Clozapina en el Adulto Mayor y Las Demencias

TRATAMIENTO CON CLOZAPINA EN EL ADULTO MAYOR Y
LAS DEMENCIAS
Presenta: Karla Patricia Gutiérrez Sánchez
Fellow en psicogeriatría

CONTENIDO
➤ Introducción
➤ Definición
➤ Mecanismo de Acción
➤ Beneficios en la práctica clinica de la utilización de Clozapina
➤ Efectos adversos
➤ Monitorización
➤ En demencias

INTRODUCCIÓN
La introducción en la década de los 50 de los primeros
neurolépticos, y posteriormente de los primeros
antidepresivos tricíclicos, estimularon el estudio de los
mecanismos de neurotransmisión y de la relación entre
estructura química y efecto clínico.
De Berardis, et al (2018). Seguridad de los antipsicóticos para el tratamiento de la esquizofrenia: un enfoque en los efectos adversos de la clozapina ; 9 (5): 237-256.

INTRODUCCIÓN
➤ La Clozapina fue identificada en 1956.
➤ El “dogma neuroleptico” limito la utilización y la
investigación de la clozapina en un inicio.
➤ En 1970, Stille y Hippius desafiaron el dogma neuroléptico
con datos clínicos y farmacológicos de la clozapina.

INTRODUCCIÓN
➤ En 1974, 8 pacientes en Finlandia que estaban tomando
clozapina junto a otros fármacos murieron como resultado de
agranulocitosis. Este hecho llevó a la retirada del fármaco.
➤ En 1988 con la publicación de dos ensayos clínicos que
demostraban su eficacia en una proporción importante de
pacientes resistentes al tratamiento, la Clozapina fue
reintroducida.

DEFINICIÓN
➤ La clozapina, una dibenzodiazepina, es un antipsicótico
atípico multirreceptor aprobado para el tratamiento de la
esquizofrenia resistente.

CLOZAPINA: MEDIADOR INMUNOLÓGICO
➤ Puede influir en el sistema de citoquinas, especialmente
durante los primeros meses de tratamiento, al aumentar las
citocinas proinflamatorias, proteína C reactiva y actuar como
un fármaco inmunomodulador en algunas circunstancias.
➤ Estos efectos de la clozapina en el sistema inmune pueden
explicar algunos efectos adversos (es decir, eosinofilia,
hipertermia benigna, efectos adversos cardiovasculares y
hematológicos)

BENEFICIOS EN LA PRACTICA CLÍNICA PARA LA UTILIZACIÓN
DE CLOZAPINA
Eficacia establecida en la esquizofrenia resistente al
tratamiento, tanto a corto como a largo plazo.
Eficaz en los síntomas positivos y negativos de la
esquizofrenia resistente al tratamiento.
Eficaz para mejorar el funcionamiento y la calidad de vida de
los pacientes en la esquizofrenia resistente al tratamiento.
Eficaz para reducir el comportamiento agresivo, la hostilidad
y la excitación.
Eficaz para reducir el uso comórbido de alcohol y drogas.
Eficaz para reducir las tendencias suicidas.
Eficaz en los trastornos afectivos severos y resistentes al
tratamiento.
Eficaz en la psicosis inducida por fármacos en la enfermedad
de Parkinson, sin empeorar el parkinsonismo.
Eficaz para reducir la disquinesia tardía inducida por
fármacos.
Se ha demostrado que la clozapina es
más eficaz que cualquier, primera
generación o antipsicóticos de
segunda generación en el tratamiento
de la esquizofrenia resistente.
★El tratamiento con clozapina puede
disminuir la mortalidad por causas
naturales o relacionadas con la
esquizofrenia resistente al tratamiento.

EFECTOS ADVERSOS RECEPTORES COMPLICACIONES CONSIDERACIONES ESPECIALES
HIPOTENSION ORTOSTATICA BLOQUEO ALFA ADRENERGICO
RIESGO DE CAIDAS, SOBRE TODO EN
ADULTOS MAYORES
SOBRE TODO EN TITULACIÓN RAPIDA
ESTREÑIMIENTO Y SEDACIÓN BLOQUE RECEPTOR HISTAMINERGICO H1 RIESGO DE CAIDA
ESTREÑIMIENTO, RETENCIÓN URINARIA,
VISIÓN BORROSA,
ANTAGONISMO M1 PUEDE PRESENTARSE ILEO PARALITICO
INCLUSIVE DOSIS BAJAS PUEDE
DISMINUR LA MOTILIDAD INTESTINAL
AUMENTO DE PESO Y RIESGO
METABOLICO
bloqueo de los receptores 5-HT2A y 5-HT2C,
efectos sobre los receptores histaminérgicos y
adrenérgicos
AUMENTA EL RIESGO DE DM2,
DISLIPIDEMIAS Y MUERTE
EL RIESGO METABOLICO AUMENTA AL
POCO TIEMPO DE INICIO DEL TRATAMIENTO
CONVULSIONES
ES DEPENDIENTE DE LA DOSIS,
DISMINUYE EL UMBRAL CONVULSIVO,
INCLUSIVE EN PACIENTES SIN EPILEPSIA
Se informó que la titulación rápida y las dosis más
altas de clozapina (⩾600 mg / día) se asociaron
con mayor riesgo.
DISCRACIAS SANGUÍNEAS Y
AGRANULOCITOSIS/
EFECTO INMODULADOR?? Y GENETICO
LAS DISCRASIAS SANGUÍNEAS MÁS
GRAVES Y POTENCIALMENTE MORTALES
SON NEUTROPENIA, QUE EVENTUALMENTE
PUEDE CONVERTIRSE EN
AGRANULOCITOSIS. ESTO OCURRE EN
APROXIMADAMENTE EL 0.8-2% DE LOS
PACIENTES.
La neutropenia se definió en las guías de
clozapina 2005 como un recuento absoluto de
neutrófilos, por debajo de 1000, mientras que la
agranulocitosis se definió como un ANC por
debajo de 500 / mm .
PROLONGACIÓN QT
BLOQUEA LA CORRIENTE DE HERG (GEN
QUE CODIFICA PARA LA SUBUNIDAD ALFADE
UN CANAL IONICO DEL CARDIOMICITO
VENTRICULAR)
ES POCO COMÚN
RARA VEZ LLEVA A TORSADES DE POINTES,
ES DEPENDIENTE DE LA DOSIS
MIOCARDITIS
MUERTE, EL CUADRO CLINICO ES MUY
VARIABLE
ES INDEPENDIENTE DE LA DOSIS, MAYOR
PELIGRO EN LAS PRIMERAS 4 SEMANAS

CLOZAPINA

EFECTOS ADVERSOS
De Berardis, et al (2018). Seguridad de los antipsicóticos para el tratamiento de la esquizofrenia: un enfoque en los efectos adversos de la clozapina ; 9 (5): 2

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE LA CLOZAPINA
➤ La clozapina es metabolizada por citocromo P450 (CYP):
➤ Clozapina se transforma en norclozapina por CYP3A4 y
1A2.
➤ Sin embargo, CYP2C19 también es significativo para la
concentración terapéutica de clozapina (24%) mientras que
las influencias de CYP2C9 y 2D6 son más modestas.
➤ CYP1A2 es la forma más significativa a una concentración
terapéutica (30%), mientras que CYP3A4 juega un papel
importante en concentraciones más altas (37%) que en
concentraciones terapéuticas (22%).
Cadeddu, Giovanna et al. "Toxicidad de clozapina debido a una interacción de múltiples fármacos: un informe de caso". Revista de informes de casos médicos 9 (2015): 77.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE LA CLOZAPINA
CYP INHIBIDORES
INDUCTORES
CYP1A2 Antifúngicos,
anticonceptivos orales,
fluvoxamina,
ciprofloxacina, cafeína,
disulfiram
Rifampicina,
omeprazol, fenitoína,
fenobarbital,
tabaco
CYP3A4 cimetidina,
eritromicina,
claritromicina
carbamazepina y
rifampicina
Cadeddu, Giovanna et al. "Toxicidad de clozapina debido a una interacción de múltiples fármacos: un informe de caso". Revista de informes de casos médicos 9 (2015): 77.

RECOMENDACIÓN DE SU UTILIZACIÓN EN ESQUIZOFRENIA
➤ Estudios principales de eficacia de tratamientos con
antipsicóticos en la esquizofrenia: CATIE fase 1 (2005),
CATIE fase 2 (2006), CUtLASS (2006), EUFEST (2008),
TEOSS (2008), Leucht (2009), Tiihonen (2009) y CAFE
(2005).
➤ Guías principales sobre tratamientos con antipsicóticos en la
esquizofrenia: PORT (2009), NICE (2010), TMAP (2008) y
BAP (2011).
Heimann Navarra, Carlos. (2015). Antipsicóticos en esquizofrenia: revisión de guías internacionales actuales. Revista de la Asociación Española de Neuropsiquiatría, 35(125), 79-91.

RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO ANTIPSICOTICO
FASE DE TRATAMIENTO PORT NICE BAP TMAP
FASE AGUDA
TIPICO O ATIPICO
indistinto pero no clozapina indistinto Indistinto
atípico (sin unanimidad
entre los expertos)
FASE AGUDA
TIEMPO A ESPERAR
PARA CAMBIO
Sin indicaciones de este
aspecto
SIn indicaciones de este
aspecto
cuatro semanas con dosis
optima
Cuatro semanas con dosis
optima
RESISTENCIA
2a linea: un antipsicótico
distinto. 3a línea: clozapina
2a línea: un antipsicótico
distinto, uno de los dos
empleados ha de ser un
atípico. 3a línea: clozapina
Escéptico sobre utilidad de
cambio de antipsicótico si no
es clozapina
2a línea o un atípico distinto
o un típico. 3a línea: clozapina
PORT, NICE, BAP están de
acuerdo en que no es eficaz
rebasar la dosis máxima ni
combinar antipsicóticos que
no sean clozapina
PREVENCIÓN DE
RECAIDAS
equivalentes a 300-600 de
clorpromazina, y aripiprazol,
olanzapina, paliperidona,
quetiapina, risperidona y
ziprasidona a la misma dosis
que en la fase aguda.
sin recomendaciones para
este aspecto.
sin recomendaciones para
este aspecto.
recomendación general de
emplear dosis menores
No era objeto de estudio de los CATIE, CUtLASS y EUFEST. La recomendación
de todas las guías es continuar con el fármaco que fue eficaz en la fase aguda.

RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO ANTIPSICOTICO
FASE DE TRATAMIENTO PORT NICE BAP TMAP
CUANDO EMPLEAR
CLOZAPINA
tras haber fallado dos
tratamientos antes, o en casos
de violencia u hostilidad
persistentes, o riesgo suicida
persistente
tras haber fallado dos
tratamientos antes, de los que
al menos uno ha sido un
atípico.
en los casos de resistencia
o agresividad persistente
En primera línea en los
casos de riesgo suicida
persistente, violencia o
comorbilidad de abuso de
tóxicos, y en tercera línea en
los casos resistentes.
En cuanto a los textos
recientes, Labatte lo
recomienda tras dos o más
ensayos de 8-12 semanas con
antipsicóticos convencionales
sin respuesta, y Lieberman en
los casos de resistencia y en
los de síndrome polidipsia-
hiponatremia asociado a
esquizofrenia, donde es el
tratamiento de elección

RECOMENDACIÓN EN FASE AGUDA

MONITORIZACIÓN HEMATOLOGICA
➤ Hemograma cada semana durante los primeros 3 meses
➤ Posteriormente cada mes durante 1 año
➤ Control semestral durante el seguimiento.
➤ Con disminución de leucocitos por debajo de 3,500
monitorizar cada 72 horas además de suspender la dosis de
clozapina. (en 2015 se cambio a no necesario)
➤ Con recuento de 2,000 leucocitos se debe enviar a un hospital
general para su manejo.
➤ Con respecto a los neutrofilos un recuento menor de 1000μL
(antes de 2015 1500) se debe suspender el tratamiento.
Sultan, RS, Olfson, M., Correll, CU, y Duncan, EJ (2017). Evaluar el efecto de los cambios en las pautas de la FDA para el monitoreo de clozapina. The Journal of Clinical
Psychiatry , 78 (8), e933-e939.

MONITORIZACIÓN METABOLICA
➤ La presencia del incremento de IMC, hipertensión arterial, y
dislipidemia se recomienda la medición de química sanguínea
dentro del rango de 3 a 6 meses.
➤ La mediciòn de glucosa debe ser mínimo dos veces al año.
Michael Berk, et al. Monitoring the Safe Use of Clozapine A Consensus View from Victoria, Australia..NS Drugs 2007; 21 (2): 117-127

MONITORIZACIÓN CARDIACA
➤ Se recomienda EKG de base
➤ Presión y fc, deben monitorizarse antes del inicio y conforme a la
titulación.
➤ El ECG con signos sugestivos de complicaciones cardíacas. Se debe
hacer ecocardiografía o evaluación de isquemia miocárdica
➤ . Los niveles de troponina y creatina quinasa del músculo cardíaco (CK-
MB) deben documentarse al inicio del estudio y si se sospechan
complicaciones cardíacas.
➤ Los niveles de selenio deben medirse si se sospecha una
miocardiopatía.
Michael Berk, et al. Monitoring the Safe Use of Clozapine A Consensus View from Victoria, Australia..NS Drugs 2007; 21 (2): 117-127

ALGUNAS
CONSIDERACIONES
EN EL ADULTO
MAYOR

ESCENARIOS EN LOS QUE EL ADULTO MAYOR PUEDE USAR CLOZAPINA
➤ Pacientes que de jóvenes utilizaban Clozapina por resistencia al
tratamiento en Esquizofrenia y se volvieron viejos.
➤ Pacientes con Esquizofrenia que se volvieron resistentes al
tratamiento ya en la tercera edad.
➤ Pacientes que comenzaron con Esquizofrenia de inicio tardío y
solo respondieron a Clozapina.
➤ Pacientes con Demencia y agitación resistente al tratamiento
convencional.
➤ Pacientes con Lewy o Parkinson y psicosis que respondieron a la
utilización de Clozapina.

CAMBIOS FARMACOCINETICOS DE CLOZAPINA CON LA EDAD
➤ Hay cambios en su absorción, biotransformación, eliminación
y distribución.
Ya que hay aumento del tejido adiposo la distribución
aumenta.
Hay un metabolismo mas lento por cambios en CYP1A2 y
CYP3A4.
Reduce la albúmina con la edad, lo que ocasiona incremento
de los niveles libres de clozapina.
Esto ocasiona que los niveles de digoxina, heparina y
warfarina aumenten.

EFECTOS ADVERSOS COMUNES
Agranulocitosis
(leucopenia/neutropenia):
12%
Convulsiones, solo cuidado
con la polifarmacia
Efectos cardiovasculares: mayor
hipotensión ortostatica en parkinson,
seguir teniendo cuidado con la
miocarditis
Sindrome metabolico: Este
efecto tiende a disminuir
con la edad tener cuidado
con comorbilidades
metablicas
Efectos adversos cognitivos: No
ha nada concluyente

DOSIFICACIÓN
➤ La dosis media de clozapina en una revisión de 139 pacientes
de edad avanzada fue 134,5 ± 84 mg
➤ En el adulto mayor, la titulación puede necesitar ser más lenta
y las dosis de mantenimiento deben ser más bajas.
➤ En pacientes esquizofrénicos ancianos la dosis objetivo en
ancianos puede estar entre 100 y 150 mg / día.
➤ la edad es uno de los factores importantes que probablemente
aumente el nivel de clozapina.
➤ Se informó que por cada año de aumento en la edad, el nivel
de clozapina aumentaría en aproximadamente un 1%

Clozapina como
tratamiento refractario
en síntomas
conductuales en
Demencia

DISEÑO
➤ Estudio retrospectivo en donde se analizaron a 337 pacientes.
➤ Edad promedio 76.16 +/- 9.82 años.
➤ Ingresaron al psiquiátrico de Brasov Romania con el
diagnostico de Demencia (DSM IV), y la presencia de
síntomas conductuales (agresividad, psicosis, agitación).
➤ Para la utilización de clozapina se requirió haber utilizado dos
antipsicoticos previos para el manejo de los síntomas
conductuales.
➤ Se intento utilizar monoterapia con clozapina, con dosis
inicial escalonada de 6.25mg-12.5mg.

RESULTADOS
Porcentaje de utilización de psicofarmacos
16%
7%
41%
36%

RESULTADOS
Fármacos utilizados previo a Clozapina
11%
19%
11%
59%
Antes de
la utilización
de Clozapina
Después
de la
utilización de
Clozapina
P
Utilización
de
psicotropico
concomitant
e
46 12 0.01
Utilización
de
contención
fisica
(episodios)
34 12 0.05
Efecto adverso 11
Babeo 4
Constipación 3
Sedación 4
77.7% (21 pacientes)
consideraron que estaban
mucho mejor con clozapina.

Clozapina en
demencia por
parkinson

PARKINSO Y CLOZAPINA
➤ Se han realizado numerosos ensayos doble ciego controlados
con placebo y abiertos que demuestran su eficacia y
tolerabilidad en pacientes con EP.
➤ El único estudio negativo en la literatura sobre la clozapina en
la EP también fue la primera prueba doble ciego, controlado
con placebo. En ese estudio, 3 de cada 6 pacientes
experimentaron empeoramiento de parkinsonismo( se asocio
a la dosis 150mg / d.)
➤ Ahora se sabe que los pacientes con EP pueden experimentar
un beneficio terapéutico en dosis tan bajas como 6,25 mg / d
Zahodne, LB, y Fernandez, HH (2008). Una revisión de la fisiopatología y el tratamiento de la psicosis en la enfermedad de Parkinson. Drugs & Aging , 25(8), 665-682.

PARKINSON Y CLOZAPINA
➤ Con respecto a la eficacia y seguridad a largo plazo, un análisis
retrospectivo de 39 pacientes con parkinsonismo informó que
en el transcurso de 60 meses, el 85% de los pacientes
experimentó una respuesta parcial / buena continua a
clozapina, y el 13% experimentó una resolución completa de
síntomas psicóticos .
➤ En un estudio de 5 años 9 pacientes lo suspendieron por
mejoría de síntomas psicóticos y tres por somnolencia.

➤ En resumen, los datos apoyan el uso de dosis bajas de
clozapina para el tratamiento de la psicosis en la EP. Sin
embargo, debido a la estricta monitorización requerida
durante el tratamiento con clozapina,

DOSIFICACIÓN EN PARKINSON
➤ Cuando se trata de la psicosis en la enfermedad de Parkinson,
la dosis media es muy baja. En un estudio, la dosis media fue
de 50 mg y en otro estudio la dosis fue incluso baja, 10,59 ±
6,48 mg / día .
➤ En la psicosis de Parkinson, la dosis inicial puede ser tan baja
como 6.25 mg.

CLOZAPINA EN DEMENCIA POR CUERPOS DE LEWY
➤ Hay poca evidencia de su utilización.
➤ En presencia de alucinaciones visuales se aconseja iniciar con
dosificación baja(12 · 5-50 mg por día) podrían considerarse
on un control cuidadoso
➤ Puede retirarse si no hay respuesta o si se produce eventos
adversos
Shinton C ET AL (2015).Pharmacological Management of Lewy Body Dementia: A Systematic Review and Meta-AnalysisAm J Psiquiatría. 2015 1 de agosto; 172 (8): 731-42.

Velayudhan L.et al (2017) New Therapeutic Strategies for Lewy Body DementiasCurr Neurol Neurosci Rep. 2017 Sep;17(9):68.

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