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Antígenos y Anticuerpos: Especificidad y Funciones
- 1. Antígenos y Anticuerpos Prof. Edwin Escobar edscobar@gmail.com Universidad Central de Venezuela Facultad de Medicina Escuela de Medicina “José María Vargas” Cátedra de Inmunología Tema 3 2017
- 2. Especificidad de la Respuesta Inmunitaria • Linfocitos T –Receptor de Célula T (TCR) • Linfocitos B –Anticuerpos (Inmunoglobulinas) • Unidos a membrana celular • Libres en solución (suero, leche, lágrimas, saliva, bilis) Estimulación Antigénica Diferenciación Linfocito B Maduro Anticuerpos en Membrana (IgM, IgD) Célula Plasmática Produce y secreta Anticuerpos
- 3. Contenido • Antígenos • Anticuerpos •Antigenicidad •Inmunogenicidad •Factores Dependientes del Inmunógeno •Factores Dependientes del Sistema Biológico •Hapteno •Determinantes Antigénicos o Epítopos •Estructura y Naturaleza Química •Funciones •Anticuerpos Policlonales y Monoclonales •Isotipos, Alotipos e Idiotipos •Maduración de Linfocitos B •Genes de Ig
- 4. ANTÍGENOS
- 5. Antígenos • Moléculas que son reconocidas por los anticuerpos o por los receptores de célula T (TCR) e interactúan con ellos. http://manualcerrajero.com http://www.itmsistemas.es
- 6. Tipos de Antígenos Protozoarios Virus Virus Bacterias Helmintos Hongos Antígenos Microbianos (Infecciosos) Ácaros Polen Moho Medicamentos Alimentos Caspa de Mascotas Antígenos No Microbianos (No Infecciosos)
- 7. Antigenicidad • Es la capacidad de combinarse de manera específica con los productos finales de las respuestas inmunitarias (es decir, con los anticuerpos, los receptores de células T, o ambos). Antígeno Anticuerpo A Anticuerpo B Anticuerpo C Epítopo B Epítopo A Epítopo C academic.brooklyn.cuny.edu Antígeno MHC-II TCR Linfocito T Célula Dendrítica nature.com
- 8. Inmunogenicidad • Es la capacidad de inducir una respuesta inmunitaria (humoral o mediada por células, o ambas). • Inmunógenos Fuertes: Proteínas >> Polisacáridos • Inmunógenos Débiles: Lípidos y Ácidos Nucleicos • Depende de: • Propiedades intrínsecas del antígeno • Propiedades del sistema biológico con que el antígeno se encuentra. http://fundapoyarte.org
- 9. Determinantes Hapténicos A Determinantes Hapténicos B Haptenos Unidos a Transportador Inmunogénicos Transportador pathmicro.med.sc.edu Haptenos A Haptenos B Haptenos Aislados No Inmunogénicos Hapteno • Son moléculas pequeñas con capacidad antigénica, pero que carecen de inmunogenicidad, es decir, son incapaces de inducir por sí mismas una reacción inmunitaria específica. – Pueden adquirir inmunogenicidad si se asocian a una molécula grande (Transportador) – Ejemplos de haptenos: fármacos, hormonas peptídicas y hormonas esteroideas.
- 11. Propiedades del Inmunógeno Que contribuyen a la Inmunogenicidad • Carácter de Extraño: reconocer una molécula como ajena; distancia filogenética. • Tamaño molecular: correlación entre tamaño e inmunogenicidad (1 x 105 Da). • Composición y heterogeneidad químicas: la complejidad química contribuye a la inmunogenicidad; cuatro niveles de organización de las proteínas • Susceptibilidad al procesamiento y presentación antigénica: Las macromoléculas insolubles, grandes, son casi siempre eficientes inmunógenas, porque se fagocitan y procesan con facilidad.
- 12. Propiedades del Sistema Biológico Que contribuyen a la Inmunogenicidad • Genotipo del Receptor: constitución genética (genotipo) del individuo inmunizado (MHC, receptores de células B y T, proteínas reguladoras) • Dosis del Inmunógeno: cantidad de antígeno y número de inmunizaciones • Vía de Administración del Inmunógeno: – Intravenosa (IV): dentro de una vena – Intradérmica (ID): dentro de la piel – Subcutánea (SC): debajo de la piel – Intramuscular (IM): en un músculo – Intraperitoneal (IP): dentro de la cavidad peritoneal • Coadyuvantes: sustancias que aumentan la inmunogenicidad de un antígeno.
- 13. Epítopos • Los determinantes antigénicos o epítopos son sitios discretos de las moleculas inmunógenas que son reconocidos y se unen a los anticuerpos o a los receptores de linfocitos T (TCR). Antígeno Anticuerpo A Anticuerpo B Anticuerpo C Epítopo B Epítopo A Epítopo C academic.brooklyn.cuny.edu Virus de la Influenza Giardia lamblia
- 14. Estructura Organizacional de las Proteínas Estructura Primaria Secuencia de aa Disposición Lineal Estructura Secundaria Hélice α Hoja Plegada β Plegamiento de las partes Estructura Terciaria Dominio Monómero Forma Total o Dominios Funcionales Estructura Cuaternaria Proteína Polimérica Dos o más Cadenas Polipeptídicas Inmunología de Kuby
- 15. Tipos de Epítopos Epítopo Lineal Desnaturalización Desnaturalización Epítopo Oculto Epítopo Accesible Epítopo Conformacional Desnaturalización Epítopo Conformacional Abbas-Inmunología Celular y Molecular
- 16. Epítopos Secuenciales Mioglobina del Semen de Ballena Inmunología de Kuby
- 17. Epítopos Conformacionales 64 80 En lace Disulfuro Lisozima de la clara de huevo de gallina (HEL) Asa Abierta Asa Cerrada Asa Antisuero Anti-Asa Inmunología de Kuby
- 18. Especificidad de Reacción Ag/Ac Karl Landsteiner K. Landsteiner, 1962. The specificity of serologic reactions, 1962, Dover Press. Modificado por J. Klein, 1982, Immunology: The science of self-nonself discrimination, Wiley. A Reactividad del Anticuerpo Específico A + - - - B - + - - C - - + - D - - - + Aminobenceno B Ácido O-aminobenzoico C Ácido O-aminobenzoico D Ácido P-aminobenzoico
- 19. GRUPO SANGUÍNEO – SISTEMA ABO Antígenos
- 20. Grupos Sanguíneos Antígenos del Sistema ABO http://csls-text3.c.u-tokyo.ac.jp/large_fig/c_fig06_02.html Grupo “O” Antígeno O Grupo “A” Antígeno A Grupo “B” Antígeno B Proteína o Lípido
- 21. • Anticuerpos Naturales (Sistema ABO-Grupos Sanguíneos) • Superantígenos • Antígenos Timo-Dependientes • Antígenos Timo-Independientes Para estudiar por su cuenta
- 22. ANTICUERPOS Estructura y Naturaleza Química
- 23. Anticuerpos o Inmunoglobulinas • Son glicoproteínas producidas por células del linaje B (linfocitos B y células plasmáticas) que se unen de manera específica a un antígeno Naturaleza Química: • Proteína: 82-96% • Carbohidrato: 4-18% Anticuerpo Epítopo www.bioss.uni-freiburg.de
- 24. Electroforesis de Proteínas Séricas Tiselius A, Kabat EA, J Exp Med 1939; 69:119-131 Anticuerpos (Inmunoglobulinas) Inmunología de Kuby
- 25. Estructura de la Ig G Cadena Pesada (H) Cadena Liviana (L) Papaína Fab Fab Fc Pepsina F(ab’)2 Mercaptoetanol Cadenas L Cadenas H Inmunología de Kuby
- 26. Estructura de las Inmunoglobulinas Cadena Pesada (H) (µ, γ, α, δ o ε) Cadena Ligera (L) (Κ o λ) Unión de Antígeno Actividad Efectora Inmunología de Kuby
- 27. Cadenas Livianas y Pesadas • Cadenas Livianas (L, light) –κ: Kappa –λ: Lambda (λ1, λ2, λ3, λ4) • Cadenas Pesadas (H, heavy) –µ: Ig M –γ: Ig G (γ1, γ2, γ3, γ4) –δ: Ig D –α: Ig A (α1, α2) –ε: Ig E Ig: H2L2
- 28. γ, α, δ Estructura de las Inmunoglobulinas µ, ε Inmunología de Kuby
- 29. Hoja Plegada β Dos hileras β antiparalelas Segmento 1 Segmento 2 Puentes De Hidrógeno Cadenas R Laterales Sobre el Plano Cadenas R Laterales Debajo del Plano Inmunología de Kuby
- 30. Cadena Liviana de Ig Dominio Constante (CL) A B C D E F G Dominio Variable (VL) F A B C C’ C” D E G Biochemistry 1973; 12:4620 Annual Review of Immunology 1988; 6:381 Inmunología de Kuby
- 31. Dominios Variables Regiones Determinantes de Complementariedad (CDR) (Regiones Hipervariables) Dominio VH Dominio VL Las regiones hipervariables o CDR constituyen el sitio de unión de antígeno Inmunología de Kuby
- 32. Interacción Antígeno/Anticuerpo Antígeno Hemaglutinina del Virus de la Influenza Anticuerpo Región VH y Región VL Scientific American 1993; 269(3):22
- 33. ANTICUERPOS Superfamilia de las Inmunoglobulinas
- 34. mIgM Inmunoglobulinas Superfamilia de las Inmunoglobulinas TCR Receptor de Células T Igα/Igβ Heterodímero Inmunología de Kuby
- 35. Superfamilia de las Inmunoglobulinas CD3 CD2 CD4 CD8 MHC Microglob. β2 Clase I Clase II Moléculas Accesorias de Células T Inmunología de Kuby
- 36. Superfamilia de las Inmunoglobulinas VCAM-1 ICAM-1 ICAM-2 LFA-3 Moléculas de Adhesión Inmunología de Kuby
- 37. Superfamilia de las Inmunoglobulinas Poli-IgR FcRN FcγRI FcγRII FcγRIII FcαR FcεR CD64 CD32 CD16 CD89 Receptor de Ig Poliméricas IgA, IgM Receptor Neonatal para IgG Receptores para IgG Receptor para IgA Receptor para IgE Receptores Fc Humanos Inmunología de Kuby
- 38. ANTICUERPOS Clases de Inmunoglobulina y Funciones asociadas
- 39. Anticuerpos Moléculas Bifuncionales 2. Mediar funciones efectoras del Sistema Inmunitario 1. Reconocer/Unirse a Antígenos Inmunología de Kuby
- 40. Células NK Macrófagos Neutrófilos Eosinófilos ADCC Citotoxicidad Celular Dependiente de Anticuerpos Activación de Complemento Células Fagocíticas Receptor Fcγ Opsonización Promover Fagocitosis Mediada por FcR Funciones Efectoras Mediadas por Anticuerpos Linfocitos B Microbios Desgranulación Mastocitos y Basófilos Receptor Fcε IgE Mastocito Alérgeno Anticuerpos Neutralización Microbios y Toxinas Receptor C3b Opsonización Mediada por C3b Inflamación Lisis de Microbios Complemento - CAM Abbas-Inmunología Celular y Molecular
- 41. IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 Enlace Disulfuro Inmunoglobulina G (IgG) •80% de las Igs. séricas •Genes (ADN): 90-95% de homología •Región bisagra/Enlaces S-S •Cruzan placenta (IgG1, IgG2, IgG4) •Activan complemento (IgG3>IgG1>>IgG2) •Opsonización (FcγR) (IgG1, IgG3>>IgG4) Inmunología de Kuby
- 42. Inmunoglobulina M (IgM) •5-10% de las Igs. séricas •Monómero (mIgM)/Pentámero (sIgM) •No bisagra/4 CH •Respuesta primaria •Mayor valencia (aglutinación/neutralización) •Activación de Complemento •Transporte a mucosas Inmunología de Kuby
- 43. Inmunoglobulina A (IgA) •10-15% de las Igs. Séricas •Principal Ig de secreciones externas (leche, lágrimas, saliva, mucosas) •Ig de mayor producción (mucosas) •Monómero, dímero, trímero, tetrámero •Cadena J/Componente Secretor Región Bisagra Cadena J •Inmun. de mucosas •Inmun. recién nacido (leche materna) •Opsonización (FcαR) Inmunología de Kuby
- 45. Inmunoglobulina D (IgD) •Concentración sérica muy baja •Monómero •Se expresa en Linfocitos B maduros (junto a IgM) IgM IgD Linfocito B Maduro Inmunología de Kuby Abbas-Inmunología Celular y Molecular
- 46. IgE específica Receptor Fc para IgE Basófilos, Mastocitos Inmunoglobulina E (IgE) Alergeno Liberación de Contenido de Gránulos •Concentración sérica muy baja •No bisagra/4 CH •Potente actividad biológica •Receptores Fcε (basófilos, mastocitos) •Inmunidad a helmintos •Reacciones alérgicas(Hipersensibilidad inmediata)
- 47. ANTICUERPOS Características de la Respuesta Anticuerpos Policlonales y Monoclonales
- 48. Epitopos Respuesta de Anticuerpos ante un Reto Antigénico Antisuero Policlonal Suero Células Plasmáticas Células Esplénicas En el suero hay una mezcla de diversos anticuerpos, cada uno con especificidad por un epitopo Cada célula plasmática (Clon) produce anticuerpos con una especificidad única (Monoclonal) Inmunología de Kuby
- 49. Epitopos Anticuerpos Monoclonales Células Plasmáticas Células Esplénicas Células de Mieloma + Hibridación Hibridomas Separación de Clones Anticuerpos Monoclones Kohler & Milstein, 1975 Inmunología de Kuby
- 50. ANTICUERPOS Determinantes Antigénicos de las Ig • Isotipo • Alotipo • Idiotipo Para estudiar por su cuenta
- 51. ANTICUERPOS Receptor del Linfocito B (BCR)
- 52. Inmunoglobulinas IgM Libre y Unida a Membrana Transcrito Primario de ARNm Transcritos Procesados de ARNm Empalme Alternativo Anticuerpo Libre (Secretado) Anticuerpo Unido a Membrana (BCR) Inmunología de Kuby, 7ma. Ed.
- 53. Receptor de Célula B (BCR) BCR mIg + Igα/Igβ Inmunología de Kuby
- 54. Unión del Antígeno al BCR Movimiento a Balsas Lipídicas y Señalización Inmunología de Kuby, 7ma. Ed. Nat Rev Immunol 2002; 2:96 Unión al Ag Ingreso a las Balsas BCR Libre Fuera de las Balsas Lipídicas Balsa Lipídica
- 55. Moléculas Asociadas al BCR Transducción de Señales Inmunología de Kuby, 7ma. Ed.
- 56. Vías de Señalización Activadas por BCR Ann Rev Immunol 2009; 27:199-227. Inmunología de Kuby, 7ma. Ed.
- 57. ANTICUERPOS Receptores para la porción Fc de las Igs.
- 58. Receptores Fc Humanos Poli-IgR FcRN FcγRI FcγRII FcγRIII FcαR FcεRI CD64 CD32 CD16 CD89 Receptor de Ig Poliméricas IgA, IgM Transcitosis Receptor Neonatal para IgG Transporte en Placenta Receptores para IgG Fagocitosis, ADCC, liberación de citoquinas y ROS Receptor para IgA Fagocitosis, desgranulación, destrucción de microorganismos Receptor para IgE Desgranulación de Basófilos, Mastocitos y Eosinófilos Inmunología de Kuby
- 59. FcR Funciones Opsonización Desgranulación Transcitosis ADCC Vida Media de IgG sérica Eosinófilos, Mastocitos, Basófilos Promover la Fagocitosis Destrucción de Células Tumorales Paso de IgA e IgM a la luz intestinal Protección de IgG en Células Endoteliales Inmunología de Kuby, 7ma. Ed.
- 60. ANTICUERPOS Genes de las Inmunoglobulinas
- 61. Un Gen => Una Proteína Inmunoglobulinas Expresión Genética ADN ARN Proteína Transcripción Traducción Inmunoglobulinas Muchos Segmentos Génicos para codificar las Igs
- 62. Localización de Genes* de Inmunoglobulina Humanos Gen Cromosoma Cadena Ligera Kappa (κ) 2 Cadena Ligera Lambda (λ) 22 Cadena Pesada (µ, δ, γ, ε, α) 14 * Familias multigénicas, formadas por segmentos génicos separados por regiones no codificantes en el ADN de línea germinal
- 63. Inmunoglobulina Humana Proteínas y Genes Cadena Ligera Kappa Cadena Ligera Lambda Cadena Pesada µ, δ, γ, ε, α Región Variable Región Constante Región Constante Región Constante Región Variable Región Variable V V J J V (variabilidad): 1-97 aa J (joining-unión): 98-110 aa Segmentos Génicos V J D V (variabilidad): 1-94 aa D (diversidad): 95-97 aa J (joining-unión): 98-113 aa Segmentos Génicos
- 64. Genes de Inmunoglobulina Humana Región Variable Segmentos Génicos Kappa Lambda Cadenas Pesadas V (variabilidad) 41 34 48 D (diversidad) - - 23 J (joining) 5 5 6 41 x 5 = 205 34 x 5 = 170 48 x 23 x 6 = 6.624 205 + 170 = 375 375 x 6.624 = 2.484.000
- 65. Genes de Inmunoglobulina de Ratón Segmentos Génicos de Línea Germinal Cadena Kappa Cadena Lambda Cadena Pesada µ δ γ α ε Inmunología de Kuby
- 66. Reordenamiento Genético de la Cadena Ligera Kappa Unión V-J Transcripción Poliadenilación Empalme de ARN Traducción ADN Línea Germinal ADN - Reordenado ARN - Transcrito Primario ARN mensajero Polipéptido Naciente Cadena Ligera Kappa Segmento de ADN de línea germinal eliminado Inmunología de Kuby
- 67. ADN Línea Germinal ADN Reordenado ADN Reordenamiento Parcial ARN Transcrito Primario ARN mensajeros Polipéptidos Nacientes Cadenas Pesadas µ y δ Unión D-J Unión V-DJ Poliadenilación Empalme de ARN Transcripción Traducción Traducción Reordenamiento Genético de la Cadena Pesada Segmento de ADN de línea germinal eliminado Segmento de ADN de línea germinal eliminado Inmunología de Kuby
- 68. Cadena Ligera Cadena Pesada Traducción Traducción Ig naciente (Sin región Líder) Retículo Endoplasmático Rugoso Región Líder Ribosomas ARNm Aparato de Golgi Ig secretada Ig de Membrana Síntesis, Ensamblaje y Secresión de Ig Inmunología de Kuby
- 69. Repertorio de Anticuerpos Generación de la Diversidad • Múltiples Segmentos Génicos en Línea Germinal – Combinación V-J (L) y V-D-J (H) – (RAG-1, RAG-2, TdT) • Flexibilidad de Unión • Adición de nucleótidos (P y N) – Combinación de Cadenas Pesadas y Ligeras • Hipermutación Somática – Centros Germinales – Maduración de la Afinidad En Ausencia de Ag En Presencia de Ag
- 70. ANTICUERPOS Fases de la Respuesta
- 71. Linfocito B Activado Expansión Clonal Cambio de Isotipo Mad. de Afinidad Antígeno Estimulación Linfocito T Cooperación Ontogenia del Linfocito B Célula Madre Gen de Ig Sin Reordenar Pre-BCR µ + Cadena Liviana Sustituta Linfocito Pre-B Cad. Pesada µ Pre-BCR IgM Linfocito B Inmaduro IgM IgM IgD Linfocito B Maduro IgM e IgD Célula Plasmática Ig Secretadas Gran Producción Abbas-Inmunología Celular y Molecular
- 72. Fases de la Respuesta Inmune Humoral Fase de Reconocimiento Fase de Activación Proliferación y Diferenciación Linfocitos Th y Otros Estímulos Linfocito B Maduro (IgM+, IgD+) Linfocito B Activado Expresión de Ig de Alta Afinidad Antígeno Expresión de IgG Célula Plasmática IgG de Alta Afinidad Linfocito B de Memoria Maduración de la Afinidad (Hipermutac. Somática) Cambio de Isotipo Secreción de Anticuerpos Expansión Clonal Abbas-Inmunología Celular y Molecular
- 73. ¡GRACIAS!
- 75. Diapositivas adicionales para estudio Para estudiar por su cuenta
- 76. Premio Nóbel de Medicina 1901
- 78. Los anticuerpos existen en dos formas • Los anticuerpos unidos a la membrana de superficie de los linfocitos B: Actúan como receptores para el antígeno y en linfocitos B vírgenes los activa e inicia una RI humoral. • Los anticuerpos secretados: Los linfocitos B estimulados por Ag producen Ac secretados. Estos Ac se unen al Ag y desencadenan varios mecanismos efectores que eliminan el Ag. Se encuentran en la circulación, los tejidos y mucosas
- 79. Papel de las inmunoglobulinas de superficie en la función presentadora de Antígeno del linfocito B • La Ig anclada en la membrana celular del linfocito B une el determinante antigénico específico. • Ocurre la endocitosis del Ag mediada por el receptor. • Se procesa el Ag y péptidos de este se asocian a moléculas del MHC en el interior del linfocito B. • El complejo péptido-MHC migra a la superficie celular donde se presenta al linfocito T.
- 80. Las clases de inmunoglobulinas están distribuidas de manera selectiva en el cuerpo
- 82. Cada clase de inmunoglobulina humana tiene funciones especializadas y una distribución singular
- 83. Función de los Anticuerpos dependiendo del Isotipo IgM: Activación del Complemento (vía clásica), Receptor para el antígeno de los linfocitos B vírgenes. IgG: Opsonización, Inmunidad Neonatal (atraviesa la placenta).Activación del Complemento (vía clásica), ADCC. IgA: Inmunidad de Mucosa, Inmunidad del Recién Nacido (presente en leche materna), Activación del Complemento (vía alterna o vía de las lectinas). IgE: Media reacciones alérgicas.
- 84. Las proteínas de transporte que se unen a las regiones Fc de los anticuerpos transportan isotipos particulares a través de barreras epiteliales ¿Por qué la IgG atraviesa la placenta?
- 85. La IgG es la inmunoglobulina con vida media mayor y es capaz de atravesar la placenta por la interacción con el FcRn Los receptores FcRn presentes en endosomas de las células endoteliales unen la IgG que penetra a estas células por micropinocitosis y las libera cuando las vesículas se fusionan con la superficie celular
- 86. La principal clase de anticuerpo presente en la luz del intestino es la IgA secretora dimérica.
- 87. ANTICUERPOS IgG o IgA DE ALTA AFINIDAD PUEDEN NEUTRALIZAR TOXINAS BACTERIANAS
- 88. La neutralización de las toxinas por anticuerpos IgG protege a las células contra su acción perjudicial. • Los Acs que actúan de manera neutralizante se denominan Acs neutralizantes. • Los Ac deben unirse a la toxina con rapidez y alta afinidad. • IgG > Ac neutralizantes de toxinas en tejidos. • IgA > Ac Neutralizantes de toxinas en mucosas.
- 89. LOS ANTICUERPOS IgG o IgA DE ALTA AFINIDAD PUEDEN INHIBIR LA CAPACIDAD INFECCIOSA DE LOS VIRUS La infección de células por virus puede bloquearse por medio de anticuerpos neutralizantes. • IgG e IgA • Ac neutralizantes de virus
- 90. LOS ANTICUERPOS PUEDEN BLOQUEAR LA ADHERENCIA DE LAS BACTERIAS A LAS CÉLULAS HOSPEDADORAS Los anticuerpos pueden evitar la fijación de las bacterias a las superficies celulares.
- 91. LOS COMPLEJOS ANTICUERPO:ANTÍGENO ACTIVAN LA VÍA CLÁSICA DEL COMPLEMENTO AL UNIRSE A C1q • La IgM y la IgG son las mejores activadoras del Complemento.
- 92. DESTRUCCIÓN DE AGENTES PATÓGENOS CUBIERTOS DE ANTICUERPOS ES MEDIADA POR RECEPTORES PARA Fc • Debido a la activación de células efectoras accesorias portadoras de receptores para Fc • La unión de las Igs a Receptores para Fc activan a estas células accesorias para atacar agentes patógenos
- 93. Distintos receptores para la región Fc de las diferentes clases de inmunoglobulinas se expresan en células accesorias.
- 94. LOS RECEPTORES PARA Fc PRESENTES EN FAGOCITOS SON ACTIVADOS POR ANTICUERPOS UNIDOS A LA SUPERFICIE DE AGENTES PATÓGENOS Y PERMITEN A LOS FAGOCITOS INGERIR AGENTES PATÓGENOS Y DESTRUIRLOS Los receptores para Fc y para el complemento sobre fagocitos desencadenan la captación y la degradación de bacterias cubiertas con anticuerpos.
- 95. LAS CÉLULAS NK SE ACTIVAN A TRAVÉS DE LOS RECEPTORES Fc PARA DESTRUIR DIANAS CUBIERTAS CON ANTICUERPOS • Las células diana cubiertas por anticuerpos pueden ser eliminadas por linfocitos NK en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC).
- 96. LOS MASTOCITOS, LOS BASÓFILOS Y LOS EOSINÓFILOS ACTIVADOS SE UNEN A ANTICUERPOS IgE POR MEDIO DEL RECEPTOR Fcε DE ALTA AFINIDAD La formación de enlaces cruzados de anticuerpos IgE sobre la superficie de las células cebadas induce la liberación rápida de mediadores inflamatorios.
- 97. Mecanismos de las reacciones inmunitarias humorales a los virus Molécula Actividad IgA secretoria (en especial) Bloquea la fijación del virus a la célula hospedadora, con lo que previene la infección o la reinfección IgG, IgM e IgA Bloquea la fusión de la cubierta vírica con la membrana plasmática de la célula hospedadora IgG e IgM Fomenta la fagocitosis de las partículas víricas (opsonización) IgM Aglutina las partículas víricas IgG o IgM Activación de Complemento (opsonización por C3b y lisis de las partículas víricas cubiertas, por el complejo de ataque de membrana)
- 98. Ig M Ig G Antígeno 1er. Reto Antígeno 2do. Reto Respuesta Primaria Respuesta Secundaria Ig M Ig G Tiempo Latencia Respuesta Primaria y Secundaria •Memoria •Cambio de Isotipo •Maduración de la Afinidad (Hipermutación Somática) Inmunología de Kuby
- 99. ANTICUERPOS Determinantes Antigénicos de las Ig • Isotipo • Alotipo • Idiotipo Para estudiar por su cuenta
- 100. • Isotipo – Determinantes Isotípicos – Región constante de cadenas pesadas (H) y livianas (L) • Alotipo – Determinantes Alotípicos – Múltiples alelos para algunos de los genes • Idiotipo – Determinantes Idiotípicos – Secuencias de aa únicas de los dominios VH y VL Determinantes Antigénicos de las Inmunoglobulinas
- 101. • Determinantes de región constante de cadenas pesadas (H) y livianas (L) • Definen clase y subclase (H); tipo y subtipo (L) – IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD, IgE, κ, λ1, λ2, λ3, λ4 • Específicos de cada especie Determinantes Isotípicos Isotipo Inmunología de Kuby
- 102. • Múltiples alelos para algunos de los genes • Diferencias sutiles (1 a 4 aminoácidos) • Humanos: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA2, cadena ligera κ • Distinguen entre individuos de una misma especie Determinantes Alotípicos Alotipo Inmunología de Kuby
- 103. • Secuencia de aminoácidos única de los dominios VH y VL – Idiotopo: Cada determinante antigénico individual de la región variable – Idiotipo: La suma de los idiotopos individuales del anticuerpo. • Los anticuerpos producidos por cada clon de células B poseen el mismo idiotipo Determinantes Idiotípicos Idiotipo Inmunología de Kuby
- 105. SUPERANTÍGENOS Para estudiar por su cuenta
- 106. Superantígenos Cadena Liviana (L) Sitio de Combinación con el Antígeno Fragmento Fab (2A2) Región Variable (VL + VH) Región Constante (CL + CH1) Cadena Pesada (H) Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97(10):5399-404.
- 107. Cadena Liviana (L) Sitio de Combinación con el Antígeno Fragmento Fab (2A2) Región Variable (VL + VH) Región Constante (CL + CH1) Cadena Pesada (H) Proteína A del Estafilococo Áureo (Superantígeno) Superantígenos Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97(10):5399-404.
- 108. Propiedades de Epítopos de Células B • Por lo regular se componen de aminoácidos hidrófilos en la superficie de la proteína que son topográficamente accesibles al anticuerpo unido a membrana o libre • Pueden estar constituidos por residuos secuenciales contiguos a lo largo de la cadena peptídica (6-8 aa) o residuos no secuenciales • Tienden a localizarse en regiones flexibles de un inmunógeno y a menudo muestran movilidad de sitio • Las proteínas complejas contienen múltiples epítopos de célula B superpuestos, algunos de los cuales son inmunodominantes
- 109. Summary • Circulating antibodies (also called immunoglobulins) are soluble glycoproteins that recognize and bind antigens, specifically. They are present in serum, tissue fluids or on cell membranes. Their purpose is to help eliminate microorganisms bearing those antigens. Antibodies also function as membrane-bound antigen receptors on B cells, and play key roles in B cell differentiation. • There are five classes of antibody in mammals – IgG, IgA, IgM, IgD, and IgE. In humans, four subclasses of IgG and two of IgA are also defined. Thus, collectively, there are nine isotypes: IgM, IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgD, and IgE. • Antibodies have a basic structure of four polypeptide chains – two identical light chains and two identical heavy chains. The N- terminal ~110 amino acid residues of the light and heavy chains are highly variable in sequence; referred to as the variable regions Vl and Vh, respectively. The unique sequence of a VL/VH pair forms the specific antigen-binding site or paratope. The C-terminal regions of the light and heavy chains form the constant regions (Cl and Ch, respectively), which determine the effector functions of an antibody. • Antigen-binding sites of antibodies are specific for the three-dimensional shape (conformation) of their target — the antigenic determinant or epitope. • Antibody affinity is a measure of the strength of the interaction between an antibody combining site (paratope) and its epitope. The avidity (or functional affinity) of an antibody depends on its number of binding sites (two for IgG) and its ability to engage multiple epitopes on the antigen – the more epitopes it binds, the greater the avidity. • Receptors for antibody heavy chain constant regions (Fc receptors) are expressed by mononuclear cells, neutrophils, natural killer cells, eosinophils, basophils and mast cells. They interact with the Fc regions of different isotypes of antibody and promote activities such as phagocytosis, tumor cell killing and mast cell degranulation. • A vast repertoire of antigen-binding sites is achieved by random selection and recombination of a limited number of V, D and J gene segments that encode the variable (V) regions (domains). This process is known as V(D)J recombination and generates the primary antibody repertoire. • Repeated rounds of somatic hypermutation and selection act on the primary repertoire to generate a secondary repertoire of antibodies with higher specificity and affinity for the stimulating antigen. • Class switching combines rearranged VDJ genes with different heavy chain constant region genes so that the same antigen receptor can activate a variety of effector functions.