1. R.Silva
ELIMINACIÓN DEL NITRÓGENO
NUCLEÍCO.
 LOCALIZACIÓN CELULAR Y TISULAR
 FUNCIÓN BIOLÓGICA
 ESQUEMAS Y REACCIONES
 REGULACIÓN
 RELACIONES CLINICAS
LOCALIZACIÓN:
Citosol de las células del hígado y riñón.
FUNCIÓN BIOLÓGICA:
La finalidad de la degradación de las bases nitrogenadas es
producir una sustancia mas soluble que pueda ser eliminable. en el
caso de las purinas: ácido úrico y en las pirimidinas: dióxido de
carbono, beta- aminoisobutirato y amoniaco; el cual se une a un
protón de hidrogeno para ser transformado en ion de amonio (mas
soluble).
ELIMINACION DE NITRÓGENO EN PIRIMIDINAS
20. 1
Citosina
Uracilo
Dihidrouracilo
Beta-Ureidopropianato
Beta-alanina
CO2 y amoniaco
Timina
Dihidrotimina
Beta-Ureidoisobutirato
CO2, amoniaco y Beta-
aminoisobutirato.
Dihidriopirimidina- DH
Dihidropiridinasa
Ureidopropionasa

2. R.Silva
REACCIONES
N
N
O
NH2
N
H
NH
O
O
N
NH
O
O
H
H
H
H
O
C
H2
N
N
H
CH2
CH2
COO
NH3
NADPH + H
NADP
H2O
H2O
-
+
+
-
O2
CH3COO
+
H3N -CH2-CH2-COO
CO2 +NH3
1/2
-
Citosina
Uracilo
Dihidrouracilo
B-Ureidopropionato
O2
B-Alanina
Dihidropirimidina-DH
Dihidropirimidinasa
Ureidopropionasa
N
H
NH
O
O
CH3
N
NH
O
O
H
H
CH3
H
O
C
H2
N
N
H
CH2
C
COO CH3
H
NADPH + H
+
NADP +
H2O
-
H2O
-+
H3N -CH2-CH-COO
CH3CO2 +NH3
Timina
Dihidrotimina
B-Ureidoisobutirato
B-Aminoisobutirato
Dihidropirimidina-DH
Dihidropirimidinasa
Ureidopropionasa
Las pirimidinas son transformadas en
dioxido de carbono, ion amonio y beta-
aminoisobutirato mediante las siguientes
reacciones:
I. La citosina (uracilo) y timina se convierte
en dihidrouracilo y dihidrotimina, esta
reaccion es catalizada por la
dihidropirimidina-dh permitiendo la
oxidacion del nadph.
II. Los anillos de el dihidrouracilo y
dihidrotimina se abren por hidrólisis
obteniendo beta- ureidopropionato y beta-
ureisobutirato, esta reaccion es catalizada
por la enzima dihidropirimidinasa.
III. Por medio de la ureidopropionasa el beta-
ureidopropionato se transforma a beta-
alanina; y el beta-ureisobutirato en beta-
aminoisobutirato.
IV. Se eliminan los grupos carbónilos en
forma de amoníaco y dióxido de carbono.
20. 2

3. R.Silva
ELIMINACIÓN DE NITRÓGENO EN PURINAS
REACCIONES
20. 3
Adenosina
Inosina
Guanosina
GuaninaHipoxantina
Xantina
Acido Urico
Adenosinadesaminas
a
Nucleosido de purina
fosforilasa
Xantina oxidasa Guanasa
Xantina Oxidasa

4. R.Silva
N
CH
C
O
N
N
C
OH
CH OH
HOH2
C
N
NH2
H
H
N
CH
C
O
N
N
C
OH
CH OH
HOH2
C
NH
O
H
H
NH
N
N
NH
O
NH
N
N
NH
O
O
NH
N
NH
NH
O
O
O
H2O
NH4
+
P
Ribosa 1-fosfato
H2O + O2
H2O2
H2O + O2
H2O2
Adenosi na
Desami nasa
Inosina
Nucl eosi do de
Pur i na Fosf or i l asa
Hipoxantina
Xant i na
Oxi dasa
Xantina
Acido Urico
Adenosina
Xant i na
Oxi dasa
Las purinas son transformadas en ácido úrico a
través de los siguientes intermediarios y
reacciones:
I. La adenosina se desamina a inosina por la
enzima adenosina desaminasa.
II. La fosforólisis de los enlaces n-glucosídicos
de la inosina y la guanosina, se cataliza por
la nuclesido de purina fosforilasa: se libera
ribosa 1-fosfato y una base de purina.
20. 4

5. R.Silva
N
CH
C
O
N
N
C
OH
CH OH
HOH2
C
NH
O
H
H
NH2
NH
N
N
NH
O
NH2
NH
N
N
NH
O
O
NH
N
NH
NH
O
O
O
P
Ribosa 1-fosfato
Nucleosido de
Purina Fosforilasa
i
Guanina
H3N
H2O + O2
H2O2
Xantina
Acido Urico
Xantina
Oxidasa
Guanosina
III. La hipoxantina y guanina forman la xantina,
las reacciones son catalizadas por las:
xantina oxidasa y la guanasa.
IV. La xantina formada se oxida a ácido úrico
catalizada por la xantina oxidasa.
20. 5

6. R.Silva
REGULACIÓN:
La regulación del proceso de eliminación del nitrógeno nucleico se
da a nivel de sustrato por lo tanto depende de la cantidad de sustrato
disponible.
Todos los seres humanos son capaces de sitentizar sus propios
ácidos núcliecos, de los cuales una parte es integrada y otra eliminada
en forma de acido urico, dióxido de carbono, amoniaco y beta-
aminoisobutirato.
RELACIONES CLÍNICAS:
Gota: es una enfermedad asociada con un error congénito del
metabolismo del ácido úrico que se caracteriza por el aumento de su
producción o la disminución de su excreción. El exceso de ácido úrico se
convierte en cristales de urato sódico que se precipitan y se depositan
en las articulaciones y otros tejidos. La afección es más frecuente en los
hombres que en las mujeres. Una localización frecuente donde se
acumulan cristales de urato es el primer dedo del pie. Esta enfermedad
puede producir hinchazón articular extraordinariamente dolorosa
acompañada de escalofríos y fiebre.
Síndrome de Lesch Nyhan: Hiperucemia por sobre producción
de liatisis frecuente de ácido úrico y un síndrome raro de
automutilación de hipoxantina guanina fosforribosil transferasa no
funcional, una enzima de salvamento. la elevacion de prpp intracelular
han conducido a la sobreproduccion de purinas.
Aciduría Orótica I: Refleja una deficiencia de orotato
fosforribosiltrasferasa y orotidilatodescarbosilaso.
Aciduría Orótica II: Deficiencia de la orotidilato descarbosilaso,
los pacientes de ambos casos responden a la uridina oral siguiendo un
notable incremento en la actividad del aspartato transcarbomoilasa e
dihidrorotasa.
21. 1

7. R.Silva
ELIMINACIÓN DE NITRÓGENO
PROTEÍCO
 DEFINICIÓN
 LOCALIZACIÓN CELULAR Y TISULAR
 FUNCIÓN BIOLÓGICA
 ESQUEMA
 INTEGRACIÓN
 REGULACIÓN
 RELACIONES CLÍNICAS
DEFINICIÓN:
Es un mecanismo consistente en la pérdida del nitrógeno proteico
en forma de amonio por medio de la urea, que consta de tres etapas:
transaminación, desaminación oxidativa y ciclo de la urea.
LOCALIZACIÓN CELULAR Y TISULAR:
Transaminación: Citosol y mitocondrias de las celulas hepáticas.
Desaminación oxidativa: Citosol de las celulas hepáticas.
Ciclo de la urea: Parte de las reacciones son mitrocondriales y las
restantes son citosolicas.
FUNCIÓN BIOLÓGICA
Transaminación: Recoger los grupos amino de los diversos
aminoácidos en forma de un solo alfa aminoácido, particularmente el
acido glutámico.
Desaminación oxidativa: Liberar el grupo amino captado por rl
glutamato para que sea incorporado al ciclo de la urea.
Ciclo de la urea: Eliminación del amonio toxico, en forma de urea,
compuesto hidrosoluble no toxico.
21. 2

8. R.Silva
ESQUEMA:
21. 3
PROTEOLISIS
TRANSAMINACION
DESAMINACION OXIDATIVA
CICLO DE LA UREA

9. R.Silva
DIGESTIÓN DE LAS PROTEINAS:
Las proteinas de la dieta, antes de incorporarse a las rutas
catabólicas, experimentan hidrólisis hasta transformarse en
aminoácidos, ya que estos son absorbidos fácilmente por la membrana
celular. Las proteinas son hidrolizadas por acción de las enzimas
proteoliticas y peptidasas en el tracto intestinal. A excepcion de las
peptidasas intestinales, todas las enzimas proteoliticas son activadas
por conversión de cimógenos, precursores proteicos grandes e inactivos.
El primer cimógeno que entra en accion es el pepsinógeno que se
produce en las células de la pared del estómago. Este cimógeno
secretado, es activado de forma autocatalítica por el bajo pH del
contenido del estomágo. en condiciones acidas del estomago, el
pepsinógeno se convierte en pepsina y en péptidos inertes. Las
pepsinas producidas activan la conversión del resto de las moléculas de
pepsinógeno en pepsina. La hormona gástrica, secretada por el
estómago desempeña un papel importante en el proceso anterior, pues
actua como un disparador de la secreción de pepsina.
El jugo pancreático tambien contiene cimógenos
como:quimiotripsina, tripsinógeno, proelastasa y procarboxipeptidasa.
Estas enzimas proteolíticas tienen una notable especificidad para romper
las cadenas protéicas en determinadas localizaciones de aminoácidos.
Por ejemplo:
LOCALIZACION
TRIPSINA INTESTINO
QUIMIOTRIPSINA INTESTINO
PEPSINA ESTÓMAGO
Por acción combinada de todas estas enzimas, segregadas por el
páncreas, estomago e intestino delgado, las proteínas ingeridas se
hidrolizan por completo a aminoácidos, luego son estos son enviados a
todos los tejidos por medio de la sangre. Al entrar nuevamente en
células individuales se incorporan a los canales metabólicos por un
proceso de transporte que requiere energía.
21. 4

10. R.Silva
1) Transaminación oxidativa:
Consiste en la separacion enzimatica del grupo alfaamino de un alfa-
oxocacido (piruvato, alfa-cetoglutamato o el oxalcetato) siendo este
transferido al atomo de carbono alfa de otro alfa-oxocacido diferente,
dando lugar a la aminacion del alfa-oxoacido aceptor para formar el
alfa-aminoacido. Esta reaccion es catabolozada por las transaminasas
(glutamato transaminasa o alanin-transaminasa.
2) Desaminación oxidativa:
El l-glutamato (alfa-oxoacido) experimenta una desaminacion oxidativa
rapida, catabolizada por la glutamato-deshidrogenasa ligada a la
piridina, descargando en forma de iones de amonio los grupos aminos,
recogidos de las demas aminoacidos.
Con este proceso de desaminacion podemos concluir la degradacion de
los diferentes aminoacidos para transformarse en los productos
desaminados, que puedan ser incorporados al ciclo del acido
tricarboxilico.
NH2
C
O
O P
O
O
O
CO2 + NH3 + 2ATP + H2O
+ 2ADP + Pi
Fosfato de carbamilo
3) Ciclo de la urea:
1.Síntesis de carbamil fosfato. El amoniaco
libre es utilizado junto con el dióxido de
carbono para formar fosfato de carbamilo.
NH2
NH2CH2CH2CH2CHCOOH
C NHCH2
O
NH2
C
O NH2
NH2 NH2CH2CH2CH2COOH + H3PO4
Fosfato de
carbamilo
Ornitina
Citrulina
+
2. Síntesis de la citrulina.
El fosfato del carbamilo sede su grupo
carbomilo a la ornitina, formando citrulina.
C
O NH2
NH2 NHCH2CH2CH2CHCOH
NH2
HCOCH2CHCOOH
C
NH
C COOH
CH2
COOH
NH2
H
HN NHCH2CH2CH2CHCOOH +AMP +PPi
Citrulina
Acido aspartico
Acido argeninosuccinico
+
+
ATP
3. Síntesis de argininosuccinato.
El grupo amino del aspartato se condesa
con el atomo de carbono carbolinico. Esta
reacción requiere de ATP.
21. 5

11. R.Silva
C
NH
C COOHH
CH2
COOH
NH2
HN NHCH2CH2CH2CHCOOH
C
NH NH2
NH2 NHCH2CH2CH2CHCOOH
CCOOH
H
H
HOOCC
Acido argeninosuccinico
Arginina
Acido fumarico
+
4.Desdoblamiento del argininosuccinato en
arginina y fumarato.
El argininosuccinato forma arginina y
fumarato por transeliminación.
C
NH NH2
NH2 NHCH2CH2CH2CHCOOH
NH2
NH2CH2CH2CH2CHCOOH
C NH2
O
NH2
Arginina
Urea+
5. Desdoblamiento de arginina en ornitina y
urea.
Esta reacción completa el ciclo de la urea y
regenera ornitina. Este desdoblamiento es
catalizado por la arginasa.
El mecanismo mas importante para la destoxificacion de
amoniaco en el tejido cerebral, es la formacion de glutamina.
La fijacion de CO2 a los aminoacidos se lleva a cabo en el tejido
cerebral. despues de la infusion de amoniaco, los intermediarios del
ciclo de Krebs se desvian hacia la sintesis de alfa-cetoglutarato y
subsecuentemente de glutamina.
21. 6

12. R.Silva
INTEGRACION:
21.6
Proteinas
Hidroxiprolina
Serina, Cisteina,
Treonina, Glicina
Acetil Co A
Aspartato
Arginasa
Arginosuccinasa
Arginosucc.sintasa
Carbamoilfosfatosintasa I
Carbamil-P
sintetasa
Transaminasas
Exopeptidasa
Aminoacidos
(Hígado)
Alanina
Alfa-kg
Piruvato
Glutamato
OA
Lactato
Endopeptidasa
UREA
NH3
Arginina
Ornitina
H+
NH4
CO2
FumaratoC. Krebs
Arginosucci.
NH4
+ CO2
Citrulina Carbamil P
ATP
ATPATP + P
C.Krebs
Transaminasas

13. R.Silva
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE UREA:
Los tejidos humanos contienen dos formas de carbamoil fosfato
sintasa: carbamoil fostato sintasa tipo I y tipo II.
La carbamoil fosfato sintasa I es la enzima mitocondrial hepática,
limitante de la velocidad del ciclo de la urea. Esta enzima reguladora se
activa solo en presencia del modulador alostérico n-acetilglutamato,
cuya unión induce un cambio conformacional que aumenta la afinidad de
la sintasa por el ATP.
La glutamato deshidrogenasa es una enzima omnipresente de los
tejidos, que emplea NAD+ o NADP+ como oxidante. La conversión total
de los grupos alfa amino a amoniaco requiere de su acción. Su
actividad se regula por los inhibidores alostéricos ATP, GTP , NADH y por
el activador ADP.
La accion conjunta de la glutamato deshidrogenasa y de la
carbamoil fosfato sintasa I, incorpora el nitrógeno al carbamoil fosfato,
un alto potencial para transferencia de grupos.
RELACIONES CLÍNICAS:
Hiperamonemia: Esta asociada con anormalidades hereditarias de
las enzimas del ciclo de la urea.
Existen dos tipos de hiperamonemia:
Hiperamonemia congénita tipo I: El defecto enzimático reside en
la carbamoil fosfato sintasa.
Hiperamonemia congénita tipo II: Consiste en una deficiencia de
la ornitin transcarbamilasa. los metabolitos de la pirimidina aparecen en
la orina.
Los síntomas clínicos de esta patología incluyen:
- Vómito
- Rechazo hacia los alimentos con alto contenido protéico
- Ataxia intermitente
- Irritabilidad
- Letargia
- Retraso mental.
22. 8

14. R.Silva
MECANISMOS DE DETOXIFICACIÓN
HEPÁTICA
 DEFNICIÓN
 LOCALIZACIÓN
 REACCIONES
 IMPORTANCIA BIOLÓGICA
 REGULACIÓN
 RELACIÓN CLÍNICA
DEFINICIÓN:
Los mecanismos de detoxificación del hígado constituyen una serie
de reacciones dirigidas a la eliminación de compuestos ajenos o
"extraños" a nuestro cuerpo ("xenobióticos") así como de sustancias de
descho que ya no pueden ser metabolizadas. Dentro de los xenobióticos
se encuentran sustancias que son excretadas sin sufrir cambio alguno
(sin ser metabolizadas).
LOCALIZACIÓN:
La mayor parte de las reacciones de detoxificación se llevan a cabo en vesículas del
retículo endoplásmico liso del hepatocito llamadas "microsomas". Otras tienen lugar en
la matriz mitocondrial y en el citosol.
REACCIONES:
Básicamente hay dos tipos de reacciones: las de fase I y las de
fase II. Ambos tipos están encaminados a incrementar la polaridad y
por ende la solubilidad en agua de los compuestos metabolizados. Cabe
recalcar que algunos compuestos son metabolizados por ambos tipos de
reacciones.
22. 9
Metabolito del
Fármaco con
actividad modificada
Metabolito del
Fármaco inactivo
ABSORCION METABOLISMO ELIMINACION (HIGADO)
Farmaco
Fase I Fase II
Conjugado
Conjugado
Farmaco
Farmaco

15. R.Silva
REACCIONES DE FASE I
Consisten en la modificación de un grupo funcional (oxidación de
un alcohol a un aldehído) o introducción de un grupo polar. Algunas de
estas reacciones son catalizadas por un sistema de enzimas conocido
como "citocromo P450", que consiste en dos proteínas: una NADPH
citocromo P450 reductasa y un citocromo P450.
Cada una de las reacciones catalizadas por este sistema procede
de la siguiente forma:
RH + O2 + NADPH + H+ R–OH + H2O + NADP
RH puede representar una variedad extensa de fármacos,
carcinógenos, contaminantes ambientales y ciertos compuestos
endógenos como steroides.
1. El sustrato (RH) se une al citocromo P45o oxidado (P450-Fe3+) para
formar un complejo binario.
2. El NADPH se une a la NADPH citocromo P450 reductasa y es oxidado a
NADP. Al aceptar el electrón del NADPH la enzima reductasa es
reducida. Luego ésta transfiere el electrón al complejo citocromo
P450-sustrato para reducirlo (RH-P450-Fe2+).
3. Se introduce un segundo electrón procedente del NAPH a través de
la misma enzima reductasa, lo que permite reducir el oxígeno
molecular. éste una vez reducido, se une al complejo RH-P450-Fe2+.
4. De esta forma el oxígeno se convierte en el último aceptor de
electrones puesto que:
- Un átomo de oxígeno se une a dos H+ (que fueron donados por el
NADPH) para formar agua (H2O).
- El otro átomo de oxígeno se une al sustrato para formar el
producto oxidado.
- El citocromo P450 es reoxidado
22. 10

16. R.Silva
El sistema citocromo P450 cataliza las siguientes reacciones:
TIPO DE REACCIÓN FÓRMULA SUSTRATO
FARMACOLÓGICO
Hidroxilación de cadenas
alifáticas RCH2CH3 RCH2CH2OH
Pentobarbital,
amobarbital,
secobarbital,
clorpropamida,
ibuprofeno,
meprobamagato,
glutetimida,
fenilbutazona,
digitoxina.
22. 11

17. R.Silva
TIPO DE REACCIÓN FÓRMULA SUSTRATO
FARMACOLÓGICO
Hidroxilación de cadenas
aromáticas
R R OH
Acetanilida ,propanolol,
fenobarnital, fenitoína,
fenilbutazona,
anfetaminas, warfarina,
17 α-etinil estradiol,
naftaleno, benzopireno.
Epoxidación
RCH CHR R C C R
O HH Aldrin
DESALQUILACIÓN OXIDATIVA
N-desalquila-ción
RNHCH3 RNH2
+ CH2O
Aminopirina, morfina,
etilmorfina,
benzfetamina, cafeína,
teofilina.
O-desalquila-ción
ROCH3 ROH + CH2O
Codeína,
P-nitroanisol
S-desalquila-ción
RSCH3 RSH + CH2O
6-metiltiopurina,
metitural.
N-OXIDACIÓN
Minas secundarias
R1 R1
NH
R2
N OH
R2
2-acetilamino-fluoreno,
acetaminofeno
Minas terciarias
R1
NR2 NR2
R1
O
R3 R3
Nicotina, metacualona.
S-OXIDACIÓN
(FORMACIÓN DE
AULFÓXIDOS).
R1
R2
S
R2
S
R1
O
Tioridacina, cimetidina,
clorpromacina.
DESAMINACIÓN
OXIDATIVA
R CH3
OH
R CCH3RCHCH3 C
NH2 NH2
+ NH3
O
Anfetamina, diacepam
SULFURACIÓN
C
R2
S C O
R2
R1
R1
Tiopental
DESCLORINACIÓN
CCl4 [CCl3] CHCl3
Tetracloruro de carbono
22. 12

18. R.Silva
Otras reacciones que no son catalizadas por el sistema citocromo
P450 son catalizadas por enzimas mitocondriales. Por tanto estas
reacciones ocurren en la matriz mitocondrial y no en el retículo en
dolplásmico liso. Consisten en la hidrólisis de ésteres y amidas, en la
reducción de grupos azo (–N–N–) y nitro (–NO2) y en la oxidación de
ciertos aldehídos y alcoholes (como el etanol) catalizada por enzimas
deshidrogenasas no específicas.
Las reacciones no catalizadas por el sistema citocromo P450 son:
TIPO DE REACCIÓN FÓRMULA SUSTRATO
FARMACOLÓGICO
OXIDACIONES
Flavin
monooxigena-sa
(enzima de
ziegler)
R3N R3H+ O- R3N+OH
H+
Clorpromacina,
amitriptilina,
benzofetamina
Flavin
monooxigena-sa
(enzima de
ziegler) H
CH2R N
OH
CH2
R RCH N CH2
R
O
RCH2N RCH2
Desipramina,
nortriptilina
SH
N
SOH
N
N N
SO2H
N
N
Metimazol,
propiltiouracilo
Aminooxida-ciones
RCH2
NH2 RCHO + NH3
Feniletilamina,
Adrenalina.
Deshidroge-
naciones RCH2OH RCHO
Etanol
REDUCCIONES
Azo
RN NR1 RNH NHR1
RNH2
+ R1NH2
Prontosil, tartracina.
Nitro
RNO2 RNO RNHOH RNH2
Nitrobenceno,
cloranfenicol,
cloracepam, dantroleno.
Carbonilo
RCR´
O
RCHR´
H
Metirapona, metadona,
naloxona.
HIDRÓLISIS
Ésteres
R1COOR2
R1COOH R2OH
Procaína, succinilcolina,
aspirina, dlofibrato,
22. 13

19. R.Silva
metilfenidato.
DETOXIFICACIÓN DEL ETANOL
El 90% del etanol ingerido es catabolizado por aldehído
deshidrogenasas y alcoholes deshidrogenasas no específicas en el citosol
del hepatocito.
CH3–CH2OH + NAD CH3–CHO + NADH + H+
CH3–CHO + NAD CH3–COOH + NADH + H+
Aproximadamente 10 gramos de etanol son oxidados por hora en un individuo de 70kgr.
La velocidad de la oxidación del etanol está limitada por la conversión a NAD del
NADH producido en dicha oxidación.
El acetaldehído producido por el etanol es oxidado rápidamente a Acetil-CoA, con la
liberación adicional de NADH. Sin embargo, una pequeña cantidad de etanol se
acumula en la sangre (50μm/dl de plasma).
La oxidación del etanol libera energía que puede ser conservada
en forma de ATP. El NADH generado es reoxidado en las mitocondrias.
Asi mismo el ácido acético puede ser también oxidado a CO2 y H2O,
liberando energía adicional. por tanto, el etanol es un combustible con
un valor calórico de 7cal/gr.
Apenas un 10% del etanol ingerido es catabolizado por el sistema
de la citocromo P450, que en este particular recibe el nombre de "sistema
22. 14
Alcohol DH
Aldehído
DH
ETANOL ACETALDEHÍDO
ÁCIDO ACÉTICOACETALDEHÍDO

20. R.Silva
oxidativo microsómico del etanol" (SOME). El some utiliza NADP en lugar
de nad como cofactor .
Cuando se consumen grandes cantidades de etanol el sistema
alcohol deshidrogena se satura debido al agotamiento del cofactor
requerido (NAD). conforme aumenta la concentración de etanol hasta
100mg/dl existe un incremento en la actividad del SOME.
Efecto paradójico del Etanol:
Este efecto consiste en una alta susceptibilidad a los efectos de las
drogas (fármacos) mientras se está ingiriendo alcohol, pero
resistencia a las misma droga tan pronto como el etanol es
completamente metabolizado. Esto se debe a que el etanol
mientras está presente en el organismo (sobre todo en grandes
concentraciones) inhibe la oxidación de drogas por el citocromo
P450, pero a la vez estimula la síntesis de esta enzima. Se cree que
esta estimulación es ejercida mediante la fijación del etanol a un
receptor citoplasmático: una vez que se forma el complejo
inductor-receptor se da la translocación del mismo al interior del
núcleo, a fin de que se aumente la transcripción y la traducción de
la porción del ADN codificadora del sistema de la enzima citocromo
P450. De esta manera, una vez que el etanol deja de estar
presente en el organismo, cesa el efecto inhibidor y por ende, la
citocromo P450 comienza a catabolizar a dicho fármaco a una mayor
velocidad.
Cuando los metabolitos de la fase I son los suficientemente
polares pueden excretadas con facilidad. Sin embargo, muchos
productos de la fase I no se eliminan con rapidez y por tanto debe
experimentar una reacción de fase II.
REACCIONES DE FASE II
Consisten en reacciones de conjugación del compuesto que se va a
detoxificar con una sustancia endógena, mediante la adición de un
grupo funcional, a fin de formar un conjugado altamente polar e
inactivo.
En la formación de conjugados participamn intermediarios de alta
energía y enzimas de transferencia específicas. Dichas enzimas catalizan
el acoplamiento de una sustancia endógena activada con un fármaco, o
de un fármaco activado con un sustrato endógeno. Como los sustratos
endógenos provienen de los alimentos, la nutrición desempeña un
22. 15

21. R.Silva
cometido importante en la regulación de las conjugaciones de los
fármacos.
Los principales sustratos endógenos son compuestos hidrofílicos
como: ácido glucurónido, sulfatoo y glutatión.
Las reacciones de conjugación siguen el siguiente esquema:
Aceptor + DonadorX AceptorX + donador
Existen por los menos 5 tipos de reacciones de fase II:
- Glucuronidación: el ácido glucurónico-UDP es el donador
glucuronilo. esta es la reacción de conjugación más frecuente.
- Sulfatación: el donador sulfato es el 3´-fosfato-5´ fosfosulfato de
adenosina, que se conoce como sulfato activo.
- Conjugación con glutatión: el glutatión es un tripéptido que
consiste en ácido glutámico, cisteína y glicina.
- Acetilación: la acetil-Coa es el donador de acetilo.
- Metilación: emplean s-adenosilmetionina como donador del grupo
metilo.
Las reacciones de fase II son:
TIPO DE
CONJUGACIÓN
REACTIVO
ENDÓGENO
TRANSFERASA
(LOCALIZA-
CIÓN)
TIPOS DE
SUSTRATOS
EJEMPLOS
GLUCURONIDACI
ÓN
UDP, Ácido
glucurónico.
UDP-glucuro-nosil
trans-ferasa
(microsomas)
Fenoles, alcoholes,
ácidos carboxílicos,
hibroxilami-nas,
sulfona-midas
Nitrofenol, morfina,
ace-taminofeno,
diacepam,
N-hidroxidap-sona,
sulfa-tiazol, me-
probamato,
digitoxina,
digoxina. ,
bilirrubina
CONJUGACIÓN
CON SULFATO
Fosfosulfato de
fosfoade-nosilo
Sulfotransferasa
(citosol)
Fenoles, alcoholes,
aminas aromáticas
Estrona, ani-lina,
fenol, 3-hidroxico-
umarina, ace-
taminofeno,
metildopa,
bilirrubina.
CONJUGACIÓN
CON GLUTATIÓN
Glutatión GSH-S trans-ferasa
(cito-sol, microso-
mas)
Epóxidos, óxidos de
areno, gru-pos
nitro, hidroxilami-
nas
Ácido etacrínico,
bromobence-no.
ACETILACIÓN ACETIL- CoA N-acetiltrans-ferasa
(cito-sol)
Aminas Sulfonami- das,
isoniaci-da,
clonacepam,
dapsona,
mezcalina.
METILACIÓN S-adenosilme-
tionina
Transmetila-sas
(citosol)
Catecolami-nas,
fenoles, aminas,
Dopamina,
adrenalina, piridina,
22. 16

22. R.Silva
hista-mina histamina,
tiouracilo.
CONJUGACIÓN
CON GLICINA
Glicina Acil-CoA glicina
transferasa
(mitocon-drias)
Derivados Acil-CoA
de ácidos carboxóli-
cos
ácidos salicílico,
ácido benzoi-co,
ácido nicotínico,
ácido cinamí-co,
ácido cólico, ácido
desoxicólico.
CONJUGACIÓN
CON AGUA
Agua Epóxido hidrolasa
(microsomas)
Óxidos de areno,
oxiranos cis-
disustituidos, y
monosusti-tuidos.
7,8-epóxido de
benzopireno, 1,2-
óxido de estireno,
epóxido de carba-
macepina.
CONJUGACIÓN
CON AGUA
Agua (citosol) Óxidos de alqueno,
époxidos de ácidos
grasos.
Leucotrieno A4
DETOXIFICACIÓN DE LA BILIRRUBINA
La conjugación de la bilirrrubina es un ejemplo de reacción de fase
II, que se da mediante la adición de moléculas de ácido glucurónico o
bien de sulfato en el retículo enplásmico liso del hepatocito.
La reacción es catalizada por la glucuronosil transferasa. y utiliza
ácido UDP-glucurónico como donador de glucuronosilo. La actividad de
la enzima puede inducirse mediante diversos fármacos útiles en la
clínica, entre los cuales se incluye el fenobarbital. La mayor parte de la
bilirrubina excretada en la bilis está en forma de diglucurónido de
bilirrubina
METABOLISMO DE FÁRMACOS A PRODUCTOS TÓXICOS
Varias sustancias se transforman metabólicamente en
intermediarios reactivos, que resultan tóxicos para diversos órganos.
Estas reacciones tóxicas se incrementan cuando los mecanismos
22. 17
UDP-glucuronosil
transferasa
Ácido UDP-glucurónico
+
Bilirrubina
Bilirrubina
monoglucurónido
+
UDP
Ácido UDP-glucurónico
+
Bilirrubina
Monoglucurónico
UDP-glucuronosil
transferasa
Bilirrubina
dioglucurónido
+
UDP

23. R.Silva
de detoxificación están saturados y la disponibilidad de cosustratos
detoxificantes endógenos (en el caso de las reaecciones de fase II) está
limitada. En estas circunstancias se activa la vía tóxica y da como
resultado la toxicidad declarada para los órganos (carciogénesis).
Un ejemplo de intoxificación inducida es el del acetaminofeno. por
lo general este fármaco experimenta glucuronidación y sulfatación hasta
los conjugados correspondientes, que forman en conjunto 95% de los
metabolitos totales que se excretan. Una vía de conjugación alternativa
del glutatión dependiente de citocromo P450 metaboliza el restante.
Cuando el consumo excede en forma considerable las dosis terapéuticas,
las vías de glucuronidación y sulfatación se saturan y la vía metabólica
dependiente del citocromo P450 adquiere mayor importancia. no se
observa hepatotoxicidad o sólo se presenta a concentraciones bajas
mientras haya glutatión disponible para la conjugación. Sin embargo
con el transcurso del tiempo el glutatión hepático se agota más rápido
de lo que se regenera con lo que se acumula un metabolito reactivo y
tóxico. A falta de nucleófilos intracelulares como el glutatión, este
metabolito reactivo (que se piensa es un producto n-hidroxilado o una
n-acetilbenzoiminoquinona) reacciona con otros grupos nucleófilos
presentes en las macromoléculas celulares, como las proteínas, y da
como resultado hepatotoxicidad.
22. 18
Ac. Glucurónico Ac. SulfatoAcetaminofeno
Ac. Mercapturato
GS-AC
Compuesto Electrofílico Reactivo
(AC)
AC-Proteína
GSH Proteína
Muerte celular hepática
Citocromo P450

24. R.Silva
(AC: intermediario reactivo; GS: porción del glutatión )
IMPORTANCIA BIOLÓGICA:
Las reacciones de fase i y fase ii permiten incrementar la polaridad
y por ende la solubilidad en la sangre y en la orina de los compuestos
extraños a nuestro organismo, a fin de facilitar su excreción.
Todas estas reacciones tienen un amplio espectro de acción, ya
que muchos xenobióticos pueden ser catabolizados por distintas vías (ya
sea por reacciones de fase I o de fase II). De esta manera se evita que
se acumulen en nuestro cuerpo.
Por otra parte, los mecanismo de detoxificación actúan como un
sistema de defensa importante en contra de ciertos compuestos tóxicos
como algunos fármacos o carcinógenos. Por ejemplo, si xenobióticos con
potencial tóxico no fueran conjugados con el glutatión, quedarían libres
para combinarse por covalencia con ADN, ARN o proteína celular y así
causar daño grave a las células.
22. 19
GSH–S
TRANSFERASA
O EPÓXIDO
HIDROLASA
Xenobiótico Metabolito
reactivo
Metabolito
no tóxico
CIT. P450
Fijación covalente a macromoléculas
Hapteno MutaciónLesión celular
Producción de anticuerpo
Lesión celular

25. R.Silva
REGULACIÓN:
Varios factores modifican las actividades de las enzimas que
metabolizan xenobióticos:
1. Especie del organismo
2. Factores genéticos
Los factores genéticos que influyen en los valores de las enzimas
explican las diferencias individuales en la velocidad el metabolismo.
Por ejemplo, succinilcolina es metabolizada sólo a la mitad de su
velocidad en personas con defectos determinados por genes, en su
seudocolinesterasa en relación con personas que tienen funciones
normales.
Una situación semejante sucede en la acetilación de isoniacidas,
donde el efecto de los acetiladores lentos, de isoniacidas y aminas
semejantes, es causada por síntesis escasa de la enzima y no por la
formación anormal de ésta. Este defecto es heredado con carácter
recesivo autosómico.
3. Edad y Sexo
Existe un aumento en la sensibilidad a la actividad farmacológica o
tóxica de los fármacos en pacientes muy jóvenes, posiblemente a
diferencias de absorción, distribución, eliminación y metabolismo de
los fármacos.
Algunos informes clínicos indican que en el hombre existen
variaciones en el metabolismo de los fármacos, dependientes del
sexo, en el metabolismo de benzodiacepinas, estrógenos y salicilatos.
4. Factores ambientales
Contribuyen a variaciones individuales en el metabolismo de los
fármacos. por ejemplo, los fumadores y trabajadores industriales
expuestos a algunos plaguicidas metabolizan algunos medicamentos
con más rapidez que los no fumadores e individuos no expuestos
respectivamente, debido a la inducción enzimática ejercida por el
humo del tabaco y los plaguicidas.
5. Ingestión de varios xenobióticos que actúan como inductores
6. Metabolitos de ciertos xenobióticos que actúan como inhibidores.
Inductores
En el caso del citocromo P450, la administración repetitiva de
muchos de los compuestos metabolizados por este sistema puede
22. 20

26. R.Silva
inducir la síntesis de las dos enzimas que componen a dicho sistema, o
bien puede reducir la velocidad de su degradación.
La inducción da como resultado una aceleración del metabolismo
y, en general una reducción de la actividad farmacológica del inductor y
también de los fármacos que se administran de manera simultánea con
él. sin embargo, en el caso de fármacos que sufren transformación
metabólica dando origen a metabolitos reactivos, la inducción
enzimática puede aumentar la toxicidad del fármaco para los tejidos.
FORMA DE
CITO-
CROMO
P450
SUSTRATOS INDUCTORES
1 A 2 Acetamino-feno
Antipirina
Cafeína
Clomipra-mina
Fenacetina
Tamoxifeno
Teofilina
Warfarina
Humo de tabaco
Alimentos asados al carbón
Vegetales de la familia de las
crucíferas
2 A 6 Cumarina Ninguna
2 C 9 Fenitoína
Hexobarbi-tal
Ibuprofeno
S-warfari-na
Trimetadio-na
Tolbutami-da
Barbituratos, rifampina
2 C 19 Diacepam
Naproxeno
Omeprazol
Proprano-lol
S-mefentoí-na Ninguno
2 D 6 Amitriptili-na
Clomiprami-na
Clozapina
Codeína
Debrisoqui-na
Desipramina
Dextrome-torfano
Encainida
Esparteína
Fenformina
Flecainida
Fluoxetina
Guanoxán
Haloperidol
Hidrocodo-na
Imipramina
Metropolol
4-metoxián-
fetamina
Mexiletina
Nortriptili-na
Oxicodona
Paroxetina
Propafenona
Propoxifeno
Selegilina
Tioridazina
Timolol
Ninguno
2 E 1 Acetamino-feno
Clorzoxazo-na
Enflurano
Halotano
Etanol (una vía
menor)
Ninguno
22. 21

27. R.Silva
3 A 4 Acetamino-feno
Alfentanil
Amiodarona
Astemizol
Ciclosporina
Cocaína
Cortisol
Dapsona
Diacepam
Dihidroer-
gotamina
Diltiacém
Eritromicina
Etinil estra-diol
Felodipina
Gestodeno
Lidocaína
Lovastatina
Miconazol
Midazolam
Nifedipina
Niludipina
Nitrendipina
Palitaxel
Progestero-na
Quinidina
Rapamicina
Sufentanil
Sulfame-toxazol
Tacrolimus
Tamoxifeno
Terfenadina
Testostero-na
Triazolam
Troleando-micina
Verapamil
Antibióticos macrólidos,
barbituratos, glucocorticoides,
rifampina.
Las enzimas de las reacciones de fase I no catalizadas por
citocromo P450 pueden verse estimuladas también por los mismos
mecanismos en que lo es éste.
Las enzimas que catalizan las reacciones de fase II pueden verse
estimuladas cuando hay altas concentraciones de la sustancias
endógenas que donan el grupo funcional para conjugar el compuesto a
excretar. Es decir, que pueden ser inducidas por las altas
concentraciones de:
- Ácido glucurónico
- Glutatión reducido
- Sulfatos
Inhibidores
Los inhibidores del citocromo P450 pueden ser clasificados en dos tipos
generales según el mecanismo de inhibición:
1. Los inhibidores competitivos se fijan con fuerza al hierro HEM del
citocromo P450 e inhiben de manera competitiva el metabolismo de
sustratos endógenos u otros fármacos administrados de forma
simultánea. Entre estos inductores se encuentran los fármacos que
contienen imidazol, como cimetidina y cetoconazol.
2. Los inhibidores que inactivan al grupo hem del citocromo P450, le
quitan de forma irreversible su actividad catalítica. entre estos
fármacos se encuentran los antibióticos macrólidos, como
troleandomicina, eritromicina y otros derivados de ésta. Otros
inactivadores son:
 Esteroides etinil
estradiol
 Noretindrona
 Espironolactona
 Anestésico fluoroxeno
 Barbitúrico alobarbital
 Sedantes analgésicos:
 Alilisopropilacetilurea,
 Dietilpentenamida
 Etclorovinol
22. 22

28. Las enzimas que catalizan las reacciones de fase II pueden verse
inhibidas por las bajas concentraciones de sustratos endógenos.
RELACIÓN CLÍNICA:
Al finalizar las dos fases del mecanismo de detoxificación hepática no siempre se da la
inactivación de sustancias tóxicas, sino que en ciertas ocasiones varias sustancias se
transforman metabólicamente en intermediarios reactivos, que resultan tóxicos para
diversos organismos. Muchas veces a partir de la liberación de radicales libres, lo que
incluye mutagenicidad (cambio poco habitual en el material genético), teratogenicidad
(desarrollo de defectos físicos en el embrión) y carcinogenicidad.
Los efectos tóxicos de los xenobióticos conforman un amplio
espectro; sin embargo, existen 3 tipos generales de efectos:
1. El primero de éstos es la lesión celular, que puede resultar
suficientemente grave y provocar la muerte celular. Un mecanismo
para este tipo de daño es la unión covalente de macromoléculas
celulares a especies reactivas de xenobióticos producidas por
metabolismo. Estos blancos macromoleculares incluyen ADN, ARN y
proteínas. Dentro de éstas últimas se encuentran aquellas que se
encargan de funciones esenciales como la fosforilación oxidativa y la
regulación de la permeabilidad de la membrana.
2. Las especies reactivas derivadas de un xenobiótico pueden unirse a
una proteína, alterando su antigenicidad. El xenobiótico actúa
entonces como hapteno, es decir, una molécula que por sí sola no
estimula la síntesis de anticuerpos, sino que se combina con el
anticuerpo una vez formado. Los anticuerpos producidos dan origen
entonces a reacciones alérgicas en respuesta al fármaco en
cuestión. éstas pueden así dañar la célula mediante varios
mecanismos inmunológicos que afectan profundamente los procesos
bioquímicos normales.
Ejemplos de fármacos que pueden producir reacciones alérgicas son
las aspirina y la penicilina. Esta última es un antibiótico que al

29. actuar como hapteno, se combina con proteínas del suero o tejidos
para formar un antígeno completo que puede presentarse en 3
formas químicas distintas. De esta manera el organismo puede
originar anticuerpos contra tres especificidades antigénicas
diferentes, cuando menos. Ello plantea la posibilidad de que surja un
cuadro clínico anómalo producido por una combinación de tipos
distintos de reacciones alérgicas. En algunos casos de anemia
hemolítica inducida por penicilina, los antígenos contra este fármaco
originan lisis de eritrocitos recubiertos con dicho antibiótico.
3. La reacción entre las especies reactivas derivadas de carcinógenos
químicos con el ADN, resulta fundamental en al carcinogénesis
química. Algunos compuestos químicos, (por ejemplo, el
benzopireno) requieren activación por monooxigenasas para
convertirse en carcinógenos (carcinógenos individuales). Otras
sustancias (por ejemplo, varios factores alquilantes) pueden
reaccionar de manera directa (carcinógenos directo) con ADN.
Las reacciones tóxjcas probablemente no sean evidentes a niveles
bajos de exposición a los compuestos originales, cuando los mecanismos
de detoxificación alternativos todavía no están saturados o afectados, y
la disponibilidad de cosustratos detoxificantes endógenos no es limitada.
Sin embargo, cuando se agotan estos recursos, la vía tóxica puede
prevalecer y dar como resultado toxicidad declarada para la órganos, o
carcinogénesis.
Un ejemplo es la hepatotoxicidad inducida por el acetaminofeno, un
antipirético y analgésico, que a dosis terapéuticas es seguro (1.2
gr./día para el adulto). en condiciones normales, experimenta
glucuronidación y sulfatación (reacciones de fase II) hasta los
conjugados correspondientes, que forman el 95% de los metabolitos
totales que se excretan. una vía de conjugación alternativa del glutatión
(GSH) dependiente del citocromo P450 metaboliza el restante. Cuando
consumo de acetaminofeno excede en forma considerable las dosis
terapéuticas, las vías de glucuronidación y sulfatación se saturan y la vía
metabólica de pendiente del citocromo P450 adquiere mayor importancia.
Puede haber muy poca o ninguna hepatotoxicidad mientras haya
glutatión disponible para la conjugación. sin embargo, con el tiempo,
éste se agota más rápido de lo que se genera, acumulando un
metabolito reactivo y tóxico.
A falta de nucleófilos intracelulares como el glutatión, este
metabolito reactivo reacciona con otros productos nucleófilos presentes

30. en las macromoléculas celulares como las proteínas y da como resultado
hepatotopxicidad y posteriormente la muerte.
Por otra parte, algunos de los efectos de la oxidación del etanol en el
hígado se citan a continuación.
EFECTO METABÓLICO CONSECUENCIA CLÍNICA
- Inhibición de gluconeogénesis - Hipoglucemia en pacientes en ayuno
- Inhibición de oxidación de ácidos grasos - Hígado graso
- Provisión de exceso de carbono para síntesis
de ácidos grasos
- Hiperlipidemia
- Inhibición de la absorción del lactato por el
hígado
- Acidosis láctica
- Incremento de la producción de cuerpos
cetónicos
- Cetosis media
- Incremento en la utilización de oxígeno - Incremento en la susceptibilidad del
hígado a anoxia
CIRROSIS: La cirrosis producto de la hiperlipidemia es una enfermedad
degenerativa crónica del hígado en la que los lóbulos están cubiertos
por tejido fibroso; el parénquima se ha degenerado y los lobulillos están
infiltrados por grasas. Ante esta patología se ven alterados los
mecanismos de detoxificación, produciéndose de este modo acumulación
de xenobióticos y derivados activos que pueden ser perjudiciales para el
organismo.