Manejo de efectos adversos de Clozapina más alla de la Agranulocitosis

Clozapina: Uso Clinico y manejo
de Efectos Adversos más alla de la
Agranulocitosis
Dra. Arias Van Lierde, Ana Julia
Médico Psiquiatra --Servicio B
Hospital "El Sauce «
Docente de Psiquiatría Universidad del Aconcagua
Dr. Bacha, Juan Ignacio
Médico Psiquiatría – OSEP Salud Mental
Docente de Psiquiatría Universidad del Aconcagua
2 de Julio del 2020

No hay dudas, Clozapina esta asociada con
efectos adversos serios – pero tambien la
quimioterapia para el cancer, y los oncólogos no
dudan de usarla para salvar a sus pacientes de la
muerte.
La Esquizofrenia Severa es como un cáncer de la
Mente, y la CLOZAPINA es su QUIMIOTERAPIA
Nasrallah, R.S. Current Psychiatry Vol 13 N10 21-25

EL CONOCIMIENTO ES EL
MEJOR ANTIDOTO CONTRA
EL MIEDO

Stahl, SM (2013) Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Apllications page 181

Leucopenia y agranulocitosis
• 1) La primer cosa que se nos viene a la mente
cuando hablamos de Clozapina
• 2)Es el efecto adverso de la Clozapina mejor
estudiado.
• 3)Este efecto adverso ha afectado
negativamente la prescripción de Clozapina.
• 4) LA CLOZAPINA ES MAS QUE
AGRANULOCITOSIS
Cohen D. et al, Beyond White Blood Cell Monitoring: Screening in the Initial Phase of Clozapine Therapy J Clin Psychiatry. 2012 Oct;73(10):1307-12.

De Berardis, D et al (2018) Safety of antipsychotics for the treatment of schizophrenia: a focus on the adverse effects of clozapine. Ther Adv Drug Saf 1-20
¿POR QUE DEBERIAMOS PRESCRIBIR CLOZAPINA?
Eficacia establecida en ERT, en corto y largo plazo
Eficacia tanto en síntomas positivos y negativos de la ERT
Eficacia en la mejoría del funcionamiento y calidad de vida de los pacientes con ERT
Eficacia en la reducción de agresividad, hostilidad y excitación en esquizofrenia
Eficacia en reducción del uso co-mórbido de alcohol y otras drogas en pacientes con
esquizofrenia, posiblemente por una reducción del craving
Eficacia en reducción de la suicidabilidad en esquizofrenia
Eficacia en trastornos del animo severos resistente al tratamiento
Eficacia en psicosis inducida por medicamentos en enfermedad de parkinson, sin
empeorar el parkinsonismo
Eficacia en la reducción de la diskinesia tardía inducida por medicamentos

BARRERAS EN LA PRESCRIPCION DE CLOZAPINA
Temor a efectos adversos
Temor control hematológico
Temor a no saber como manejar los efectos adversos si aparecen
Temor a no saber cuando se debe discontinuar el tratamiento o puede manterse
Desconocimiento cuando se puede realizar un re-challenge frente efectos adversos
severos
Stahl, SM (2010) Clozapine: is now the time for more clinicians to adopt this orphan? CNS Spectr 19 (4) : 279-81

COMO SUPERAR LAS BARRERAS
Aprender como evitar o manejar los efectos adversos
Saber cuando se puede continuar, se debe discontinuar o se puede realizar un
rechallenge
Indagar sistemáticamente sobre los efectos adversos
Stahl, SM (2010) Clozapine: is now the time for more clinicians to adopt this orphan? CNS Spectr 19 (4) : 279-81

INTERACCIONES
• FARMACODINAMICAS
• Agonismo Gabaérgico– Benzodiazepinas
aumento de sedación, riesgo de colapso
pulmonar, disminución de la saturación de
oxigeno
• Anticolinérgicos – aumentan riesgo de
constipación, íleo paralítico
• Antagonistas Alfa 1 adrenérgicos – hipotensión
ortostática
Meyer J. The Clozapine Handbook (2020)

Newman B.M. et al. (2016)Rediscovering clozapine: Adverse effects develop—what should you do now? Current Psychiatry. 2016 August;15(8):40-46,48-49

RAZONES PARA DISCONTINUACION DE CLOZAPINA
Pai, N. B., & Vella, S. C. (2011). Reason for clozapine cessation. Acta Psychiatrica Scandinavica, 125(1), 39–44

Pai, N. B., & Vella, S. C. (2011). Reason for clozapine cessation. Acta Psychiatrica Scandinavica, 125(1), 39–44
RAZONES MEDICAS PARA LA DISCONTINUACION DE CLOZAPINA

Nielsen, J et al (2010) Psychiatrists’ attitude towards and knowledge of clozapine treatment Journal of Psychopharmacology 24 (7) 965-971

Fig. 3. Adverse drug reactions (ADRs) cited as a reason for discontinuation of clozapine
for 80 patients (130 ADRs). ADRs are not exclusive and differentiated by whether the
discontinuation was a clinician-led decision (blue) or a patient decision (grey).
Legge, S. E., et al . (2016). Reasons for discontinuing clozapine: A cohort study of patients commencing treatment. Schizophrenia Research, 174(1-3), 113–119.

Legge, S. E., et al . (2016). Reasons for discontinuing clozapine: A cohort study of patients commencing treatment. Schizophrenia Research, 174(1-3), 113–119.

Waserman, J., & Criollo, M. (2000). Subjective Experiences of Clozapine Treatment by Patients With Chronic Schizophrenia. Psychiatric Services, 51(5), 666–668.

Yoshimura, B et al (2017) The critical treatment window of clozapine in treatment-resistant schizophrenia: Secondary analysis of an observational study. Psychiatric Research, 250,65-70

Impacto del retraso en el tratamiento
• Tasa de respuesta 82% comienzo de clozapina
dentro de los 2,8 años de reunir criterios
clínicos para resistencia al tratamiento
• 31% cuando el inicio de clozapina demora mas
de 2,8 años
“The critical treatment window of clozapine in treatment resistant schizophrenia: Secondary análisis of an observational study”. Yoshimura et al. (2017)

La titulación de clozapina debe ser
individualizada
• Aspectos a tener en cuenta
No fumadores alcanzan niveles plasmáticos
mayor del 50% que los fumadores
Vida media de norclozapina 20 hs
Bedtime dosing. Sedación por antagonismo
histaminérgico
Disminuir o suspender otros medicamentos con
potentes interacciones
farmacodinámicas(anticolinérgicos,
benzodiazepinas) o farmacocinéticas
(fluvoxamina, ciprofloxacina)

Faster Titration (Inpatient Setting)
Day Adult Dose Smoker Adult Dose (non Smoker)
1 25 12,5
2 50 25
3 100 50
5 150 75
7 200 100
10 250 125
12 300 150
14 350 175
16 400 200

Slower Titration (Outpatient Settings)
Day Adult Dose Smoker Adult Dose (non Smoker)
1 25 12,5
3 50 25
6 100 50
9 150 75
12 200 100
15 250 125
18 300 150
21 350 175
24 400 200

Equivalentes Anticolinergicos
No Fumadores : 50mg Clozapina = 1mg Benztropina =
2,5mg Trihexifenidilo = 25mg Difenhidramina
Fumadores: 100mg Clozapina = 1mg Benztropina = 2,5mg
Trihexifenidilo = 25mg Difenhidramina

Richard Finkel Pharmacology Lippincott Williams & Wilkins, 2009

Procyshyn, R. M., et al (2014). Clozapine administered once versus twice daily: Does it make a difference? Medical Hypotheses, 82(2), 225–228.
Takeuchi, H., et al (2016). Clozapine administration in clinical practice: once-daily versus divided dosing. Acta Psychiatrica Scandinavica, 134(3), 234–240.

Li, Ch (2014) Prediction of Brain Clozapine and Norclozapine Concentrations in Humans From a Scaled Pharmacokinetic Model for Rat Brain and Plasma Pharmacokinetics . J Transl Med
Aug 20;12:203

Niveles plasmáticos
• 12 hs después última toma, esperar 5-7 días
• Tener en cuenta para la interpretación de
resultados edad, género, tabaquismo, peso y
presencia o ausencia de inhibidores o
inductores.
• Niveles entre 350 ng/ml a 600 ng/ml- no
recomendable más de 1000 ng/ml
Bleakley, S ; Taylor D (2013) Clozapine Handbook Review and management of clozapine side effects. Clin Psychiatry.

SEDACION
• Prevalencia 44%
• Concentraciones séricas y somnolencia están
significativamente correlacionadas en la
semana 6 de tratamiento, a la semana 12 esta
relación ya no era significativa sugiriendo el
desarrollo de TOLERANCIA.

MANEJO DE LA SEDACION
• Titulación estándar
Evitar la dosificación agresiva
No perder la conformidad del paciente debido a los
efectos adversos
• Dosificación a la hora de acostarse
Administrar a la hora de acostarse hasta 500 mg
Sedación diurna minimizada. Aún buena eficacia
diurna
• Minimizar los fármacos sedantes simultáneos
(anticolinérgicos centrales)
Meyer, Jonathan. Manejo de los efectos adversos no hematológicos de clozapina. [Presentación Online] Instituto de Psicofarmacología. Disponible en psicofarmacologia.com

MANEJO DE LA SEDACION
• Modafinilo
4 estudios doble ciego.
No empeoró a los pacientes (pero a menudo no
tuvo el efecto deseado)
Comenzar 100 mg/día , aumentar a 300 mg/día
• Metilfenidato
Considerar cuidadosamente a los pacientes
Potencial de abuso

Convulsiones
Prevalencia
• Revisión de 1418 ptes con clozapina :riesgo
cumulativo 10 % a los 3,8 años
• Mayor incidencia en dosis más altas. Limite
600 mg/dia
• Si es estable, dosis a largo plazo sin
convulsiones . Tolerabilidad
Wong, J et al (2007) Clozapine-induced seizures: recognition and treatment. Can J Psychiatry. 52 (7) 457.

• Dosis mas altas de clozapina eran asociadas
con mayor tasa de convulsiones
– 600mg/dia o mas 4,4%
– 300mg-600mg/dia 2,7%
– 300mg/dia o menos 1,0%
• En la práctica, la incidencia de convulsiones
<10% e incluso <4,4%

• Se ha adoptado un limite máximo de 600
mg/día y nivel plasmático mayor a 1000 ng/ml
• Riesgo de convulsiones presenta multiples
variables y no puede ser atribuido a un solo
factor. (cambios súbitos en el nivel plasmático,
cesación tabáquica, suspension de
benzodiazepinas, abstinencia alcohólica)
Williams, A. (2014). Seizure Associated with Clozapine: Incidence, Etiology, and Management.

Manejo Convulsiones
• Profilaxis con Divalproato o lamotrigina si el nivel
plasmatico excede los 0.5 mg/L o la dosis es mayor a
600mg/dia
• Ante una convulsión: interrupción de clozapina durante
24 hs. Retomar reduciendo la dosis un 25-50%
• Las mioclonías pueden ser unindicio de actividad
epiléptica en el futuro lo cual requiere disminución de
la dosis o tratamiento con anticonvulsivantes.
• Si se utiliza valproato, tener en cuenta el riesgo de
miocarditis, neutropenia o trombocitopenia y aumento
de peso.
MacCabe, J et al (2014) Making clozapine safer: Current perspectives on improving its tolerability

Williams, AM et al (2015) Seizure Associated with Clozapine: Indicence, Etiology, and Management. CNS Drugs 29(2):101-11

Fiebre
• Prevalencia 55%. Usualmente benigna.
• Más común en las primeras 3 semanas de
tratamiento pero puede ocurrir en cualquier
momento.
• Descartar :
Miocarditis
Infección
Nefritis intersticial aguda.
Nielsen, J et al(2013) Termination of clozapine treatment due to medical reasons: when is it warranted and how can it be avoided? Journal of Clinical Psychiatry 74 (6) 603-613

Taquicardia
• Prevalencia 25 % a 54%
• Aparición a partir de la 2° semana
• Es dosis dependiente
• Es usualmente transitoria
• Descartar taquicardia refleja por ortostasis.
• No tratada a largo plazo miocardiopatia
dilatada
Lally J, et al. Pharmacological interventions for clozapine‐induced sinus tachycardia. Cochrane Database Syst Rev 2016 Jun 9;(6):CD011566

Manejo Taquicardia
• Titulación estándar, dosis efectiva más baja
• Minimizar uso de otros bloqueadores α1 o M1
• Controlar la ortostasis
• Si ocurre en primeras 6 semanas: descartar
signos de miocarditis
• Atenolol
12.5 mg 9 AM, aumento basado en la tolerancia
Objetivo: FC en reposo <100 o <90
Lally J, et al. Pharmacological interventions for clozapine‐induced sinus tachycardia. Cochrane Database Syst Rev 2016 Jun 9;(6):CD011566

Miocarditis
• Prevalencia 0,1 a 3%. No dosis dependiente
• Riesgo primeras 6 semanas de tratamiento
Factores riesgo
Edad > 50
Titulación rápida
Uso concomitante valproato
Ronaldson, K. (2017). Cardiovascular Disease in Clozapine-Treated Patients: Evidence, Mechanisms and Management
Ronaldson et al. (2012). Rapid Clozapine Dose Titration and Concomitant Sodium Valproate Increase the Risk of Myocarditis With Clozapine: A Case-Control Study

Características clínicas
Taquicardia (FC signo mayor 100)
Dolor
Elevación troponinas + 2 veces valor normal
(VPP mas alto) o elevación marcada PCR
ECG inespecífico

Hallazgos laboratorio
• 48% hipokinesia VI, reducción FE ecocardiograma
• 35% Anormalidades ECG (cambios onda T no
específicos)
• 35% eosinofilia periférica
• 22% CPK, CPK-MB y troponinas elevadas
• 17% derrame pericárdico
• 13% evidencia radiológica fallo cardíaco
Merrill D. B et al. 2005. Adverse cardiac effects associated with clozapine. J Clin Psychopharmacol.

Conducta
• Sospecha clínica (taquicardia, fiebre, dolor,
disnea)
• Obtener troponina y PCR
• Discontinuar clozapina y evitar rebote colinérgico
Re exposición? Usualmente no recomendada. 7 de
cada 12 casos funciono
Meyer, J; Stahl. (2020) Handbook of clozapine
Ronaldson et al. (2012). Observation from 8 cases of clozapine rechallenge after development of
miocarditis. Journal of clinical psychiatry, 73, 252-254

Sialorrea
• Prevalencia 30-80%,
• Aparición a partir de la 2 semana
• Dosis Dependiente
• Puede ser transitoria y desarrollar cierta tolerancia con
el tiempo
• Tratamientos preferidos:
– Disminuir dosis si es posible
– Aplicar medicaciones locales para evitar efectos sistémicos
de los anticolinérgicos orales
• Atropina 1%, Gotas oftálmicas: 1 a 2 gotas sublinguales al
momento de irse a dormir
• Bromuro de ipatropio 0,03% o 0,06% spray nasal: 1 a 2 puff orales
Bird, AM et al. (2011) Current Treatments Strategies for Clozapine-Induced Sialorrhea. Ann Pharmacother. 45:667-75

Otros Abordajes con menor nivel de evidencia
Uso de goma de mascar
Agentes anticolinérgicos (ej.. 5-15mg
trihexifenidilo)
Agonistas alfa-2 (ej.. 0.1 a 0.2mg de clonidina)
Antagonistas alfa-1 (ej.. 1-2mg de terasozina)
La evidencia que apoya los distintos tratamientos
farmacológicos es basada en reporte de casos o series de
casos.

REFLUJO GASTROESOFAGICO
• La Clozapina pareciera reducir la secreción gástrica
• Produciría trastornos en la peristalsis gástrica
• Se produciría una atonía esofágica
• Reflujo Nocturno
• Inhibidores de la Bomba de Protones es usualmente
prescripto pero son inductores de la enzima CYP1A y
posiblemente aumenten el riesgo de neutropenia y
agranulocitosis
• PANTOPRAZOL ES DE ELECCION
• EVITAR EL USO DE OMEPRAZOL Y CIMETIDINA
Taylor D. et al Use of Antacid Medication in Patients Receiving Clozapine A Comparison With Other Second-Generation Antipsychotics J Clin Psychopharmacol.
2010 Aug;30(4):460-1.

HIPOMOTILIDAD GASTRICA/
CONSTIPACION
• Subestimado
• Subdianosticado
• Infra reportado
• Infra tratado
• Prevalencia 30% a 60%
• Periodo de aparición: Desde el inicio
• No es transitorio
Cohen, D (2017) Clozapine and Gastrointestinal Hypomotility. CNS Drugs 31(12):1083-1091
Flanagan, R. J., & Ball, R. Y. (2011). Gastrointestinal hypomotility: An under-recognised life-threatening adverse effect of clozapine. Forensic Science International,
206(1-3), e31–e36.

¿Cual es su relevancia?
• Mas frecuente que la agranulocitosis
• PERO 5-10 VECES MAYOR TASA DE MORTALIDAD
• Por cada 1.000 pacientes que reciben clozapina
– 300–600 sufrirán constipación
– Al menos 4 desarrollaran complicaciones GI
– Uno MORIRA
– Mayor mortalidad iatrogénica por complicaciones
GI que por agranulocitosis
• Morbilidad iatrogénica INCALCULABLE...
Flanagan, R. J., & Ball, R. Y. (2011). Gastrointestinal hypomotility: An under-recognised life-threatening adverse effect of clozapine. Forensic Science International, 206(1-3), e31–e36.

Efectos anti- muscarínicos:
- Retraso en el tránsito
intestinal
- Aumento de la presión
intraluminal
Estreñimiento
Efectos anti-
serotoninérgicos:
- Reducción de la nocicepción
intestinal
Falta de
detección del
hábito intestinal
Aumento de los
efectos
secundarios
anti-
muscarínicos,
anti-
adrenérgicos y
anti-
serotoninérgico
s
Aclaramiento reducido de
clozapina
Cesación tabáquica
Caídas recurrentes en la
presión arterial causando
injurias por reperfusión
Isquemia y ruptura de la
mucosa
Pérdida de la integridad de la
mucosa
Translocación bacteriana
Inflamación aguda
Respuesta inflamatoria
sistémica
Enterocolitis necrotizante
Efectos anti
adrenérgicos:
Agotamiento
de volumen
Comportamient
o paranoico o
anormal
Reducción de la
presión de
perfusión
Retraso en el reporte de
síntomas
West, GS (2017) Clozapine induced gastrointestinal hypomotility: A potentially life threatening adverse event. A review of the literature.
Gen Hosp Psychiatry 46:32-37.

MANEJO CONSTIPACION
• Agentes adicionales que pueden ser incluidos al
tratamiento:
– Laxantes osmóticos (monoterapia):
• Polietilenglicol 3350: 17 gr en 100ml a 300ml, Agua una vez al día
• Lactulosa: comenzar con 15ml al acostarse, máximo 30ml/día
– Laxantes estimulantes (monoterapia):
• Senosidos (senna): comenzar con 17.2 al acostarse, máximo 34.4
• Bisacodil: 5-15 mg x día máximo 30mg/día
• Drogas Nuevas
– Lubiprostona – Activador del Canal de Cloro
– Prucaloprida – Agonista Receptor 5HT4
– Linaclotida -- agonista de la guanilato ciclasa C (GC-C)
Nielsen, J and Meyer, JM.(2012) Risk factors for ileus in patients with schizophrenia. Schiz Bull 38 (3):592-8

• Si la combinación de ducosato + polietilinglicol
+ estimulante no efectiva: lubiprostona 8 a
24mcg vía oral 2 veces al día.
• Comentarios
– NO AÑADIR LAXANTES FORMADORES DE MASA
(PSYLLIUM) A PACIENTES ACTUALMENTE
CONSTIPADOS!!!!!! PUEDE EXACERBAR EL
PROBLEMA
– Puede ser añadido una vez el paciente haya
regularizado el transito y si mantiene ingesta
adecuada de líquidos

• Vómitos, especialmente vómitos fecaloides o
dolor abdominal, deben ser examinados
inmediatamente y derivados a emergencias
para evaluación de íleo u obstrucción

Every-Palmer, S. et al (2016) Clozapine-treated Patients Have Marked Gastrointestinal Hypomotility, the Probable Basis of Life-threatening Gastrointestinal Complications: A Cross
Sectional Study. EBioMedicine 5 125–134

Fig. 2. ROM studies of a non-clozapine and clozapine-treated participant.
Typical day four abdominal X-rays from a non-clozapine patient (left) and clozapine (right). The ROMs have almost all been excreted on
the left, whereas on the right in the clozapine-treated patient all 72 ROMs are retained and scattered throughout the bowel in a
pattern indicating global hypomotility.
Every-Palmer, S. et al (2016) Clozapine-treated Patients Have Marked Gastrointestinal Hypomotility, the Probable Basis of Life-threatening Gastrointestinal Complications: A Cross
Sectional Study. EBioMedicine 5 125–134

Recomendación para laxantes
disponibles
American College of Gastroenterology Monograph on the Management of Irritable Bowel Syndrome and Chronic Constipation. American Journal of Gastroenterology 2014; 109: S2-S26.

ENURESIS
• Prevalencia 21%-42%
• Aparición a partir de la 2° semana
• Usualmente transitoria
• Generalmente no manifestado por Vergüenza
• Tratamiento mirabegron agonista beta3
adrenérgico
• Oxibutina 2,5-5mg hasta 3 veces al día,
• Solifenacina 5-10mg 1 vez al día
Bosky, N, MacCabe JH (2014) Making Clozapine Safer: Current perspectives on improving its tolerability. Future Neurology 9 (3),313-322

NEUMONIA
• Inflamaciones sistémicas aumentan los niveles
de clozapina
• Clozapina por si misma puede causar
inflamación particularmente en la titulación
rápida de la medicación
• Puede Aparecer por bronco aspiración de
saliva
De Leon J, et al. (2020) Clozapine is strongly associated with the risk of penumonia and inflamación. General Psychiatry 33:e 1-7

Los pacientes con Esquizofrenia por si misma,
tienen un riesgo mayor de contraer infecciones,
relacionadas a las variables socio-demográficas y
tabaquismo
La asociación entre Neumonía y Clozapina
puede estar relacionada a la Severidad de la
Enfermedad, los cuales frecuentemente son los
pacientes con mayor % de tabaquismo

• La inflamación severa durante una infección
produce liberación de citoquinas que inhiben
la CYP1A2 y aumentan los niveles de
Clozapina, aumentando los niveles de
Clozapina y efectos adversos incluyendo
sedación, sialorrea, aspiración y arritmia,
convirtiéndose en un circulo vicioso

• Debido a esto la dosis de Clozapina debe ser
disminuida a la mitad en forma transitoria en
pacientes con neumonía o infecciones
sistémicas
• RECORDAR NO TRATAR CON CIPROFLOXACINA
O NORFLOXACINA

• 60-75% Ganancia de Peso mayor o igual 10%
• 60-75% Aumentan de Peso / 54% - 62% Desarrollan
Síndrome Metabólico
• Periodo de Inicio: entre 6 a 12 meses
• No es Transitorio
Whitney, Z., et al (2015). Treatment of clozapine-associated weight gain: a systematic review. European Journal of Clinical Pharmacology, 71(4), 389–401.
Aumento de Peso/Síndrome
Metabólico

Aumento de Peso/Síndrome
Metabólico
• Medicamentos Efectos
– Metformina ( 3 RCT)
• Efectividad en IMC, y Circunferencia Abdominal y menores
beneficios en perfil lipídico y niveles de insulina
• Beneficios se agotan cuando la metformina se interrumpe
– Aripiprazol (2 RCT)
• Efecto Beneficioso en Obesidad y Síndrome Metabólico
Inducido por Clozapina
– Orlistat (1 RCT)
• Efectos Beneficiosos en Peso Corporal solo en hombres
Zimbron, J et al (2016) Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials of Treatments for Clozapine-Induced Obesity and Metabolic
Syndrome. Eur Neuro Psychpharm, 26 (9) 1353-1365

– Comienzan temprano pero se manifiestan tarde.
– El aumento de peso y aumento de triglicéridos son
marcadores tempranos que ocurren en los primeros 3
meses en comparación a trastornos en el metabolismo de
la glucosa.
– Sedentarismo
– Dieta pobre
– Stress
– Tabaquismo
– Uso de Antipsicóticos de Segunda Generación
Zimbron, J et al (2016) Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials of Treatments for Clozapine-Induced Obesity and Metabolic Syndrome. Eur Neuro Psychpharm,
26 (9) 1353-1365

• Topiramato
– Has pediatric and adult epilepsy indications and
DBPCT data
in SGA weight gain. Memory impairment can be a
limiting
side effect
• Bupropion + Naltrexona
Whitney, Z., et al (2015). Treatment of clozapine-associated weight gain: a systematic review. European Journal of Clinical Pharmacology, 71(4), 389–401.

Metformina como tx preventivo
• Aumento de la sensibilidad a la insulina
• Disminuye la producción hepática de glucosa
• Mejora la recaptación periférica de glucosa y su
regulación
• Disminuye la absorción de glucosa de forma
dosis/dependiente mediante efectos en los
transportadores de glucosa
• Prevención en aumento de peso y parámetros
glucémicos en pacientes nuevos de Olanzapina y
Clozapina que comienza en forma simultanea con
metformina
Carrizo, E. et al (2009) Extended-Released Metformin for metabolic control assistance during prolong clozapine administración: A 14-week Double-blinded
parallel group placebo control study. Schiz Research 113: 19-26

Manejo de la metformina
• Riesgos
– Acidosis láctica: 8.1 x 100.000 personas al año, pero
aumento en el contexto de disfunción renal
• Contraindicada: Concentración Sérica de Creatinina mayor o
igual a 1.4 y 1.5mg/dl en mujeres y hombre respectivamente
• Evaluar Filtrado Glomerular e interrumpir si es menor a 30
– Diarrea 50%
• Dosis 500mg 1 vez al día la primer semana, luego 500mg 2
veces al día. Titular lentamente a dosis mas altas.
Lipska, KJ. (2011) Use of metformin in the setting of mild to moderate renal insuffiency.
Gong L, et al. (2012) Metformin pathways: pharmacokinetics and pharmacodynamics.Review article Pharmacogenet Genomics.22(11):820-827

Bosky, N, MacCabe JH (2014) Making Clozapine Safer: Current perspectives on improving its tolerability. Future Neurology 9 (3),313-322

• Incomodo Socialmente
• Riesgo de Neumonía por aspiración
Tratamientos de Primera Línea
Masticar Chile
Uso de Toalla
Tratamientos de Segunda Línea
Glicopirrolato 2-4mg/noche seria mas efectivo que
biperideno.
No penetra la Barrera Hematoencefálica
Sin embargo sus efectos anticolinérgicos se
añaden a los de la clozapina, aumentando el riesgo
de íleo
Praharaj, SK et al (2006) Clozapine-induced sialorrhea: pathophysiology and management strategies. Psychopharmacology 185 (3):265-73

Finalizando....
Todas las sustancias son tóxicas; solo su indicación y dosificación las hacen
terapeúticas
(Sir William Osler)
EL que no sabe lo que busca, no entiende lo que encuentra
(Claude Bernard)
Solo se diagnostica lo que se sospecha.
(Natalio Fejerman)
Solo se sospecha lo que se conoce.
(Natalio Fejerman)
La verdadera polifarmacia es la habilidad para la combinación de
remedios (Sir William Osler)

CONCLUSIONES
• La Clozapina es el Gold-Standard para ERT, sin embargo, su uso esta limitado por
sus efectos adversos, muchos de los cuales pueden ser manejados
satisfactoriamente.
• No discontinuar clozapina por convulsiones, sialorrea, constipación, hipotensión
ortostática, trastornos metabólicos. No todos los efectos adversos severos
significan discontinuación.
• Solo hay pocas indicaciones para la discontinuacion de la clozapina (miocarditis,
obstrucción del intestino delgado, agranulocitosis)
• Los efectos adversos mas comunes de la clozapina son manejables
• Sedación, sialorrea, y constipación son comunes y puede ser manejados
farmacológicamente y con intervenciones conductuales
• Un monitoreo apropiado podria prevenir la interrupción abrupta de clozapina.

¡¡¡MUCHAS GRACIAS!!!
Ana julia Arias Van Lierde Juan Ignacio Bacha
anajuliaarias28@gmail.com jibacha@gmail.com

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