Glaeser, E. - El triunfo de las ciudades [2011].pdf
T1.1 FQ Introdución FQ 2021.2 OK.pdf
1. FARMACOQUÍMICA I
Universidad Nacional de Trujillo
Facultad de Farmacia y Bioquímica
Sesión 01-2:
INTRODUCCIÓN A LA FARMACOQUÍMICA
1
Q.F. William Sagástegui Guarniz
25 Octubre 2021
Semestre, 2021.2 1
3. • Definición:
▪ Materia que estudia las propiedades fisicoquímicas
de los FÁRMACOS tratando de elucidar la relación
existente entre su estructura, sus propiedades y su
respuesta biológica, con el fin de proporcionar
conocimientos necesarios para la creación de
nuevos fármacos, A. Delgado, 2004.
FARMACOQUÍMICA:
3 3
4. Es la materia que se encarga de
identificar, sintetizar, describir, distinguir,
enunciar, aplicar, demostrar y evaluar
las propiedades y mecanismos físicos,
químicos y bioquímicos de los
medicamentos de composición
química definida y de establecer la
relación que tales fenómenos guardan
con la actividad biológica (farmaco-
toxicológica).
FARMACOQUÍMICA:
4
Definición:
4
5. QUÍMICA MEDICINAL
5
• QUÍMICA MEDICINAL es una disciplina basada en la química,
que involucra también aspectos de las ciencias biológicas,
médicas y farmacéuticas. Se ocupa de la invención,
descubrimiento, diseño, identificación y preparación de
compuestos biológicamente activos, el estudio de su
metabolismo, la interpretación de su modo de acción a nivel
molecular y la construcción de la
RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (REA=SAR)
Chemistry and Human Health Division
Medicinal Chemistry Section
IUPAC (1998)
IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) 5
6. INTRODUCCIÓN → Prop. Físicas y Activ Biológica
6
P. Químicas P. Químicas
Amina terciaria amina cuaternizada
Ester Ester
ATROPINA (ANTICOLINÉRGICO)
H+
OH-
Estudios iniciales de la relación entre la estructura
química y la actividad biológica (REA) fue realizada por
Crum-Brown y Fraser en 1869.
➢ Luego se demostró que las modificaciones en
la estructura química producen cambios en la
acción biológica.
Activ. Biológica:
Relajante muscular
(antiespasmódico)
N-metil atropina
altamente polar,
Acción local
No penetra SNC
N
Activ. Biológica: Midriasis, Antagonista de
Acetilcolina
A nivel Central: inquietud, Irritabilidad,
desorientación, alucinaciones
6
8. Interacción entre la Acetilcolina y su receptor
8
La carga positiva es esencial, así como también la distancia entre el N y el grupo éster.
Relación estructural entre la atropina y la Acetilcolina
8
9. RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (REA=SAR)
• Desde que se sospechó (1865), que la actividad bloqueante neuromuscular
podía deberse al derivado amonio cuaternario, Tubocurarina (antagonista
de receptores nicotínicos), se hizo evidente que el efecto fisiológico de una
molécula está en función de su estructura.
• Esta relación se denomina:
– SAR (Structure-Activity Relationship), (REA=SAR) y
– QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship).
9
El análisis de SAR permite determinar el grupo químico responsable de provocar
un efecto biológico diana en el organismo.
Esto permite modificar el efecto o la potencia de un compuesto bioactivo
(fármaco) cambiando su estructura química.
Generalmente la actividad es consecuencia de una interacción específica entre el
fármaco y una macromolécula biológica (Diana farmacológica o receptor).
Esta idea fue presentada por 1ra vez por Crum-Brown y Fraser en 1865.
9
10. RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (REA=SAR)
10
BLOQUEADORES GANGLIONARES DE RECEPTOR NICOTÍNICO
Cl- de (+)-tubocurarina: Antagonistas de la placa neuromotora o
bloqueantes neuromusculares (NM) del extracto de Chondodendron
tomentosum (curare).
La estructura fue
dilucidada en 1948
alcaloide Bis- benciltetrahidroisoquinilínico tóxico
Los venenos del «curare» impedían la contracción muscular desencadenada por la acetilcolina que se segregaba desde
las terminales nerviosas, produciendo parálisis progresiva y finalmente muerte por asfixia.
Inspiró el inicio de los estudios de
REA, fue el 1er trabajo de SAR en
Química Medicinal. Esta idea fue
presentada por Crum-Brown y
Fraser en 1865.. Decametonio
Acetilcolina
10
11. Antagonismo competitivo Por similitud estructural
11
2.3 A
La introducción de la sulfonamida , puso en evidencia que los fármacos pueden interferir en los
procesos químicos de las células.
REA: Sulfonamidas Antimicrobianos
Ácido tetrahidrofólico (THF).
Importante para
el desarrollo de
bacterias
Procesos
infecciosos 11
12. Antagonismo competitivo Por
similitud estructural
12
N
H2
O OH
6.7 A
2.3 A
S O
N
H2
O
NH2
6.9 A
2.4 A
PABA SULFA
- Distancias interatómicas
- Tamaño estructural semejante
Interacción con el Receptor
Fig. Analogía entre el ác. P-aminobenzoico
y las sulfonamidas
Pka = 4.9 3<Pka <10
Según R
Antimicrobianos
- Semejanza estructural, grupos
funcionales
12
13. REA de un Principio activo
•
13
S
O
O
N
N
H2
H
H
S
O
O
N
N
H2 NH2
O
H
Influencia de las Propiedades físico químicas
(Más acídico)
pKa ideal = 6 – 8, potencia máxima.
Cercano al pH fisiológico porqué asegura grado
de ionización del 50 %.
pKa=5.4
pKa=10.4
❑ La mayoría de las sulfonamidas se absorben
fácilmente por vía oral.
❑ Sin embargo, la administración parenteral (inyección
) es difícil, sus sales solubles son muy alcalinas e
irritantes para los tejidos.
pobre solubilidad Sal Soluble
son muy alcalinas e irritantes
13
14. Modificación de la distribución
Anticolinérgico exclusivam periférico
14
A nivel Central: inquietud,
Irritabilidad, desorientación,
alucinaciones
Para asma bronquial
O
O
N
C
H3
CH2
OH
Atropina
Anticolinérgico central y
periféricio
Q.M: Se ocupa de la invención, descubrimiento, diseño, identificación y preparación
de compuestos biológicamente activos
Br- de Ipratropio
14
15. Influencia de la configuración
15
A nivel Central: inquietud, Irritabilidad,
desorientación, alucinaciones
Anestésico,
Estimulante
O
O
N
C
H3
CH2
OH
Atropina
Anticolinérgico central y
periféricio
N
C
H3
O
H
O
O
CH3
O
Cocaína
S
1
2
3
5
6
7
- Midriático
- Antagonista muscarínico, se usa en
intoxicación x organofosforados
α (axial)
(S)-1- (1R, 5R)-8-metil-8-azobiciclo (3.2.1)
octan-3-il-3-hidroxi-2-fenilpropionato
S
R
(1R, 2R, 3S, 5S) -3- (benzoiloxi) -8-metil-8-azabiciclo
[3.2.1] octano-2-carboxilato de metilo
(1R, 3R, 5S) -8-metil-8-azabiciclo [3.2.1]
octan-3-il 3-hidroxi-2-fenilpropanoato
15
16. Estereoisómeros
Los estereoisómeros son los isómeros cuyos
átomos están conectados en el mismo orden,
pero con disposición espacial diferente.
La estereoquímica estudia a las
moléculas en tres dimensiones.
Influencia de Estereoisomería de fármacos:
16 16
17. Estereoisómeros:
CONFIGURACIONALES
enantiómeros diastereoisómeros
Estereoisomería de fármacos:
17
Isómeros ópticos
Isómeros geométricos
isómeros ópticos: son moléculas que coinciden en todas sus
propiedades excepto en su capacidad de desviar el plano de luz
polarizada. Uno de ellos desvía la luz hacia la derecha, y se designa
(+), o dextrógiro, mientas que el otro la desvía hacia la izquierda, y se
designa (-) o levógiro. El aparato que lo mie es un polarímetro.
Son compuestos con la misma
secuencia de enlaces pero con
diferente ordenación en el espacio
17
18. PROPIEDADES DE LOS ENANTIÓMEROS:
➢ Poseen iguales propiedades físicas (solubilidad, punto
ebullición, punto de fusión, densidad e índice de refracción)
➢ Hacen rotar la luz polarizada en diferentes planos en un
cierto ángulo y por tanto presentan actividad óptica.
➢ Son compuestos diferentes y con nombres
diferentes
➢ Interactúan en enzimas diferentes y en reacciones
biológicas.
Estereoisomería de fármacos:
18 18
20. "Durante su embarazo, a mi madre le recetaron talidomida contra los mareos
matutinos. Mi madre tomó talidomida dos veces, dos cucharaditas de té en total. La
talidomida fue la causa de mis discapacidades congénitas, por las que he
necesitado 32 operaciones en toda mi vida y he pasado unos ocho años en el
hospital antes de cumplir los 16, en una ciudad distinta a la que vivían mis padres".
Estereoisomería de fármacos: consecuencias:
20 20
21. • En 1954, Chemie Grunenthal, lo comercializó como sedante, como buena
alternativa a los barbitúricos.
• El 1 de octubre de 1957, se comercializó como píldora para dormir y para el
tratamiento de los síntomas del embarazo: ansiedad, insomnio, náuseas y
los vómitos.
21
Estereoisomería de fármacos:
• En 1957, se convirtió en el medicamento de elección
para tratar las molestias iniciales de la gestación.
❖ A finales de los años cincuenta, era el tercer fármaco más
vendido en el mundo.
Pero, las consecuencias de la talidomida
fueron más 12,000 bebés con
malformaciones graves en piernas,
brazos, manos, oídos y órganos internos,
de los cuales falleció aproximadamente
el 15 por ciento.
En noviembre de 1961, se demostró la relación entre la
talidomida y las malformaciones.
21
22. Estereoisomería de fármacos:
Su historia merece la pena ser contada, aunque sólo sirva para
recordar que actos como este no deberían repetirse nunca.
alfa-phtalyglutamic-acid-imida.
Sin embargo, en 1998, la FDA en
EUA aprobó la comercialización
del fármaco en tto de Eritema
nudoso en la lepra.
22
Fue prohibida y retirada del mercado en 1962
22
24. • Principios activos ópticamente puros se van usando
cada vez con mayor frecuencia, dado que incluyen
ventajas respecto del uso de mezclas:
24
Significancia FARMACODINÁMICA de la
ESTEREOISOMERÍA
- disminuyen la dosis (hasta la mitad de lo establecido para la mezcla racémica)
- reducen los efectos colaterales
- mejoran la actividad farmacológica
24
25. Eutomero: se refiere al «enantiómero activo»,
Es el estereoisómero de un fármaco quiral que presenta
mayor actividad farmacodinámica que su
estereoisómero contrapuesto.
25
Significancia FARMACODINÁMICA de la
ESTEREOISOMERÍA
Distómero: o «enantiómero inactivo»,
Se refiere al estereoisomero de un fármaco quiral que
presenta menor actividad farmacodinámica que su
enantiómero.
25
26. • El termino relación eudísmica, se refiere a la
relación de la actividad farmacodinámica entre el
eutómero y el distómero.
• Una relación eudísmica de “uno” indica que los dos
enantiómeros presentan la misma actividad
farmacodinámica para cualquier fin terapéutico
particular.
• ؞ Relación eudísmica > de 1 indican que el eutómero
presenta mayor actividad farmacodinámica que la
del distómero.
26
Significancia FARMACODINÁMICA de la
ESTEREOISOMERÍA
26
27. 27
Significancia FARMACODINÁMICA de la
ESTEREOISOMERÍA
Medida de la potencia relativa de un enantiómero
respecto del otro:
COEFICIENTE EUDÍSMICO= actividad eutómero
actividad distómero
Eutómero: enantiómero más activo
Distómero: enantiómero menos activo
27
28. (R)-(-)-adrenalina: 5800 (eutómero)
(S)-(+)-adrenalina: 130 (distómero)
R/S= 45
R/S= 71
(R)-(-)-noradrenalina: 100 (eutómero)
(S)-(+)-noradrenalina: 1.40 (distómero)
Potencia
broncodilatadora
respecto de
(-)-noradrenalina
Significancia FARMACODINÁMICA de la
ESTEREOISOMERÍA
28
29. (-) (R)-Epinefrina – mayor efecto
Mas activo
Menos activo
CH2NHCH3
HO
1
2
3
(R)-Adrenalina
4 H
Nota: Cuando d está en cuña o hacia adelante, si da R se asume que es lo contrario, ósea S.
3. Relación estructura
química actividad:
Forma Levógira
Enantiómero R
29
30. La Relación eudísmica (S/R) para la inhibición de
la síntesis de PG es aproximadamente 160
(+)
(-)
pKa = 4.4
UPP= 99%
inversión quiral
* enantiómero S - (+) es más potente que isómero R - (-).
1970 por Upjohn
El ibuprofeno es más potente que la aspirina, pero
menos potente que la indometacina
Significancia FARMACODINÁMICA de la
ESTEREOISOMERÍA
*
Ibuprofeno
Nota: Cuando d está en cuña o hacia adelante, si da R se asume que es lo contrario, ósea S.
30
