitar
Ictus
en la FA
con ACO
Hindricks G, et al. Eur Heart J 2021; 42: 373-498.
Pacientes con Fibrilación Auricular
ACO debe ser Considerada
Clase IIa
CHA2DS2-VASc
ACO es Recomendada
Clase IA
= 1 ♂ ó = 2 ♀ ≥ 2 ♂ ó ≥ 3 ♀
Paso 3 Iniciar un ACOD
[o un AVK (INR 2 a 3) con la meta de TRT ≥ 70%]

12. Droga
Estudio
Año de publicación
Diseño Tratamiento
Media de
seguimiento
y Edad
Pacientes
CHADS2
PFP (% x año)
Ictus o ES
Hemorragias
Mayores (% x año)
Dabigatrán
RE-LY
2009
Dabigatrán ciego
Warfarina
abierto
No inferioridad
Dabigatrán 110 ó 150
mg BID
vs. Warfarina
INR 2-3 TRT 64%
2,0 años
71 años
18.113
2,1
≥ 3 (32,5%)
War: 1,69
Dab 110: 1,53
P < 0,001*
Dab 150: 1,11
P < 0,001&
War: 3,66
Dab 110: 2,71
P = 0,003
Dab 150: 3,11
P = 0,31
Apixabán
ARISTOTLE
2011
Doble-ciego
Doble simulado
No inferioridad
Apixabán 5 mg BID vs.
Warfarina INR 2-3
TRT 62%
1,8 años
70 años
18.201
2,1
≥ 3 (30%)
Api: 1,27
War: 1,60
P = 0,01&
Api: 2,13
War: 3,09
P < 0,001
Rivaroxabán
ROCKET-AF
2011
Doble-ciego
Doble simulado
No inferioridad
Rivaroxabán 20 mg OD
(15 mg /TFG 15-49 ml/min)
vs. Warfarina INR 2-3
TRT 55%
1,9 años
73 años
14.264
3,5
≥ 3 (87%)
Riv: 2,1
War: 2,4
P <
0,0001&
Riv: 3,6
War: 3,4
P = 0,58
Edoxabán
ENGAGE-AF
2013
Doble-ciego
Doble simulado
No inferioridad
Edoxabán 30 ó 60 mg
OD vs.
Warfarina INR 2-3
TRT 68,4%
2,8 años
72 años
21.105
2,8
≥ 3 (53%)
War: 1,50
Edo 60: 1,18
P < 0,001*
Edo 30: 1,61
P = 0,005*
War: 3,43
Edo 60: 2,75
P < 0,001
Edo 30: 1,61
P < 0,001
Ensayos clínicos Fase 3 que han comparado un ACOD con Warfarina en FA
* = P para no inferioridad. & = P para superioridad. ES = embolismo sistémico. PFP = punto final primario; TFG = tasa de filtración glomerular; TRT = Tiempo en rango terapéutico.

13. La FA es la arritmia sostenida más frecuente en adultos con potenciales consecuencias graves
La FA per se no es causa de trombosis en la AI
Pacientes de bajo riesgo [CHA2DS2-VASc = 0 ♂ e = 1 ♀] no requieren tto. antitrombótico
Pacientes de alto riesgo [CHA2DS2-VASc ≥ 2 ♂ y ≥ 3 ♀] deben recibir AC
Frecuentemente la FA está presente de manera asintomática
El ictus es con frecuencia su primera manifestación clínica
Los que han sufrido un ictus cardioembólico tienen muy alto riesgo de presentar otro
Su frecuencia aumenta con la edad y a mayor edad el riesgo de un ictus es mayor
La prevención del ictus en la FA es más eficaz y segura con un ACOD que con un AVK
Para prevenir ictus en la FA se debe elegir el ACOD que garantice > adherencia al tratamiento
Puntos claves a tener en cuenta sobre la FA
Anticoagulación en la FA
(Circulation. 2019;140:e125–e151).

14. En FA se indica 20 mg OD y debe tomarse con comida para garantizar biodisponibilidad de 80 a
100%
Pacientes con Tasa de Filtración Glomerular (TFG) entre 15 y 49 ml/min deben tomar 15 mg OD
Las pruebas convencionales de coagulación no son necesarias para hacer seguimiento
Tiene un antídoto (andexanet alfa) para revertir el efecto anticoagulante de ser necesario
Es tan eficaz como la warfarina en prevenir ictus cardioembólico y embolismo sistémico
Es más seguro que la warfarina porque produce menos hemorragias intracraneales y mortales
La incidencia de hemorragias mayores en la vida real a resultado mas baja que en el estudio
ROCKET AF
La población de ROCKET AF es la de mayor riesgo estudiada en los 4 estudios (CHADS2 medio de
3,5)
Cumple con los criterios del anticoagulante ideal: vía oral, dosis fija, 1 vez / día y no requiere
pruebas de laboratorio para vigilar su efecto
ACOD en la FA
Puntos claves a tener en cuenta sobre Rivaroxabán en la FA

15. Agenda
● ACOD Generalidades
● ACODs en FANV
● ACODs en TVP TEP
● ACODs en Tromboprofilaxis
● Estudios de Fase 4 o Vida real

16. ¿Como se forma un trombo?
¿Por que decide irse de
viaje?
TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA
(Circulation. 2019;140:e125–e151).

17. • Generalmente afecta a las
venas profundas de las
piernas
• 1 de 4 personas en el mundo
muere de trombosis venosa
• 1.600 muertes al día
• 60% se asocian a
hospitalización
• Principal causa de muerte
EVITABLE
EPIDEMIOLOGÍA
(Circulation. 2019;140:e125–e151).

18. Riesgo de TVP sin tromboprofilaxis en cirugías mayores
• Global 41% al 85%
• Proximal 5% al 36%
Riesgo de TEP 0.9% al 10%
Luego de 7-10 días postoperatorios, entre el 40 y el 60% de los pacientes que no
reciben tromboprofilaxis desarrollan TVP
Remplazo total de cadera: 60 días - femoral
Remplazo total de rodilla: 3 primeras semanas – pantorrilla
EPIDEMIOLOGÍA
(Circulation. 2019;140:e125–e151).

19. FACTORES DE
RIESGO
FACTOR DE RIESGO EFECTOS
Edad avanzada Incremento modesto del riesgo
Sexo Común en mujeres
Raza Menos afectadas las poblaciones
asiáticas y de las islas del Pacífico
Neoplasias malignas Incrementan el riesgo dos veces
Anestesia local vs regional No afecta o es menor con regional
Ambulación o poscirugía retardada Incremento modesto
Paresia o paraplejia Aumenta el riesgo, magnitud incierta
Artritis reumatoide Riesgo bajo
Insuficiencia cardíaca derecha-izquierda Factor de riesgo mayor
Obesidad Aumenta con un índice de masa corporal
> 25
Uso de cemento vs no uso de cemento Sin diferencia
ETV previa Factor de riesgo probable; menor efecto
en la incidencia
Hematocrito Aumento del riesgo
(Circulation. 2019;140:e125–e151).

20. FACTORES DE RIESGO

21. MORTALIDAD POR TVP
Warwick D et al. J Bone Joint Surg Br
2007;89:799–807).

22. Ensayos clínicos de fase III con rivaroxabán en cirugía ortopédica
El programa de rivaroxabán en cirugía ortopédica, RECORD, consta de cuatro ensayos, tres comparados con enoxaparina de 40 mg/24 h y
uno con enoxaparina de 30 mg/12 h. Todos ellos fueron ensayos clínicos doble ciego, aleatorizados y controlados, con valoración mediante
flebografía.
La variable de eficacia era el
ETEV total (TVP, EP y muerte
por cualquier causa) y las
secundarias el ETEV mayor
(TVP proximal, EP no fatal y
muertes relacionadas con
ETEV), la TVP (cualquiera,
proximal y distal) y el ETEV
sintomático.
Las variables de seguridad era
la incidencia de
episodios hemorrágicos
mayores, hasta dos días
después de la última
administración
(Lassen MR, et al. N Engl J Med. 2008;358:2776–86

23. Rivaroxabán demuestra una eficacia
significativamente superior a
enoxaparina para la variable
principal compuesta de ETEV total
(TVP, EP, muerte por cualquier
causa) con una p <0.001 y RR = 70
%.
Además, muestra una gran
reducción del ETEV mayor con una
p <0.001 y RR = 88 %. El perfil de
seguridad respecto a las
hemorragias mayores fue similar
entre enoxaparina y rivaroxabán con
p = 0.178. (Eriksson BI, et al. N Engl
J Med 2008;358:2765-7
Reemplazo total de cadera. La pauta de rivaroxabán era de 10 mg al día administrados de 6–8
horas después de la cirugía y la de enoxaparina 40 mg al día administrados la noche previa a
la cirugía y reintroduciéndola 12 horas después de la cirugía. Se realizaba flebografía a los 36
± 4 días y un seguimiento hasta los 65 días

24. El RECORD 2 compara la tromboprofilaxis con rivaroxabán a largo plazo, con el mismo régimen que el
RECORD 1 de 35 dias, frente a la profilaxis con enoxaparina a corto plazo, en régimen de 40 mg/24 h 14
días, tras un reemplazo total de cadera. El seguimiento fue de 65 ― 5 días.
Rivaroxabán muestra una eficacia significativamente superior a enoxaparina para el ETEV total, el
ETEV mayor y el sintomático, con un buen perfil de seguridad, similar incidencia de hemorragias y
perfil similar de seguridad hepática frente a enoxaparina. (Kakkar AK, et al. Lancet. 2008;372:31–9).

25. En el RECORD 3 se estudia la administración oral de rivaroxabán frente a la administración subcutánea de
enoxaparina para la tromboprofilaxis tras reemplazo total de rodilla. Con la misma pauta de inicio de ambos
fármacos que los estudios anteriores, y ambos se continuaron hasta el día 13+/― 2 con seguimiento de 42 +/― 5d
En esta comparación directa de rivaroxabán con enoxaparina, rivaroxabán mostro una eficacia
superior en la variable principal compuesta (TVP, EP y mortalidad por cualquier causa), también
eficacia superior en la variable principal secundaria (ETEV mayor y ETEV sintomático), con buen perfil
de seguridad, baja incidencia de sangrado mayor, sin alteraciones hepáticas atribuibles a rivaroxabán
y no se evidencia efecto reactivo en la coagulación tras el cese del tratamiento. (Lassen MR, et al. N Engl J Med.

26. RECORD 4 compara la administración oral de rivaroxabán10 mg/24 h (6–8 h postcirugía) frente a la administración subcutánea de enoxaparina
30 mg/12 h (dosis americana) (12–24 h postcirugía) en tromboprofilaxis tras reemplazo total de rodilla. Ambos se continuaron hasta el día 13 ±
2 con seguimiento de 42 ± 5 días. Rivaroxabán muestra una eficacia superior a enoxaparina para la variable principal de eficacia de ETEV total,
baja tasa de incidencia en ETEV mayor y ETEV sintomática y un perfil de seguridad similar a enoxaparina.

27. Conclusiones
• Rivaroxabán aporta a la profilaxis de la ETEV en Cirugía Ortopédica Mayor tanto
en ámbito rígido de ensayos clínicos como en práctica clínica habitual:
• Mayor comodidad (vía oral).
• Mejor cumplimiento terapéutico.
• Menor necesidad de recursos sanitarios y sociales.
• Mayor eficacia.
• Menor riesgo de sangrado.
• Mayor ahorro de recursos (no precisa monitorización).
• Todavía existe margen de mejora tanto en nuevos desarrollos farmacológicos
como en nuevas indicaciones.

28. ACOD : RWD
● Los estudios de mundo real o vida real, se realizan de diversas maneras:
● -Estudio observacional retrospectivo con bases de datos hospitalarias
● -Estudio observacional prospectivo continuo (pacientes ambulatorios o desde el
egreso del hospital)
● -con bases de datos digitales grandes, cotejando por prescripciones sucesivas del
ACOD en farmacias, y los códigos CIE-10 de hospitalizaciones
(Lassen MR, et al. N Engl J Med. 2008;358:2776–86

29. Estudios de “mundo real”
● Estudios en más de 1 millón de pacientes mostraron
consistencia con los resultados de los ensayos clínicos
● GARFIELD-AF
● ORBIT
● EXPAND
● EORP
● PREFER
● DRESDEN
● PINNACLE
● RE-LY
● REGISTRY ORBIT 2
● ARISTOPHANES
● GLORIA
● Todo Dinamarca-Lip
● Todo Taiwán
● Medicare (150.000 ancianos de USA con NOACS)

30. Evidencia prospectiva reciente en vida real con rivaroxabán en pacientes
ancianos con FA
● El estudio SAFIR-AC es un estudio prospectivo, observacional, que incluye
ancianos >80 años, institucionalizados con FA no valvular en 33 centros
geriátricos franceses.
● En total, se incluyeron en el estudio 1,903 pacientes de muy alto riesgo
hemorrágico: edad media de 86 años, 25 % con 90 años, y alto índice de
comorbilidad (demencia, anemia, insuficiencia renal, malnutrición,
antecedentes de caídas etc.).
● Los pacientes tratados con rivaroxabán tuvieron una reducción significativa
en los eventos de sangrado mayor, también de hemorragia intracraneal y
una tendencia no significativa en el sangrado gastrointestinal, en el ACV
isquémico y en la mortalidad total (reducción del 19 % sin alcanzar
significación estadística).
● Los resultados de rivaroxabán en este estudio con pacientes de
comorbilidad muy elevada fueron muy favorables al compararlos con
warfarina. (Hanon O, et al. Heart 2020;0:1–7).

32. Estudio EMIR
Es también un registro prospectivo, en 82 centros españoles de cardiología, con la inclusión total de 1,421 pacientes
con FA no valvular en tratamiento con rivaroxabán durante al menos 6 meses anteriores a la inclusión en el estudio y
un seguimiento clínico de mas de dos años.
Después de un seguimiento de dos años, el CHA2DS2-VASc medio de los pacientes >80 años (452) fue de 4.5 y el
HAS-BLED de 2. (Anguita M, et al. Rev Esp Cardiol. 2020;73(Supl 1):240).
En un subanálisis en población >80 años, la tasa de ACV/ ES/ataque isquémico transitorio (AIT) fue del 1.1 %, la de
hemorragia mayor del 2.7 % frente al 1.6 % en la población general y la tasa de eventos cardiovasculares mayores
(MACE) del 2 %. Los autores concluyen que la población muy anciana con FA tratada con rivaroxabán muestra,
al año de seguimiento, unas tasas de embolismo y MACE similar a las de los pacientes mas jóvenes.
Se observa un incremento del sangrado, pero en unas tasas de eventos a 2 años dentro de un rango clínicamente
aceptable, lo que plantea que rivaroxabán en una alternativa terapéutica en estos pacientes.

33. Si se analizan los resultados según la función renal, haciendo el corte en un Acr mayor o menor de 60 ml/min, la tasa de los enfermos que tenían
cierto grado de insuficiencia renal, la tasa del evento combinado de ACV/ES/AIT no fue diferente en ambos grupos, pero sí lo fue la tasa de
hemorragias mayores que pasó del 0.6 % (con ACr ≥60) al 1.63 % (ACr <60) con un valor de p = 0.026. Es decir, en pacientes con FA y
tratamiento a largo plazo con rivaroxabán, no se aprecia una disminución en la función renal e incluso observamos una discreta mejoría.
Puede ser una opción segura incluso en pacientes con deterioro renal, al afectar favorablemente la modificación de la función renal y
asociarse con una disminución más lenta de la misma en el tiempo.

34. Por ultimo, los resultados de otro estudio
en vida real realizado en el Hospital Vall
d’Hebron de Barcelona (España) en
1,443 pacientes seguidos
prospectivamente con un ACOD,
muestran unas bajas tasas de
hemorragia y ACV isquémico en toda la
cohorte, sin diferencias significativas en
las tasas de ACV isquémico y hemorragia
intracraneal según el ACOD.
Sin embargo, en las tasas de hemorragia
mayor si hubo diferencia significativa a
favor de rivaroxabán; se encontraron
tasas mas altas de hemorragia grave con
dabigatran (1.8 eventos/100 pacientes-
año) y apixaban (1.7 eventos/100
pacientes-año) y mas bajas con
rivaroxaban (0.8 eventos/100 pacientes-
año; p = 0.04 rivaroxaban vs. otros ACOD
en el log-rank test). (Cerda M, et al. J Comp Eff Res.

35. Registros y estudios de fase IV con rivaroxabán en cirugía
ortopédica
El registro ORTHO-TEP es un análisis retrospectivo de un único centro; en una cohorte de 5,061 pacientes no
seleccionados de cirugía ortopédica mayor tratados con heparina de bajo peso molecular, fondaparinux y rivaroxabán.
Este análisis concluye que los pacientes tratados con rivaroxabán tienen tasas mas bajas de ETEV que los de HBPM o
fondaparinux en una extensa cohorte de pacientes no seleccionados de Cirugía Ortopédica Mayor.
Los pacientes tratados con rivaroxabán presentan tasas inferiores de sangrado severo o complicaciones quirurgicas que
conducen a una reintervención.
En los pacientes tratados con rivaroxabán la reducción de ETEV, sangrados y complicaciones quirúrgicas estan
relacionadas con una disminución significativa de la estancia hospitalaria

36. Por otro lado, el estudio XAMOS es un estudio de cohortes no intervencional y abierto en
37 países, 252 centros con al menos 50 prótesis de cadera o de rodilla al año en los que
se realiza profilaxis tromboembólica en prótesis total de cadera, prótesis total de rodilla y,
en los casos que esté autorizado en la ficha técnica, cirugía de la fractura de cadera. En
este estudio se compara rivaroxabán frente al tratamiento estándar
En total se incluyen 17,000 pacientes, con una población ajustada de
16,516, 8,548
con rivaroxabán y 7,968 con tratamiento estándar. Se observa un 0.65 % de
ETEV
sintomática en el grupo de rivaroxabán y 1.03 % con el tratamiento
estándar.
Y el sangrado mayor se produjo de manera equivalente en los 2 grupos
(0.44 % con
rivaroxabán y 0.33 % con tratamiento estándar).