Este documento presenta información sobre la fisiopatología de las enfermedades genéticas. Explica conceptos como genotipo, fenotipo y las leyes de Mendel que rigen la herencia genética. También describe diferentes agentes teratogénicos como drogas, químicos y radiaciones que pueden causar malformaciones durante el embarazo, así como sus mecanismos de acción. Un ejemplo destacado es la talidomida, que causó focomelia en niños expuestos durante la gestación.

1. UNIVERSIDAD NACIONAL DEL SANTA
FACULTAD DE CIENCIAS
ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA
HUMANA
FISIOPATOLOGIA DE LAS ENFERMEDADES GENETICAS
ASIGNATURA:
Fisiopatología
DOCENTE:
Dr. Santos Ramírez
ALUMNOS:
1. Alfaro Alayo Dayelli
2. Araucano Lucero Jose
3. Barahona Baldeon Victor
4. Carrasco Martinez Carlos Cesar Enrique
5. Castillo Asencios Elias Enoc
6. Carrillo Ontaneda Carla Brigitte
7. Chinchayán Olascuaga Wendi Lí
8. Diaz Lucero Katherine Adela
9. Villafuerte Tarrillo Leyla
NUEVO CHIMBOTE-PERÚ

2. INTRODUCCIÓN
Las enfermedades de base genética conforman un grupo de patologías con alta importancia, ya
que casi el 1 por ciento de los bebés nacen con algún tipo de anormalidad genética; por lo tanto,
es esencial diferenciar entre una enfermedad genética, hereditaria y congénita.
Desde un punto clínico, estas patologías se van a caracterizar por comprometer la calidad de
vida, causando una grave discapacidad ya sea física o intelectual. Asimismo, es muy recurrente
que estas enfermedades poseen un carácter progresivo y conllevan a una mortalidad precoz. La
gran mayoría de las enfermedades raras tienen un origen genético, para entender los aspectos
fundamentales de estas enfermedades y para el correcto manejo clínico estudiar la
fisiopatología de las enfermedades genéticas; abriendo así un campo enorme de posibilidades
para proyectar nuevas terapias a futuro. (González, 2018)
Hablar de la fisiopatología de enfermedades genéticas, es referirse a un conjunto amplio de
enfermedades monogénicas, síndromes cromosómico, malformaciones congénitas,
alteraciones multifactoriales, defectos del ADN mitocondrial inclusive trastornos teratógenos.
Las enfermedades monogénicas son trastornos debidos a mutaciones que pueden afectar
aproximadamente 25.000 genes del genoma nuclear que codifican proteínas y se transmiten
según las leyes de la herencia de Mendel; o también en el genoma ubicado en la matriz de las
mitocondrias, ya que presenta un patrón de transmisión especifico conocido como herencia
mitocondrial. Las aberraciones cromosómicas son el sustrato etiopatogénico de síndromes
clásicos debido a las alteraciones numéricas de los cromosomas, como por ejemplo: Síndrome
de Down, Síndrome de Turner, Síndrome de Patau y Síndrome de Klinefelter; delecciones
parciales como por ejemplo: Síndrome del maullido del gato y Síndrome de Williams, o
alteraciones estructurales de los cromosomas; por lo tanto tanto el fenotipo como el genotipo
están relacionados a estas enfermedades.
En el último siglo, se da el relevante papel que desempeña la genética en la fisiopatología de
la enfermedad, ya que en el año 2003 se da la finalización del Human Genome Project, en el
que se secuencio todo el genoma humano. En el caso del cáncer, los avances recientes en
genética han llevado al desarrollo de nuevos métodos de detección precoz y tratamientos más
eficaces. (Porth, 2001)

3. GENOTIPO
El genotipo es la información codificada en el genoma (Norris y Lalchandani, 2019). En la
información contenida en el genotipo se encuentran todas las características que constituyen al
individuo, desde su funcionamiento interno, su apariencia física y sus posibles enfermedades
congénitas (Nussbaum et al, 2016).
La región específica de la molécula de ADN donde se localiza un gen en particular se llama un locus
del gen. Las formas alternativas de un gen se denominan lelos. Los rasgos pueden ser recesivos o
dominantes. Un rasgo recesivo es uno expresado solo cuando están presentes dos copias (homocigoto)
del alelo recesivo. Los rasgos dominantes se expresan cuando está presente una de las copias
(heterocigoto) o dos (homocigoto) del alelo dominante (Norris y Lalchandani, 2019).
Figura 1: Diagrama de un par de cromosomas homólogos y de dos loci en dichos cromosomas, locus 1 y locus 2, en un
individuo que es heterocigoto para ambos loci. Tiene los alelos A y a en el locus 1 y los alelos B y b en el locus 2. El genotipo
del locus 1 es Aa, mientras que el del locus 2 es Bb. Los dos haplotipos en estos cromosomas homólogos son A-B y a-b.
Nussbaum et al (2016) menciona los siguientes tipos de genotipo:
- Homocigoto: Cuando una persona posee un par de alelos idénticos en un locus codificado en
el DNA nuclear.
- Heterocigoto: cuando los alelos son diferentes y uno es del tipo natural o común.
- Heterocigoto compuesto: este término se utiliza para describir un genotipo en el que están
presentes dos alelos mutantes diferentes del mismo gen, y no a la presencia de un alelo común
y otro mutante.

4. Estos términos (homocigoto, heterocigoto y heterocigoto compuesto) se pueden aplicar a una
persona o a un genotipo. En el caso especial en el que una persona de sexo masculino posee un
alelo anómalo de un gen localizado en el cromosoma X y no existe otra copia del gen, no es
homocigota ni heterocigota, pero se denomina hemicigota (Nussbaum et al, 2016)..
El DNA mitocondrial también es un caso especial. A diferencia de las dos copias de cada gen
existentes en cada célula diploide, las moléculas de DNA mitocondrial y los genes codificados
por el genoma mitocondrial presentan entre decenas y miles de copias por célula. Por esta
razón, los términos homocigoto, heterocigoto y hemicigoto no se utilizan para describir los
genotipos en los loci mitocondriales (Nussbaum et al, 2016).
FENOTIPO
Primera definición es la expresión del genotipo visible o no , es el resultado de la interacción
del genotipo y los factores ambientales Segunda definición cualquier característica detectable
en el organismo como la física, fisiológica bioquímica o conductual otra definición es la
expresión física de un gen(Kuller ,1996)
(Bennet.1999) sugiere que dentro de las características observables tenemos a las físicas como
por ejemplo la talla color de ojo dentro de las no observables están las fisiológicas ejemplo
metabolismo, a parte de estas 2 también se toma en cuenta las características conductuales y
cognitivas.
LEY DE MENDEL
PARA explicar la ley de Mendel primero debemos saber los siguientes conceptos básicos:
(Bennet.1999) define alelo (que es cada uno de las formas que puede tener un gen). por
ejemplo, el Gen de los ojos llamado gen EYCL1 puede tener 2 alelos (uno que exprese color
azul otro que exprese color verde).
Otro termino a saber es el debemos saber es el alelo dominante es la que se expresa con más
fuerza por sí misma que cualquier otra versión del gen y es visible, el alelo recesivo aquel que
queda enmascarado o no se expresa(verlinsky ,2000)
(Kuller ,1996) define Codominantes es en el que dos versiones (alelos) del mismo gen se
expresan por separado y producen diferentes rasgos en una persona. A los Homocigoto “Ambos
alelos son iguales”, heterocigoto los alelos son diferentes.

5. La definición de la ley de Mendel es los principios que establecen cómo ocurre la herencia
genética
1era ley de Mendel
(Nussbaum,2001) Al cruzar 2 individuos de razas puras toda su descendencia de la primera
generación será fenotípicamente y genotípicamente iguales
2da ley de Mendel
Al cruzar dos individuos de esta primera generación filial (heterocigotos para un rasgo), en la
segunda generación reaparecerá el fenotipo y genotipo de carácter recesivo en la proporción 1
a 3, es decir, 1 recesivo y 3 dominantes. (verlinsky ,2000)
3 ley de Mendel
(Kuller ,1996) menciona que la 3 ley Establece que rasgos diferentes se pueden heredar de
manera independiente.
Por ejemplo:
Vamos a considerar dos características de un guisante , el color (verde o amarilla ) y la textura
(liso o rugoso). Los alelos para el color de las guisantes son A (dominante rojo) y a (recesivo
amarillo). Los alelos para la textura B (dominante liso) y b (recesivo rugoso).
Si cruzamos una planta con guisantes verdes y textura liso (genotipo AABB) con una planta
con guisante amarilla y textura rugoso (genotipo aabb), la primera generación filial será 100%
heterocigota AaBb. En este caso, el fenotipo dominante será guisantes verdes y textura lisos,
como se espera por la primera ley de Mendel.
Si cruzamos dos individuos de la primera generación filial (AaBb x AaBb), se obtienen 16
diferentes combinaciones, de las cuales:
 9 guisante verdes y textura lisos
 3 guisantes amarillos y textura rugosos
 3 guisantes verdes y textura lisos
 1 guisante amarillo y textura rugoso

6. 1. TERATOGÉNESIS
Se define teratogenia o dismorfogénesis como una alteración funcional, bioquímica o
morfológica que se detecta durante la gestación, nacimiento o posteriormente y que es inducida
durante el embarazo. El agente teratógeno es toda sustancia química, agente físico, agente
infeccioso o estado carencial que es capaz de producir una alteración morfológica o funcional
en el periodo postnatal y que actúa durante el periodo embrionario o fetal.
ETIOLOGIA
Según Vargesson & Fraga (2017) existen diferentes agentes teratogénicos como las drogas, los
químicos, virus, radiaciones, la hipertermia y las alteraciones metabólicas en la madre tambien
pueden actuar como agentes teratogénicos.
 Agentes químicos:
Los agentes teratogénicos químicos son los fármacos como la talidomida y el
ácido retinoico. También están incluidos otro tipo de drogas como el
alcohol y la cocaína; metales pesados como por ejemplo el cadmio y
contaminantes ambientales como pesticidas que producen malformaciones
durante el embarazo.
 Infecciones virales como la rubeola y el zika.
 Compostura física o por daños en el útero
Por ejemplo, en oligohidramnios se puede producir una restricción del
crecimiento del feto y el pie zambo por la pérdida de líquido que no le permite
un crecimiento adecuado.
El síndrome de banda amniótica es un ejemplo de daño físico en el útero debido
a la envoltura de hebras del amnios alrededor de las partes del cuerpo del feto
que causan daños o, en casos graves, incluso la muerte.
 Hipertermia
 Condiciones maternas como la preclamsia y la diabetes gestacional.

7. La teratología experimental implica tratar de modelar condiciones/malformaciones humanas
en embriones animales y ensayos de cultivos celulares in vitro, cuando sea apropiado, para
obtener una comprensión de la condición. Esta metodología también se puede utilizar para
probar posibles estrategias terapéuticas.
Para entender como los agentes causan eventos teratógenos, necesitamos conocer una serie de
principios claves:

8.  La susceptibilidad a un agente teratogénico dado y la teratogénesis posterior dependen
de los antecedentes genéticos del embrión porque los embriones, como los adultos,
exhiben diferencias en la forma en que responden a los medicamentos o agentes.
 Momento de la exposición al agente, por lo general, cuanto antes se produce la
exposición en el desarrollo embrionario, más grave es el daño, particularmente entre
las semanas 2 y 8 de desarrollo cuando la mayoría de los principales tejidos y órganos
se están formando y ser modelado.
 Dosis y duración de la exposición. Típicamente la ocurrencia de malformaciones
aumenta con el aumento de la dosis; una escala para cada agente a medida que aumenta
la dosis se produce variando del nivel de efectos adversos no observables (NOAEL) a
un DL100 – una dosis que resulta en un 100% de letalidad.
 la vía de administración para entrar en contacto con el embrión que incluye cómo el
agente puede atravesar la placenta.
 El metabolismo y las capacidades de absorción del agente a través de membrana celular
(por ejemplo, si es lipofílica o requiere transportadores específicos entre membranas).
 El rango (y la consistencia) de daño del agente causas – que pueden variar dependiendo
de la especie como bien de individuo a individuo.
Varios animales se han utilizado para estudiar mecanismos teratogénicos, incluidos primates
no humanos, animales domésticos como como gatos y perros y animales de granja, así como
el desarrollo modelos como embriones de pez cebra, pollos, roedores, conejos, Xenopus,
Caenorhabditis elegans, hidra y erizos de mar. La elección de la especie animal realmente
depende del evento teratogénico ser abordado. Por ejemplo, estudios que analizan los efectos
de las toxinas ambientales en el desarrollo reproductivo y la fertilidad utilizan animales de
granja como las ovejas, debido a la similitud en el desarrollo reproductivo y la función para los
seres humanos. Estudios mirando la seguridad de los medicamentos y la teratogénesis ahora
más comúnmente utilizar roedores, conejos y líneas celulares in vitro.

9. AGENTES TERATOGENOS Y SUS MALFORMACIONES
LA TALIDOMIDA Y LA FOCOMELIA.
La talidomida sigue siendo notoria como resultado del daño que causó a los niños nacidos de
madres que la usaron para tratar las náuseas matutinas entre 1957 y 1961. El resurgimiento del
medicamento para tratar una variedad de afecciones incluyendo eritema nodoso leproso (una
complicación de la lepra) ha llevado a una nueva generación de talidomida niños dañados que
nacen en Brasil. Aunque la talidomida afecta a la mayoría de los tejidos en desarrollo y órganos
del cuerpo, el daño a las extremidades es sorprendente. De hecho, la focomelia, la reducción
severa o pérdida de los huesos largos proximales con retención de la placa distal mano/pie
sigue siendo la imagen estereotipada de talidomida. Esta revisión se centra en el tipo y el rango
de daño causado por la talidomida a las extremidades, revisiones comprensión actual de los
mecanismos subyacentes a las malformaciones de las extremidades inducidas por talidomida y
esquemas algunos de los desafíos pendientes para dilucidar su teratogenicidad.
La toxicidad embrionaria de la talidomida se produce en un corto plazo ventana de tiempo:
ahora conocida como la ventana sensible al tiempo. Desde entonces, varios estudios han
demostrado que la exposición embrionaria más temprana dentro de esta ventana causa más
daño a múltiples sistemas de órganos. Se informó que una sola tableta de 50 mg fue suficiente
para dañar el embrión/feto en desarrollo y que el 50% de los embarazos expuestos a la
talidomida resultaron afectados niños.

10. La talidomida tiene múltiples acciones en el cuerpo, que posee acciones antiangiogénicas,
antiinflamatorias e inmunomoduladoras y ahora se usa con éxito para tratar una amplia gama
de afecciones clínicas, incluidos algunos tipos de cáncer, múltiples mieloma y eritema nodoso
leproso.
DIFERENCIAS EN LAS EXTREMIDADES INDUCIDAS POR TALIDOMIDA
La talidomida produce diferentes efectos teratogénicos en los embriones o fetos; sin embargo,
la mas resaltante es la focomelia (sindrome de Roberts) que es caracterizada por la carencia o
excesiva cortedad en las extremidades debido a la ausencia de huesos y músculos en ellas.
Las deficiencias de las extremidades superiores fueron más comunes y la presentación vario
desde el pulgar trifalangico hasta la displasia radial, la focomelia e incluso la amelia.
Algunos elementos de las extremidades son mas sensibles que otros y un orden de perdida de
los elementos de las extremidades puede ser determinado, por ejemplo, el pulgar es la parte
mas sensible, seguida del radio, luego el humero, la ulna y finalmente los dedos del lado ulnar.
En las extremidades inferiores, el fémur es el hueso más comúnmente afectado mientras que la
fíbula es el hueso menos perjudicado. Asimismo, también se ha visto talipes (pie equinovaro,
pie zambo o pie bot) en algunos sobrevivientes de talidomida y a veces es la única
malformación de los miembros inferiores, que se presenta como una torsión medial anormal
de los tobillos, talones, dedos y pies debido a que los tendones son más cortos de lo habitual,
lo que conlleva a la posición anómala del pie.
Las diferencias en las extremidades suelen ser bilaterales, aunque las diferencias en el lado
izquierdo usualmente son más severas que en las extremidades del lado derecho.
DESARROLLO NORMAL DE LAS EXTREMIDADES
Según Vargesson (2019) es importante conocer el desarrollo embrionario normal de las
extremidades para entender las diferencias causadas por talidomida. Las extremidades
superiores del desarrollo humano embrionario empiezan a formarse en el día 26 después de la
fertilización, y las extremidades inferiores siguen 1 a 2 días después.
Las extremidades se ven primero como brotes o protuberancias desde el flanco del embrión y
bajo el control de varias regiones de señalización, los brotes de las extremidades luego crecen
fuera del cuerpo embrionario rápidamente.

11. Los mayores centros de señalización que controlan este crecimiento y el posterior modelado
de todos los elementos óseos, así como los tejidos de soporte, son la Zona de Actividad
Polarizadora (ZPA) y la cresta ectodérmica apical (AER).
El ZPA situado en el mesénquima posterior de la yema de la extremidad controla el patrón
anteroposterior de la extremidad, por ejemplo, la formación y la identificación del pulgar al
dedo meñique en la placa de mano y tanto el radio como el cubito en el antebrazo.
El AER está involucrado en el control y la regulación del crecimiento proximal-distal a través
de la proliferación de células.
La señal ZPA y AER hacia y a través de la otra para mantener el crecimiento y el patrón de los
diversos tejidos y elementos. Por ejemplo, ZPA secreta la proteína sonic hedgehog y la AER
secreta FGF8 (factor de crecimiento fibroblástico 8), el cual luego de señalar cada uno en un
bucle de retroalimentación, mantiene las respectivas vías y a la misma ves, regula la expresión
de muchos otros genes implicados en el patrón de las extremidades. Las extremidades se
forman y diferencian de manera proximal a distal dependiendo del tiempo, que es, el humero
y fémur se forman antes que el radio o fíbula y la ulna o tibia, los que se forman antes que los
dedos.
Con el objetivo de desarrollar las extremidades como ocurre normalmente, es necesario una
diversidad de otros procesos y tejidos, incluyendo un rápido cambio de vasculatura que le
permita reemplazar células y broten las extremidades tan bien como la muerte celular este
programada para dar forma a los elementos de las extremidades.
Los precursores de los nervios y músculos entran en la yema de la extremidad bastante tarde
en el desarrollo de las extremidades, mucho después de que se haya producido el crecimiento
de las extremidades. En el embrión humano, las extremidades están completamente modeladas
para el día 56, que luego es seguido por el crecimiento y la maduración.

12. En el desarrollo de las extremidades, la cresta ectodérmica apical se forma en el extremo más
distal de la yema de la extremidad. Esta cresta ectodérmica apical a través de su interacción
con el mesodermo de la zona de progreso subyacente determina posteriormente el crecimiento
longitudinal apropiado de la extremidad, así como la diferenciación de las estructuras distales
y proximales de la yema de la extremidad. La muerte celular por apoptosis por cualquier causa
como insuficiencia vascular o toxicidad farmacológica que interrumpa esta relación entre la
cresta ectodérmica apical y la zona de progreso puede dar lugar a focomelia. La exposicion
prolongada produce amelia (sin miembros o un hueso rudimentario); la corta exposicion resulta
en la perdida temporal de las vias de señalizacion,

13. EL ACIDO RETINOICO y CARDIOPATIAS
Según Perl & Waxman (2019), el corazón de los vertebrados es el primer órgano en formarse
y funcionar en todos los vertebrados. Su capacidad para funcionar adecuadamente durante la
embriogénesis y la vida postnatal es vital tanto para el desarrollo normal de otros órganos y la
supervivencia a largo plazo de un embrión. Ahora reconocemos que el desarrollo del corazón
de los vertebrados durante la embriogénesis es un proceso progresivo que integra muchas
interacciones celulares intrincadas.
En consecuencia, dada la complejidad del desarrollo del corazón, no es sorprendente que el
corazón congénito. Las malformaciones son los defectos de nacimiento humanos más comunes,
que representan casi un tercio de todos los defectos principales anomalías congénitas y una
incidencia de ~1% de todos los nacidos vivos. Las cardiopatías congénitas (CHDs) que surgen
de estas malformaciones pueden deberse a causas genéticas o ambientales. Por lo tanto, es
importante comprender los mecanismos que promueven el desarrollo normal y aberrante del
corazón de los vertebrados es crítico para generar estrategias preventivas y terapéuticas para
las etiologías amplias de las enfermedades coronarias. El ácido retinoico (AR) es el producto
metabólico más activo de la vitamina A (retinol) dentro de los vertebrados embriones. Aunque
la señalización de la AR es necesaria para el desarrollo normal del corazón de los vertebrados,
es crítica que los niveles de AR embrionaria se mantienen dentro de un rango apropiado a
medida que disminuyen y los aumentos en la señalización de la AR pueden dar lugar a
malformaciones cardíacas congénitas. De hecho, al menos en animales la deficiencia de
vitamina A (DAV) puede dar lugar a una variedad de anomalías cardíacas congénitas graves,
incluyendo la ausencia de la red vascular coronaria y un corazón inflado, no compartimentado,
posicionado aleatoriamente con anomalías en el tracto de entrada y salida. En humanos, aunque
hay menos incidencia de VAD en las sociedades occidentales, todavía es una pandemia y afecta

14. a ~15% de las mujeres embarazadas en todo el mundo. La ingesta excesiva de AR o vitamina
A (llamada hipervitaminosis A) es altamente teratogénica en humanos y puede resultar en
transposición de los grandes vasos (TGV), tetralogía de Fallot (TOF), ventrículo derecho de
doble salida (DORV), tronco arterioso persistente (PTA), defectos del tabique
auriculoventricular (AVSD) y malformaciones de la arteria del arco aórtico.
Informacion inicial sobre las funciones de la señalizacion de la AR durante el desarrollo
del corazon
La AR excesiva en sí misma es un teratógeno potente, que puede ocurrir debido a la
hipersuplementación, la ingesta excesiva de hígado o la terapia de AR oral, y puede provocar
embriopatía de acido retinoico (AR) y enfermedades congénitas del corazón (CHD) que
incluyen un espectro de tracto de salida ventricular (OFT) y septal. defectos. Desde estos
experimentos iniciales, los estudios en una variedad de modelos de animales vertebrados han
demostrado que la señalización inapropiada de la AR da como resultado un espectro similar de
malformaciones congénitas.
Ahora sabemos que la diferenciación de los progenitores cardíacos ocurre continuamente, pero
funcional y genéticamente en dos oleadas. En todos los vertebrados, los progenitores cardíacos
se especifican bilateralmente en posiciones dentro del mesodermo de la placa lateral anterior
(ALPM). Posteriormente, las células progenitoras se mueven hacia la línea media para
fusionarse y formar el tubo cardíaco rudimentario. El primer campo cardíaco (FHF), la onda
de diferenciación anterior de los progenitores cardíacos, forma el tubo cardíaco primitivo. El
segundo campo cardíaco (SHF), que comprende progenitores cardíacos que se diferencian más

15. tarde en el mesodermo faríngeo adyacente al FHF, luego se acumula en ambos polos del
corazón en desarrollo. En los corazones de cuatro cámaras más complejos que se encuentran
en aves y mamíferos, el ventrículo izquierdo se deriva predominantemente del FHF, mientras
que el SHF contribuye a ambas aurículas, el ventrículo derecho y el tracto de salida. En el
corazón de dos cámaras del pez cebra, el SHF da origen a casi la mitad del ventrículo, el bulbo
arterioso en el tracto de salida y una pequeña porción de la aurícula.
La señal RA restringe la especificación del progenitor cardiaco
Se requieren niveles adecuados de señalización de AR de forma reiterada a lo largo del
desarrollo del corazón de vertebrados, con roles definidos durante el patrón temprano de los
campos progenitores cardíacos, el desarrollo de OFT, la determinación de células epicárdicas
y la regeneración cardíaca. El requerimiento de señalización de AR en el patrón de progenitores
cardíacos tempranos ha recibido una cantidad significativa de atención. Debido a que la
señalización de RA es necesaria y suficiente para promover destinos posteriores a lo largo del
eje anterior-posterior (AP) temprano en embriones de vertebrados, es lógico que sus primeros
requerimientos en cardiogénesis reflejen este papel. De hecho, la principal enzima productora
de AR, el miembro de la familia A2 de la aldehído deshidrogenasa 1 (Aldh1a2—anteriormente
llamado Raldh2) se expresa dentro de la ALPM y los somitas que son inmediatamente
posteriores al campo cardiogénico.
El uso de marcadores progenitores cardíacos para FHF y SHF, mapas de destino actualizados
y la cuantificación de cardiomiocitos dentro de las cámaras cardíacas de estos modelos han

16. desafiado esta hipótesis. Nuestra posición es que la señalización de RA no promueve
estrictamente la identidad auricular dentro de CM in vivo dentro del embrión vertebrado. A
pesar de la falta de apoyo in vivo para un papel en la determinación de la identidad auricular y
ventricular, esto no disminuye las observaciones de que ciertas concentraciones de RA pueden
usarse para inducir preferencialmente la identidad auricular en células madre embrionarias y
pluripotentes inducidas
Se ha propuesto que los progenitores ventriculares y auriculares tienen una relación AP dentro
de los embriones de vertebrados, que en un momento se argumentó para apoyar la hipótesis del
patrón de la cámara RA mencionada anteriormente. Sin embargo, los mapas de destino más
recientes de ALPM en embriones de pollo han sugerido que la orientación de los progenitores
ventriculares y auriculares también es medio-lateral. Por lo tanto, los datos actuales respaldan
que la señalización de RA tiene un requisito conservado que restringe los campos progenitores
cardíacos dentro del ALPM de los vertebrados.

17. Consecuencias de los componentes perturbadores de la vía de señalización de la AR
durante el desarrollo del corazón
4.1. Malformaciones cardíacas congénitas por pérdida de síntesis de AR
la perturbación de las enzimas requeridas para sintetizar RA produce defectos cardíacos
dramáticos. Una opinión de larga data era que la producción local de AR a través de la
expresión específica de tejido de Aldh1a2 producía el gradiente de AR embrionario. Sin
embargo, una prueba de mutagénesis en ratones mostró por primera vez que el retinol
deshidrogenasa 10 (Rdh10), que se requiere para la conversión de retinol a retinal, también
tiene una expresión localizada que ayuda a generar el gradiente de AR. De hecho, con respecto
al corazón, los defectos más severos en Rdh10 ratones mutantes parecen fenocopiarAldh1a2.
Los ratones KO exhiben corazones linealizados, dilatados y sin bucle. Sin embargo, la
gravedad del fenotipo general de Rdh10KO parece variar con los antecedentes genéticos.
Aunque unrdh10a El pez cebra mutante aún no se ha informado, hemos encontrado que los
embriones de pez cebra sin Rdh10a tienen corazones agrandados con un mayor número de CM,
similar aaldh1a2 mutantes de pez cebra. Como se describió anteriormente, en ambos
aldh1a2/nlspez cebra mutante yAldh1a2Ratones KO, hay una expansión posterior de los
progenitores cardíacos. Un trabajo reciente ha demostrado que la señalización de RA dentro
del SHF posterior regula las interacciones entre los factores de transcripción de la caja T para
promover el desarrollo cardíaco adecuado. El factor de transcripción Tbx1, que está asociado
con el síndrome de DiGeorge (DGS) en humanos, es un regulador conservado de la
acumulación de SHF en ambos polos cardíacos del corazón. Durante las primeras etapas de la
elongación del tubo cardíaco en ratones, un subconjunto deTbx1 Las células que expresan en
el SHF posterior regulan a la baja el programa progenitor del polo arterial a través de la
expresión deTbx5 en el futuro polo venoso el posterior Tbx5 la activación en esta población
requiere RA para su expresión, ya que bloquea la señalización de RA que promueve la caudal
Tbx5 expresión conduce a AVSDs. TiempoAldh1a2Los ratones KO tienen una expansión
posterior del campo progenitor cardíaco y defectos OFT debido a una falla del SHF para
diferenciarse, los efectos pleotrópicos en otros tejidos que contribuyen al corazón también
subyacen a estos defectos. Por lo tanto, además del patrón adecuado de progenitores cardíacos
a lo largo del eje AP, la producción de RA es necesaria para dividir la SHF y para la
incorporación adecuada de la cresta neural en la OFT.

18. 4.2. Malformaciones cardíacas congénitas por la incapacidad de limitar la AR
CYP26A1 es la principal enzima degradante de RA durante el desarrollo temprano de
vertebrados. En los humanos, la pérdida deCYP26A1la expresión se asocia indirectamente con
DGS, lo que da como resultado OFT y defectos del arco aórtico. DGS se asocia
predominantemente con la eliminación heterocigota de la región 22q11.2 en el cromosoma 22.
Los defectos encontrados con DGS se atribuyen en gran medida a la pérdida de laTBX1 gen.
En LgDel/+ratones, un modelo para DGS que son hemicigotos para 24 genes diferentes, los
defectos faríngeos mejoran con el tratamiento de la AR, lo que respalda la idea de que existe
una mayor sensibilidad a la AR en este modelo.
Por lo tanto, la integridad cardíaca dentro del tubo cardíaco naciente, la OFT y el desarrollo
epicárdico son particularmente sensibles a los niveles elevados de AR.
ONCOGÉNESIS
Definición:
Se puede definir como una secuencia de cambios citológicos, genéticos y celulares que
culminan en la transformación de una célula normal en otra cancerosa (Reyes, 2013). Se
caracteriza por la progresión de varios cambios celulares a nivel del material genético que
finalmente desemboca en la reprogramación de la célula provocando que se reproduzca de
manera descontrolada, formando una masa maligna (García et al, 2015).
Tipos de Oncogenes:
Los virus oncogénicos u oncovirus son un grupo de virus que producen tumores pudiéndolos
clasificar, según su material genético, en dos grupos: virus ADN y virus ARN (retrovirus)
(Reyes, 2013). Los oncogenes pueden ser activados por diferentes mecanismos moleculares y
dentro de los cambios producidos por los oncovirus, podemos destacar dos mecanismos básicos
que llevan a la formación de los tumores: la inserción de un promotor viral y la transducción
(García et al, 2015)
 Retrovirales: En una infección retroviral, el virus se integra en el cromosoma de la
célula infectada y se ha comprobado que la inserción del provirus, modifica la expresión
de la región del cromosoma donde se inserta (Kumar, 2015). Si el locus es un proto-

19. oncogén, la inserción puede condicionar cambios en la expresión del mismo,
contribuyendo a la carcinogénesis (Moore, 2010).
Ejemplo:
Virus del sarcoma de Rous: Según Shors (2009) este virus posee cuatro genes:
 Gag: codifica antígenos específicos del grupo viral
 Pol: codifica una polimerasa inversa
 Env: codifica glucoproteínas de la envuelta viral
 Src: tirosina quinasa: causante de la transformación oncogénica y su
mecanismo de acción es la activación de una proteína quinasa y la
transmisión de señales en la célula.
HTLV-1: se ha asociado al desarrollo de un tipo de cáncer en la sangre
(leucemia/linfoma) que afecta de manera particular a las células T (Kumar, 2015). El
cáncer surge después de varios años de infección, donde el oncogén viral TAX y su
producto proteico se le atribuyen papeles importantes en su inducción (García et al,
2015). TAX es esencial para la producción de más virus, pero además altera la
transcripción de genes en la célula huésped e interacciona con otras proteínas
que favorecen el crecimiento, la supervivencia y la pérdida de integridad del ADN
(inestabilidad genómica) (Moore, 2010).
HTLV-2: asociado a enfermedades proliferantes malignas de células T (Moore, 2010).
 Virus ADN: Se integran en el genoma del huésped de forma permanente (Shors, 2009).
Pueden expresar genes que inactivan proteínas supresoras de tumor: p53 y pRB
(proteína retinoblastoma) (Meza et al, 2006). Además, estimulan la ciclina A y E. Por
citar algunos ejemplos, Antígeno E1A de los adenovirus, Antígeno T del papovirus SV-
40 (Meza et al, 2006)
Ejemplos:
Herpes-virus: como el virus de Ebstein-Barr (García et al, 2015), que está implicado
en la patogenia de diversos cánceres humanos: el linfoma de Burkitt, los linfomas de
linfocitos B, un subgrupo de enfermedades de Hodgkin, así como carcinomas
nasofaríngeos y algunos gástricos, formas raras de linfomas de linfocitos T y NK, entre
otros (Kumar, 2015).

20. Hepadna-virus: como el virus de la hepatitis B, causante de hepatocarcinoma (Moore,
2010)
Papiloma-virus (VPH): el VPH mucoso, incluyendo los tipos de alto riesgo (16 y 18),
están asociados a as del 99% de los carcinomas cervicales, esto se relaciona con la
expresión incrementada de dos genes virales, E6 y E7, estas se unen, inactivan y
degradan el producto de un gen supresor de tumores (p53) y la proteína supresora de
tumores de retinoblastoma, respectivamente (Meza et al, 2006). El VPH genera
carcinoma de cervix , anorrectales, esófagico y piel (Kumar, 2015).
 Oncogenes detectados por transferencia génica: Están implicados en la transducción
de señales desde la membrana al núcleo (García et al, 2015). Este tipo de genes están
relacionados con el cáncer de colon y pulmón (Moore, 2010)
Ejemplo:
Familia de genes Ras: H-ras, K-ras, N-ras: K-ras es predictor del pronóstico del tumor
pulmonar (Meza et al, 2006)
Neu, Met y Trk: codifican receptores de factores de crecimiento (Meza et al, 2006).
Hst y Ks3: son factores de crecimiento fíbroblástico (Meza et al, 2006)
 Oncogenes detectados por anomalías cromosómicas: Pueden producirse por dos tipos
de alteraciones en los cromosomas (Reyes, 2013)
Translocaciones:
Ejemplo:
Cromosoma Philadelphia (9,22) (q34, q 11): está presente en el 95% de los
pacientes con leucemia mieloide crónica.
Oncogén c-abl: se trasloca desde el cromosoma 9, banda q34, hasta el
cromosoma 22, banda q11.
Delecciones: La pérdida de parte del ADN se ha asociado a diferentes tumores, según
Morales (1995):
Ejemplo:
Retinoblastoma: producido por deleción de la banda 14q del cromosoma 13

21. Tumor de wilms: producido por deleción de la banda 13p del cromosoma 11
 Factores de crecimiento: Existe evidencia del comportamiento de determinados
factores de crecimiento y receptores celulares, actúan como oncogenes en
circunstancias apropiadas (Reyes, 2013)
Ejemplos:
Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (FDGF) actúa como el oncogén
v-sis (Moore, 2010)
Receptor de un factor de crecimiento epidérmico (EGFR) actúa como el
oncogén v-erbB (Moore, 2010).
Receptor para M-CSF (factor estimulante de colonias de macrófagos) como
proteína oncogénica gp140(v-fms) (Moore, 2010)
Receptores de crecimiento de la familia de las tirosinquinasas: actúan como los
oncogenes Neu, met, trk. (Moore, 2010)
2. Fisiopatología del síndrome de Down
3.1. Manifestaciones neurológicas
a. Desarrollo Neurológico
Los pacientes con síndrome de Down a menudo presentan afectaciones neurológicas, a
estas alteraciones se les ha asociado con defectos a nivel de ciertos genes que se
expresan durante el desarrollo neurológico de las personas. Se tienen genes como
DYRK1A, que están ubicados en 21q22.13 y su función es la inhibición de la
proliferación celular y promoción de la diferenciación neuronal prematura, sin
embargo, cuando se encuentra sobre expresado puede generar problemas de aprendizaje
graves y también dificultades en la memoria espacial. Otro gen estudiado es el SIM2,
ubicado en 21q22.13, cumple una función como factor de transcripción y principal
regulador del desarrollo; una sobre expresión de este gen puede generar problemas de
aprendizaje leve y problemas de memoria (Diaz, 2016).
Existen otros genes asociados que se encuentran fuera de la región critica como el
synaptojanin1, ubicado en 21q22.2, y cumples su función en la neurotransmisión

22. desfosforilando el fosfatidilinositol bifosfato alterado; una sobre expresión del gen
genera problemas de aprendizaje y de memoria (Diaz, 2016).
b. Control Motor e Hipotonía
Los recién nacidos con Síndrome de Down nacen con la presencia de hipotonía
muscular y alteraciones motoras. Esto se explica por la presencia elevada de la Proteína
precursora amiloide, ubicada en el 21q21.3, que generaría una neurogénesis cerebelar
reducida.
La sobre expresión de los genes ITSN1, SYNJ1 y DSCR1 han ocasionado defectos
locomotores y afectando la morfología de la sinapsis y de las vesículas sinápticas en la
unión neuromuscular; es por ello que los genes mencionados anteriormente y en
conjunto con la APP serían los responsables de los defectos motores en pacientes con
síndrome de Down (Diaz, 2016).
3.2. Alteraciones hemato-oncológicas
Los pacientes con síndrome de Down tienen mayor riesgo de padecer leucemia y de
forma particular la leucemia megacarioblástica tiene un riesgo relativo mucho mayor.
Cabe mencionar que 10 a 20% de los pacientes con síndrome de Down desarrollan una
llamada leucemia transitoria. Ésta es una forma de leucemia casi exclusiva de los recién
nacidos con síndrome de Down, la cual suele acompañarse de mutaciones en el gen del
factor de transcripción hematopoyético GATA1 (Xp11.23) y aunque suele resolverse
espontáneamente a los 3 meses de edad 20% de los pacientes recuperados de una
leucemia transitoria desarrollan leucemia megacarioblástica en los primeros 4 años de
vida. Particularmente, el factor de transcripción RUNX1 está involucrado en la
megacariopoyesis y mantenimiento de células troncales hematopoyéticas (Diaz, 2016).
3.3. Tumores solidos
El riesgo para tumores sólidos es menor en pacientes con síndrome de Down.
Recientemente se ha postulado que una disminución en la angiogénesis podría impedir
el crecimiento de tumores en el síndrome de Down. En este contexto, DSCR1 ha
mostrado inhibir la angiogénesis inducida por el factor de crecimiento
vasculoendotelial. Otros genes que han disminuido la angiogénesis en modelos ratones
incluyen a Adamts1, Erg, Jam2 y Pttg1ip.

23. 3.4. Cardiopatías congénitas en el Síndrome de Down
La mayoría de niños que nace con este síndrome padece malformaciones cardiacas en
un 40 a 50%, siendo una de las principales causas de morbimortalidad, especialmente
en los primeros dos años; por tanto, deben ser intervenidos cuanto antes a fin de
optimizar su función cardiaca y mejorar el pronóstico de vida.
La anomalía más común es el canal atrio-ventricular completo o el defecto total del
septum atrio-ventricular que es casi exclusivo de estos pacientes y representa hasta el
80% de todos los casos diagnosticados. Otras anomalías son: comunicación
interauricular, comunicación interventricular, persistencia del conducto arterioso y
tetralogía de Fallot.
Estas cardiopatías tienen diferentes presentaciones clínicas y evolución. Los síntomas
o signos de estas pueden estar ausentes en los primeros días, lo que conduce a un
diagnóstico tardío. Esto puede ser determinante en el desarrollo de complicaciones
como insuficiencia cardiaca, neumonía, arritmias cardiacas o hipertensión pulmonar.
Su tratamiento varía desde la resolución espontánea y la medicación, hasta una o más
cirugías cardiacas.
Con respecto a la genómica, dentro de las variantes en número de copias del cromosoma
21 asociadas con cardiopatía están algunas duplicaciones que involucran a regiones
reguladoras del gen RIPK4 (21q22.2), el cual se ha asociado con morfogénesis epitelial
(RR: 2.29) y del gen ZBTB21 que participa en la regulación de la vía de señalización
de WNT/beta-catenina, vía requerida para la diferenciación cardiaca de células
embrionarias. (Diaz, 2016)

24. CONCLUSIONES
 Es importante diferenciar entre una enfermedad genética, hereditaria y congénita.
 La oncogénesis son genes que causan cáncer derivado de proto-oncogenes, que son
genes celulares que promueven el crecimiento y diferenciación normales, sus
alteraciones llevan a u crecimiento y multiplicación descontrolada.
 La forma más clásica de desarrollar la oncogénesis viral, es la producción de proteínas
por los oncogenes que interactúan con proteínas del ciclo celular o inactivan producto
de genes supresores de tumores, desarrollando cáncer.
 Los pacientes con síndrome de Down nacen con un riesgo elevado de leucemia
megacarioblastica, sin embargo el riesgo de la proliferación en ellos es relativamente
muy baja.
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