2. Fabricadas por o Fármacos.
o Sustancias químicas industriales.
el hombre o Plaguicidas.
xenobioticos
o Metabolitos secundarios de
Sustancias extrañas al naturales plantas .
o Toxinas producidas por
organismo mohos, plantas y animales.
lipofilicidad
Dificulta su
eliminación del
organismo
Por lo tanto requieren
biotransformacion

3. BIOFRANSFORMACION
es
El conjunto de transformaciones enzimáticas que sufren
Objetivo
transformarlos en compuestos más hidrosolubles Para ser
excretados con facilidad.
Es decir
Incrementa su polaridad.
Sin embargo
en algunos casos se generan metabolitos con
mayor actividad biológica, más reactivos y en
consecuencia con propiedades tóxica.

4. BIOFRANSFORMACION
E C E C F
farmaco
enzima coenzima Sistema enzimatico
metabolito
+ F
Enzima libre
Complejo enzima-farmaco

5. Órganos principales
Hígado
Intestino
Plasma
Riñón
Cerebro
placenta

6.  Hidrólisis
Fase 1  Reducción
 oxidación
BIOFRANSFORMACION
 Glucuronidacion
Fase 2  Sulfatación
 Acetilación
 Metilación
 Conjugación con
glutatión
 Conjugación con
aminoácidos

7. Reaccion fase 1 enzima Sustratos/grupo funcional
Ester de acido carboxilico
Ester de acido fosforico,
Tioesteres,
anhidrido
carboxilesterasa
derivados de amidas
hidrolisis
Amidasas: aminopeptidasas Peptidos y derivados de amidas
Carboxipeptidasas
endopeptidasas
epóxidohidrolasa epóxidos
Citocromo P-450 Azo y nitro
NAD (P)H-
quinona oxidoreductasa
Alcohol deshidrogenasa carbonilo
carbonilreductasa
reducción Glutation reductasa disulfuro
Citocromo P-450 Sulfoxido N-oxido
monooxigenasa
NAD (P)H-quinona oxidoreductasa quinona
DT- diafurasa

8. PROCESO HIDROLÍTICO
esterasas son clasificadas: como aril-esterasas y acetil-esterasas; incluso cabe
mencionar que enzimas tales como tripsina y quimotripsina pueden producir la
hidrólisis de ciertos carboxi-ésteres

9. La hidrólisis de amidas es catalizada por amidasas; sin embargo, este proceso hidrolítico
es más lento en comparación al proceso de hidrólisis de los ésteres. Adicionalmente, el
plasma no es un lugar de alta actividad de hidrólisis de amidas, sino que ésta se
presenta en otros tejidos, como es el caso de algunas carboxil-amidasas microsomales
del hígado

10. La epóxido-hidaratasa es una enzima que se encuentra en la fracción microsomal
de las células, lleva a cabo un proceso de destoxificación sumamente
importante, ya que desactiva intermediarios inestables muy reactivos.

11. Reacciones de reducción del sistema microsomal con participación de citrocromo P-450
Los Citocromos P-450 están formados por dos proteínas diferentes, una tiene función
de reductasa y la otra es una hemoproteína con actividad de oxigenasa.

12. OXIDACIÓN

13. SUSTRATO ENZIMA
ALCOHOLES ALCOHOL DESHIDROGENASA
ALDEHIDOS ALDEHIDO DESHIDROGENASA
CETONAS ALDEHIDO OXIDASA
CARBONILREDUCTASA

16. ENZIMAS:
Alcohol deshidrogenasa.
SUSTRATOS:
Aldehído deshidrogenasa.
Alcoholes.
Aldehído oxidasa.
Aldehídos.
Carbonilreductasa.
Cetonas
La alcohol deshidrogenasa es una enzima citosólica que contiene cinc, presente en el tejido
adiposo, así como en menor proporción, en el riñón, los pulmones y la mucosa gástrica. La
alcohol deshidrogenasa presenta varias isozimas con distinta capacidad para oxidar el
etanol.

17. La deshidrogenasa gástrica presenta menor afinidad con el etanol que la
hepática, a pesar de lo cual el metabolismo gástrico del alcohol puede
revestir gran importancia especialmente cuando se ingiere grandes
cantidades de este compuesto.
Posee menor actividad en las mujeres que en los
hombres

18. La oxidación del alcohol a aldehído se produce en oCitocromo p-450
los microsomas y peroxisomas . o Catalasa.
La oxidación de aldehídos a ácidos tiene lugar
por acción de la aldehído deshidrogenasa

19. La oxidación del etanol por acción de la
deshidrogenasa produce sucesivamente
acetaldehído y ácido acético que a su vez se oxida
rápidamente a para dar lugar al CO2 Y
H20, alcanzando así su destoxifcacion total.

20. REACCIONES DE FASE ll

21. Conjugación con acido glucorónico
La formación de conjugados con el acido
glucorónico es una vía fundamental de
biotransformacion en todos los mamíferos , con
excepción de los felinos.
Grupos funcionales de
El cofactor de esta Sistema enzimático
los sustratos de la
conjugación implicado
conjugación
• Acido uridina-difosfato • UDP-glucuronosil • Los alcoholes alifáticos y
glucurónico (acido transferasa . fenoles que forman los
UDP-glucurónico). • Ubicada en el retículo éteres.
endoplásmico, sobre • Los ácidos carboxílicos
todo de las células que forman esteres.
hepáticas, aunque • Las aminas primarias y
también del riñón piel secundarias (alifáticas y
y mucosa aromáticas)
gastrointestinal • Moléculas poseedoras
de grupos sulfhidrilo

22. Se aplica:
La vía de conjugación con •Los xenobióticos
acido glucurónico •Los compuestos endógenos:
bilirrubina, los esteroides y las
hormonas tiroideas
Los conjugados con ácido
glucurónico son moléculas polares ,
Fácilmente excretables por la
hidrosolubles.
orina o la bilis dependiendo del
peso molecular del compuesto
original o su metabolito de fase I.

23. La solubilidad en agua que le
confiere
La presencia en el conjugado
del grupo acido fuerte del
acido glucurónico, ionizado
en las condiciones de pH
fisiológico favorece la
eliminación tanto por: Ser un grupo reconocido como
sustrato aniónico por los sistemas
de transporte activo de la
excreción biliar y renal.

24. Conjugación del fenol con acido glucurónico con
inversión de la configuración (a a b).

25. El acido uridina-difosfato glucurónico se forma a
partir de glucosa 1 –fosfato, mediante la secuencia de
reacciones representada en la imagen siguiente:

26. La conjugación con ácido glucuronico Este es el caso de ciertas
es una vía importante de aminas aromáticas, como el
desintoxicación. 2-aminonaftaleno, un agente
cancerígeno de la vejiga
urinaria.
En ciertos casos puede potenciar la El mecanismo de toxicidad
toxicidad de xenobióticos. consiste en la oxidación
hepática del compuesto
original , con formación de
hidroxilamina.
Este metabolito se conjuga a
continuación con acido glucurónico y el
conjugado se excreta a través de la
orina.

28. Conjugación con sulfatos o sulfonación
La conjugación con sulfato es una vía importante de
transformación de los xenobióticos y los compuestos
endógenos que contienen los grupos funcionales alcohol y
amino.
Compuestos que se La reacción El cofactor de la
conjugan conjugación
• Alcoholes alifáticos y • Tiene lugar por • 3’-fosfoadenosina-5’-
aromáticos. catálisis de enzimas fosfosulfato (PAPS)
• Aminas e solubles: las del que se transfiere el
hidroxilaminas, sulfotranferasas. grupo sulfato.
• Las aminas alifáticas e • Presentes en el citosol
hidroxiamidas de las células del
aromáticas, como el hígado, los riñones, la
N-hidroxi-2- mucosa
acetilaminofluoreno. gastrointestinal, los
pulmones, las
plaquetas y el cerebro.

29. La reacción tiene lugar
por ataque nucleofílico Con resultado de
del oxigeno o del ruptura de enlace
nitrógeno sobre el fosfosulfato.
azufre electrofílico del
cofactor
La conjugación con La síntesis del cofactor
sulfato tiende a se produce a partir del
constituir una vía ion sulfato generado
metabólica de alta por oxidación de la
especificidad y baja cisteína
capacidad
Los conjugados con
sulfato se eliminan en
la bilis y en la orina

30. • La conjugación con sulfatos es normalmente un proceso de
destoxificación, si bien en algunos casos pueden formarse
sulfatos inestables que finalmente se descomponen con
formación de especies electrofílicas altamente toxicas.
Por ejemplo: la acción cancerígena del 2-acetilaminofluoreno se atribuye a la
formación de sendas especies como consecuencia de la descomposición de los
respectivos conjugados sulfonado.

31. Procesos de activación de del
2-acetilaminofluoreno

32. La activación del 2-acetilaminofluoreno tiene
lugar por sulfonación del metabolito
hidroxilado por el citocromo P-450, que por
perdida del ion sulfato produce iones nitrenio y
carbonio, responsables directos de los efectos
cancerígenos de este compuesto.

33. Modificación de Histonas o
Metilación del ADN Acetilación
• a lo largo del ADN existen • las histonas son proteínas en
dinucleótidos CpG, unión de las cuales el ADN se enrolla
citosina con guanina. dando origen a una estructura
• Estos dinucleótidos se llamada nucleosoma.
encuentran en mayor • Los aminoácidos de las
medida en las regiones histonas sufren modificaciones
promotoras de genes (islas por acetilación, metilación y
CpG), zonas de inicio de la fosforilación mediante ciertas
transcripción génica enzimas.

34. cofactor
S-adenosil metionina (SAM)
Tiende a disminuir la
solubilidad en agua del
producto respecto al
compuesto de partida.
sustrato
Moléculas con centros
nucleofílicos como los
heteroátomos Coenzima que
nitrógeno, azufre u oxígeno participa en la
transferencia de
grupos metilo

35. Ruptura del enlace que
sustrato + cofactor une al metilo y al grupo
sulfonio del cofactor.
+
Ataque nucleofílico del
sustrato
Formación de enlace
entre el sustrato y del
grupo metileno

36. Familias de compuestos susceptibles
de metilación:
• Fenoles
• Catecoles
• Aminas alifáticas y
aromáticas
• Heterociclos
nitrogenados y
sulfhídrilos

37. cofactor
Acetil Co-enzima A
Tiende a disminuir la
solubilidad en agua del
producto obtenido.

38. Existen dos categorías:
Acetiladores Acetiladores
rápidos lentos
Son mas susceptibles a la
toxicidad de los
xenobióticos cuya Poseen varias
biotransformación tiene modificaciones en uno
lugar por este mecanismo. de los dos genes que
modifican las N-acetil
transferasas, que
provoca un descenso en
la actividad y estabilidad
de dichas enzimas.

40. Los sustratos de la primera de dichas
vías son compuestos con un grupo acido
carboxílico, que se conjuga con el grupo
amino de aminoácidos como la glicina,
glutamina y taurina.

42. La segunda vía de conjugación con aminoácidos
utiliza como sustratos a compuestos que poseen
una hidroxilamina aromática, que reacciona con el
grupo carboxílico de aminoácidos como la serina y
la prolina

44. El glutatión es un tripeptido formado por
glicina, cisteína y acido glutamico.
Los sustratos para la conjugación con glutatión son
compuestos electrofilicos o sus precursores, capaces de
convertirse en especies electrofilicas como resultado de
reacciones de biotransformacion.

45. La familia de enzimas que cataliza la conjugación con glutatión
es la glutatión S-transferasa, presente en la mayoría de los
tejidos. Especialmente en el hígado, el intestino, el riñón, los
testículos y el pulmón.

46. Las reacciones de sustitución: ocurren preferentemente
cuando el sustrato posee un buen grupo saliente, como los
halógenos , sulfatos , sulfonatos, fosfatos o el grupo nitro,
unido aun átomo de carbono alilico o bencílico.
Las reacciones de adición de glutatión a un doble en lace
carbono-carbono, también se ven favorecidas por la
presencia en la molécula del sustrato de grupos retiradores
de electrones.

47. Es un proceso de enorme importancia desde el punto de
vista toxicológico, ya que sus sustratos son especies
electrofilicas capaces de reacciones de gran trascendencia
bioquímica, como el ataque a centros nucleofílicos del ADN
y de las proteínas celulares.
Aunque los efectos de la conjugación con glutatión son en
la gran mayoría de los casos beneficiosos desde el punto
de vista de la destoxificacion, en ciertas ocasiones se
pueden producir metabolitos activos, mas tóxicos que los
compuesto de partida.