1. - Ruta metabólica (ciclo ATC, ciclo del ácido cítrico) anfibólica, participa en procesos catabólicos como anabólicos.
- Ruta central del metabolismo de carbohidratos, lípidos y aminoácidos
- CATABÓLICA: Vía final de oxidación de carbohidratos, lípidos y proteínas para OBTENER ENERGÍA.
- ANABÓLICA: participa en la biosíntesis de CH, ac. Grasos, aminoácidos, porfirinas, purinas, purimidinas, etc.
Genera intermediarios como el ∝-cetoglutarato por transaminación puede ir a generar glutamato a un aminoácido
o glutamato por descarboxilación general
- Se puede sintetizar a partir de succinil coenzima que es intermediario.
- Ocurre en las mitocondrias en el interior, es decir en la matriz
mitocondrial de las células eucariotas y en el citoplasma de las células procariotas.
- Participa en el proceso de sacar acetil coenzima en el citosol para la síntesis de ac. grasos
- Implicado en la síntesis de glucosa
- Produce la mayor parte del dióxido de carbono y equivalentes reductores NADH H+ y FADH2 en los tejidos
animales al catabolizar acetil CoA proveniente del catabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas todo en
reacciones de oxido reducción
- La molecular central de los procesos metabólicos es el acetil coenzima A, esta viene de la degradación de la glucosa
por la vía glucolítica. Los ac. grasos por beta oxidación van a terminar en coA y las proteínas, ejm: alanina se
transamina a piruvato y gracias al piruvato deshidrogenasa termina en CoA
- Dirige el exceso de energía hacia la biosíntesis de ácidos grasos, por lo cual permite el almacenamiento energético.
- Extrae oxidativamente los electrones del acetil-CoA produciendo coenzimas reducidas NADH H+ y FADH2 que se
emplean en la generación de ATP
- Proporciona precursores para la síntesis de proteínas (aminoácidos); lípidos (ácidos grasos, Colesterol,
carbohidratos, porfirinas y ácidos nucleicos.
- Vía de Inter conversión de aminoácidos
- Participa en reacciones gluconeogénesis “formacion de nueva glucosa”, transaminación y desaminación
(cuando glutamato se transforma en ∝- cetoglutarato cuando está haciendo desaminación); puede hacer
procesos de transaminacion
- El ciclo genera dentro de los intermediarios que se produce precursores para la biosíntesis de varias moléculas,
ejm: sacará coA condensándose con oxalacetato transformándose en citrato, y este sale al citosol para
nuevamente por una enzima regenerar la coA + oxalacetato, y esta molecular será precursora no solamente de
ac. grasos también de colesterol
- El ciclo genera purinas y pirimidinas, es decir, aminoácidos como espartato, glutamato, glicina. C02 este es un
precursor de purinas
TIENE LUGAR EN UN ORGANULO MEMBRANOSO: MITOCONDRIA (matriz mitocondrial). Todas las células que contienen
mitocondrias (excepciones: eritrocitos, retina......)
Tenemos la estructura de la mitocondria una membrana interna (se encuentra en las crestas mitocondriales) y externa.
En la membrana interna esta la matriz y en ahí se lleva a cabo el ciclo de Krebs, beta oxidación, degradación de ac. grasos
Los ácidos deben ingresar a la mitocondria para que ingresen a beta oxidación y en ese proceso producir coA y este
ingresar al ciclo de Krebs. El piruvato para continuar el proceso metabólico ingresa a la mitocondria y lo hace a través de
proteínas transportadoras; piruvato deshidrogenasa es la enzima mitocondrial por descarboxilación oxidativa libera CO2
¿QUE ES?
FUNCIONES:
LOCALIZACION:
Conocido como ácido cítrico
o tricarboxilicos
Proceso de oxidación catabólica como anabólica,
es decir, formación de nuevas moléculas
Son precursores de hemoproteínas
como hemoglobina, biolumina, ferrinas
2. y se transforma en coA. Puede venir de la degradación de ácidos, glucosa, aminoácidos donde entra finalmente a
catabolizarse completamente al ciclo de Krebs
En las reacciones de descarboxilación oxidativa o reacciones donde participa el NADH y FADH2 como coenzimas, este ciclo
va a liberar 3 NADH y 1 FADH2 va a transportar los electrones a la cadena transportadora de electrones.
1.- ORIGEN Y DESTINO DE ACETIL-COA
La molécula de la degradación de la glucosa es Acetil
CoA porque el piruvato para transformarse en la
molecula tiene que atravesar la matriz de la membrana
mitocondrial y transformarse por piruvato
deshidrogenasa por
descarboxilación oxidativa en acetil
CoA
Las proteínas (80%) se vuelven
a reutilizar de los aminoácidos
que provienen de la degradación de una proteína; el
(20%) hace procesos oxidativos en el ciclo, hay muchos
como: Leucina, isoleucina, fenilalanina, lisina,
triptófano, tirosina, etc; todo esto son aminoácidos
citogenicos porque producen cuerpos cetónicos y este se
produce porque al catabolizarse generaran coA que
después esta molécula ira a derivar en la producción de cuerpos cetónicos por ello el nombre de aminoácidos cetogenicos
Cuando los triglicéridos se degradan por las enzimas lipasas en glicerol y ac. grasos (hacen beta oxidación y general CoA),
después glucosa, triglicéridos, proteínas cuando se degradan y entran al ciclo de Krebs generando la molécula central que
es acetil coA; esta no solo va a servir para entrar al ciclo y oxidarse en biomoléculas y generar energía, sino va a servir para
la síntesis de ac. grasos, síntesis de triglicéridos, síntesis de moléculas esteroideas (entre ellas el colesterol) y síntesis de
cuerpos cetónicos
2.- ESTRUCTURA DE ACETIL-COA
En la reacción que cataliza el piruvato deshidrogenasa y ∝-cetoglutarato deshidrogenasa dentro del ciclo, uno de los
componentes importantes es la coenzima A ya que es importante describir su estructura porque al nivel de esta
biomolécula esta transporta el grupo acetilo y producir acetil coA
Ocurre en todos los animales
PLANTAS SUPERIORES
BACTERIAS
Por β-oxidación de los ácidos grasos.
(L, I, F, K, Y, W, T)
Por descarboxilación
del piruvato.
3. En los metales pesados (Hg, Pb) son moléculas que
van a fijarse a nivel del grupo tiol y grupo sulfhídrilo
bloqueando de esa manera que se un acetil coA y
el ingreso de esta hacia el ciclo de Krebs (sino esta
como coenzima no se cataboliza en el ciclo). Los
metales interactúan con el sulfridrilo bloqueando
la unión de esta acetil-coA inhibiendo a la enzima
piruvato deshidrogenasa, inhibiendo también a ∝-
cetoglutarato deshidrogenasa que utiliza dentro de
su reacción catalítica la coenzima
La Coenzima A es una molécula compleja constituida por tres partes:
▪ Un nucleótido difosfato de adenosina
Este se une al acido pantoténico que está unida
al mercapto etanolamina tiene un grupo sulfidrilo el cual se une a la coenzima y produce acetil coA
▪ Un ácido pantoténico
▪ Una etanolamina a la que se une un grupo tiol que se une al grupo acetilo con un enlace tioester de alta energía.
3.- ETAPAS DEL CICLO DE KREBS
La primera era transformar glucosa en piruvato y este último en
acetil ira a degradarse completamente.
El grupo acetilo tiene 2C, entonces el ciclo liberando en cada vuelta
dos moléculas de CO2 que equivale a esos 2C que posee el acetil.
Es un ciclo que necesita de varios cofactores:
➢ Minerales que necesita el ciclo de Krebs
- Magnesio
- Manganeso (cofactor)
- Calcio
- Hierro se necesita en la reacción que cataliza el citrato
- Fosforo se necesita en la reacción de succinil a succinato
➢ Vitaminas
En el complejo ∝-cetoglutarato
deshidrogenasa que hace la
reacción de succinil-CoA. También
que cataliza en piruvato
deshidrogenasa, se necesita:
- B1 (Tiamina)
- B2 (Riboflavina) (es precursora de FAD+)
- B3 (Niacina) (precursora de NAD+)
- B5 Acido pantotenico (CoA)
Como 1ra reacción: el acetil coA se condensa con oxalacetato; ósea, se unen gracias a la intervención de H20 ya que
suelta una molécula de coenzima A y produce citrato (6C)
Es la segunda etapa de la respiración celular aerobia.
dinucleótido porque tiene dos grupos fosfatos (la ribosa-3-P + la
adenina; estructuralmente tenemos: 3 fosfoadenosil difosfato
4. Como 2da reacción: el citrato; lo que hace en esta etapa es que la enzima desestabiliza a la molécula y lo convierte en cis-
aconitato; gracias a la reaccion de isomerización (intervención del H20) por la enzima cis-aconitato hidratasa o aconitasa
da isocitrato
Como 3ra reacción: el isocitrato; aquí hay intervención del NAD+ porque necesita 2 átomos de H dando así a un NADH +
H, en la reacción le quito un grupo carboxilo liberando C02 gracias a la intervención de la enzima isocitrato deshidrogenasa
por descarboxilación oxidativa da ∝-cetoglutarato
Como 4ta reacción: el ∝-cetoglutarato; como en isocitrato salió una molécula de C dando así una molécula de 5C en el
alfa, aquí también hay intervención del NAD+ pero como la molécula está bastante inestable le quita los H a la coenzima
de la 1ra reacción, entonces hacen un intercambio y la coenzima A pasa a la molécula y se convierte en succinil-CoA con
4C liberando el CO2, gracias a la enzima ∝-cetoglutarato deshidrogenasa. Como son reacciones de descarboxilación
oxidativa se necesita una molécula del NADH en isocitrato, ∝-cetoglutarato y va a salir NAD+ reducido y esto transporta
a la cadena transportadora de electrones
Como 5ra reacción: el succinil-CoA; como en la vía glucolítica es una molécula altamente energética entonces va a
transferir al GDP y fosforo inorgánico (Pi), la enzima succinil sintetasa saca a la coenzima A y en su lugar pone al grupo Pi
solamente quedando él O, ya que el grupo Pi puede enlazarse al GDP y convertirlo en GTP que después se transforma en
ATP (en aquí solo se produjo 1ATP) produciendo succinato.
Como 6ta reacción: el succinato (4C); por una reacción de oxidación donde entra FAD+ reducido y sale FADH2 oxidado
molécula o coenzima que traslada los electrones a la cadena respiratoria, esa reacción va a transformarse en fumarato,
todo gracias a la enzima succinato deshidrogenasa
Como 7ta reacción: el fumarato por hidratación ya que le dona la enzima fumarato hidratasa o fumarato una molécula
de H2O a la molécula esta se convierte en malato
Como 8ta reacción: el malato; y nuevamente una reacción oxidativa ya que enzima malato deshidrogenasa trae el NAD+
reducido y sale como NADH +H transformándose en oxalacetato
Es un ciclo porque inicio con oxalacetato y después de que se cataboliza el acetil-CoA
ha vuelto a regenerar el oxalacetato para después nuevamente continuar otro ciclo. En
el caso de 2 piruvatos que generaba la glucosa, entonces nuevamente la otra molécula de piruvato por descarboxilación
se transforma en acetil y hace 2 vueltas el ciclo de Krebs
NADH y FADH2 transportan los electrones a la cadena transportadora, el obsetor final de esto tiene el O2 que produce
una molécula de H2O y eso está generando la energía libre necesaria para ADP sintasa fosforile ADP y genere ATP, es un
proceso sin gato de energía
Los procesos oxidativos que se generen en las diferentes vías metabólicas van a ser transportados esos electrones a la
cadena por coenzimas como NADH y FADH2 y generara ATP por fosforilación oxidativa, se conoce como Fosforilación a
nivel del sustrato
4.- ESQUEMA GENERAL DEL CICLO DE KREBS
Para nombrar a las enzimas:
- NAD+ Y FAD+ son
deshidrogenasas
- H20 son hidratasas
- ATP son sintetasas
ATP= 1 (en la reacción 5) 1
FADH2= 1 (en la reacción 6) 2
NADH + H=3 (en las reacciones 3, 4 y 8) 9
CO2= 2 ATP= 12
En moléculas de energía el FADH2
equivale a 2 moléculas de ATP
La glucosa se rompe en 2
piruvatos se convierten en
acetil CoA, ósea 2 moléculas
entran al ciclo de Krebs y se
hace dos veces el ciclo, por
lo tanto, seria 24 ATP
5. En este proceso se genera 2 moléculas de
CO2, 3 moléculas de NAD+ reducido, 1 de
FAD+ reducido, 1 de GTP, 1 molécula de
acetil CoA se condensa con oxalacetato
produce citrato por descarboxilación
oxidativa da ∝-cetoglutarato; nuevamente
descarboxilación oxidativa da succinil-CoA
y de ahí pasa a succinato; de ahí a
fumarato, así sucesivamente hasta
regenerar. (mejor explicado en el punto 3)
5.- BALANCE ENERGETICO
Por cada vuelta que da un acetil coenzima el ciclo de Krebs genera 10 ATP, viene de: hay 3 NAD+ y
cada uno tiene 2,5 de ATP, entonces los se multiplica 2,5 x 3= 7,5 ATP
5.1.- CITRATO SINTASA (DE OXALACETATO A CITRATO).-
- El uso de agua es lo que libera la reacción del uso de energía.
- El grupo metílico del acetilo reacciona con el carbonilo del oxalacetato.
- Como consecuencia de la unión entre las dos moléculas, el grupo tioéster
(CoA) se hidroliza, formando así la molécula de citrato.
La 1ra reacción es la condensación; la molécula de oxalacetato (4C) tiene 2 grupos
carboxilo se va a condensar con acetil para formar un citrato para eso necesitamos
incorporar una molécula de H2O y lo que libera es la coA-SH + H-; es una reacción
exergónica porque está perdiendo energía, es una reacción irreversible ya que está
controlando el ingreso del acetil
Ojo: esta enzima controla el proceso del ADP ya que este es un efector alostérico positivo, es decir, cambia la enzima en
estado relajado y este está activa. En cambio, el NAD-, ATP, succinil, citrato, oxalacetato hacen lo contario que son
alostéricos negativos, significa que se están uniendo al citrato sintasa en el citro alostérico y transformando el estado
relajado a estado tenso y por tanto no funciona
5.2.- ACONITASA (DE CITRATO A ISOCITRATO)
En el proceso se
generan dos
moléculas de CO2, 3
moléculas de NADH, 1
molécula de GTP y 1
de FADH2 por cada
acetil que entra en el
ciclo.
ISOCITRATO DESHIDROGENASA: NADH2 2,5 ATP
ALFA-CETO-GLUTARATO DHG: NADH2 2,5 ATP
SUCCINATO DESHIDROGENASA: FADH2 1,5ATP
MALATO DESHIDROGENASA: NADH2 2,5 ATP
2,5 ATP
1 ATP
Total = 10 ATP
En conclusión: Por cada molécula de acetil CoA que
entra al ciclo de Krebs, se ganan 10 moléculas de ATP…
Sustrato: Acetil-CoA
Enzima: citrato sintasa
Producto: citrato
Metabolito: oxalacetato
Reacción:
exergónica
La enzima está bajo control alostérico por ADP (+) y por NADH (-), ATP (-), succinil CoA (-), citrato (-), oxalacetato (-)
IRREVERSIBLE
Fosforil orgánico
6. - La aconitasa cataliza la isomerización
(mismos átomos, diferente acomodo) del
citrato a isocitrato vía la síntesis del metabolito.
- Consiste la deshidratación e hidratación
sucesiva para el intercambio de H con un OH.
- El cis-aconatido se mantiene secuestrado, evitando el uso de energía del aconitato citrasa.
Es la transformación del citrato ya que aquí hay una deshidratación, ya es una reacción reversible donde el citrato pierde
el OH y H así perdiendo una molécula de agua haciendo que se transforme en cis-acomitato por un proceso de
deshidratación. Esta molécula se hidrata y está reincorporando el OH en el 3C y el H en 2C, por tanto, esta molécula se y
transforma en isocitrato, es una reacción intercomica, enzima que necesita hierro como cofactor.
El fluoro acetato forma fluoro citrato inhibirá a la enzima aconitase y por tanto está inhibiendo el ciclo de Krebs, entonces
el flúor (es una molécula que inhibe la vía glucolítica)
5.3.- ISOCITRATO DESHIDROGENASA (DE ISOCITRATO A α-CETOGLUTARATO)
- La enzima cataliza la oxidación del isocitrato a oxalsuccinato, lo que genera una molécula de NADH (dinucleótido
de nicotinamida y adenina; coenzima) a partir de NAD+.
- El metabolito en el sitio activo pierde un CO2, generando α-cetoglutarato
- La enzima está bajo control alostérico por ADP+ (+), Ca+2 y por NADH (-)
El isocitrato entra a un proceso de descarboxilación oxidativo, lo que hace es liberar H y transformarse esta molécula de
NAD+ en NADH + H que si se une a la enzima isocitrato deshidrogenasa inhibe , posteriormente genera una molécula
intermediaria que es oxalosuccinato y hay un ataque en el 3C generando la ruptura de ese C y la liberación del CO2; esta
reacción necesita como cofactor el Mn o Mg generando un producto efímero llamado oxalosuccinato magnesio, que
posteriormente libera el ∝-cetoglutarato (5C)
5.4.- α-CETOGLUTARATO DESHIDROGENASA (DE α-CETOGLUTARATO A SUCCINIL CoA).-
Sustrato: Citrato
Metabolito: Cis-aconitato
Producto: Isocitrato
Cofactor: Fe+2
Enzima:
Aconitasa
Fe+2
Sustrato: Isocitrato
Coenzima: NAD+
Producto: α-cetoglutarato
Cofactor: Mn+2/Mg+2
Enzima: Isocitrato deshidrogenasa
Reacción: oxidación
Metabolito inter:
oxalsuccinato
Mn+2/Mg+2
REVERSIBLE
IRREVERSIBLE
7. - El alfa-cetoglutarato reacciona con la alfa-cetoglutarato deshidrogenasa, se utiliza el NAD+ como transportador
de electrones y CoA-SH como transportador de
succinilo; Se escinde ademas un CO2, (el
segundo en Krebs) terminando con esta
reacción. El AKGDH es similar en estructura y
mecanismo de reacción al piruvato
deshidrogenasa (PDH)
- La enzima está bajo control alostérico por
Ca+2 (+) y por succinil-CoA (-), NADH (-)
El ∝-cetoglutarato se llama así porque en el C alfa tiene el grupo cetónico y su terminación “ato” es porque es una
molécula acida tiene grupo carboxilo. Su reacción es parecida a piruvato deshidrogenasa. Esta catalizada por el ∝-
cetoglutarato deshidrogenasa es un complejo multienzimatico esta hace una descarboxilación oxidativa, entra coA-SH y
NAD+ y sale NADH, la molécula de 5C libera el COO como CO2 y queda como succinil-coA, es una reacción exergónica
donde se libera energía. El complejo necesita Ca, NADH (niacina- B3), FADH2 (riboflamina-B2), coenzima A B5, tiamina. La
reacción es irreversible
5.5.- SUCCINIL-CoA SINTETASA (DESUCCINIL-CoA ASUCCINATO)
- El succinil-CoA es un tioéster de alta energía.
- Esta reacción utiliza este enlace de alta
energía para promover la formación de un
enlace fosfanhídrido de GTP o ATP
(FOSFORILACION A NIVEL DE SUSTRATO)
- El proceso final es la liberación de succinato,
reacción catalizada por succinil-CoA
sintetasa.
El Succinil – CoA es un sustrato altamente energético que transfiere la energía necesaria para GDP en un fosforo inorgánico
y produzca glucosa GTP y este proceso liberara la CoA, transformando el succinil de 4C en succinato, nuevamente es una
reacción exergónica, se produce GTP, es decir se libera energía y como cofactor, toda aquella reacción que hace procesos
de fosforilación necesita magnesio o manganeso, como cofactor necesitamos fosfato
5.6.- SUCCINATO DESHIDROGENASAS (DE SUCCINATO A FUMARATO)
- Oxidación catalizada por el succinato deshidrogenasa.
Sustrato: α-cetoglutarato
Producto: Succinil-CoA
Enzima: α-cetoglutarato
deshidrogenasa
Coenzimas: NAD+,
CoA-SH
Sustrato: Succinil-CoA
Producto: succinato
Enzima: Succinil-CoA sintetasa (por
utilizar moleculas de ADP/GDP)
Molécula de
energía: ATP o GTP
Sustrato: succinato
Enzima: succinato deshidrogenasa
Producto:
fumarato
Coenzima: FAD+
IRREVERSIBLE
REVERSIBLE
REVERSIBLE
8. - El aceptor de hidrógeno es FAD, debido al cambio de energía libre que es insuficiente para que el NAD interactúe.
El succinato de 4C pasara a fumarato, del succinato se perderá los hidrógenos, lo q causa una deshidrogenación por eso
la enzima que cataliza esta reacción se llama succinato deshidrogenasa, esta necesita FAD y sale FAD2 para generar
fumarato, en esta reacción el cambio energético está en equilibrio, no hay ganancia ni perdida de energía. Nuevamente
aquí es un proceso oxidativo de deshidrogenación, es una reacción reversible
5.6.- FUMARASA (DE FUMARATO A L-MALATO)
- La fumarasa cataliza la conversión de fumarato a L-Malato
(hidratación reversible).
Sigue la reacción de hidratación donde el fumarato por la acción de la enzima fumarasa incorpora la molécula de agua a
un grupo oxidrilo del fumarato, transformando esta molécula de enol a alcohol, también es una reacción exergónica, es
decir, tiene liberación de energía, también es una reacción reversible, donde el L – malato al contrario por deshidratación
se transforma en fumarato
5.6.- MALATO DESHIDROGENASA (DE L-MALATO A OXALACETATO)
- Consiste en la oxidación del L-malato a oxalacetato. La reacción,
catalizada por la malato deshidrogenasa, utiliza otra molécula de
NAD+ como aceptor de hidrógeno, produciendo NADH.
Otra vez una reacción de deshidrogenación oxidativa, el malato pierde 2
hidrógenos y los transfiere al NADH, transformándose en oxalacetato, se
trata de una reacción de consumo de energía, es decir, es endergónica,
donde el proceso de oxidación termina oxidando al L – Malato a oxalacetato.
Sustrato: fumarato Producto: L-malato Enzima: fumarasa
Sustrato: L-Malato deshidrogenasa
Producto: oxalacetato
Metabolito: cis-aconitato
Enzima: Malato
Reacción:
exergónica
REVERSIBLE
REVERSIBLE
9. 6.- REGULACION DEL CICLO DE KREBS
➢ EL CICLO DE KREBS SE ACTIVA: SACIEDAD, DIETAS HIPERPROTEICAS,
DIETAS HIPERLIPIDICAS
➢ ES POCO ACTIVO EN: AYUNO; EJERCICIO; ESTRES;
DIABETES MELLITUS…
Si aumenta el contenido
de ADP el contenido
energético es bajo, por
tanto, tenemos que activar el ciclo, es decir, que se une al ciclo
alostérico ADP y transforma la enzima en una “relajada” dejándola
activa, al contrario, si se llega a unir al sitio alostérico NAD o succinil
CoA, citrato o ATP y lo que hacen es inhibir, entonces decimos que
se controla por el producto que genera, es decir el NADH y también
va a inhibir al nivel de la alfacetoglutarato deshidrogenasa, el
citrato el producto de la acetil CoA con el oxalacetato, también
inhibe a su propia enzima que es la citrato sintasa. De todas estas
reacciones se genera ATP, en los tejido gluconeogenicos (riñón y
hígado) se produce GTP que equivale a una molécula de ATP,
también activa el calcio (efector alostérico positivo) si analizamos a
nivel de contracción muscular, el musculo necesita contraerse y
para esto utilizara calcio y cuando este incrementa su
concentración activa a las 2 enzimas que son la isocitrato
deshidrogenasa y la alfacetoglutarato deshidrogenasa, al contrario
activara a la isocitrato deshidrogenasa el ADP inhibiendo al ATP, a
nivel del succinil CoA inhibe el NADH; mucho contenido del NADH aumenta succinil CoA , incrementa ATP inhiben
al ciclo de Krebs
El ciclo de Krebs se activa: saciedad, dietas hiperproteicas y dietas hiperlipidicas; el ciclo de Krebs es poco activo en: ayuno,
ejercicio, estrés y durante la diabetes mellitus
7.- CARÁCTER ANFIBIOLICO
Se obtienen esta ruta precursores biosintéticos de moléculas
complejas y por tanto funcionar como ruta anabólica, así el
ciclo tiene carácter anfibólico.
Se valen de reacciones que integran el Ciclo de Krebs, pero
carecen de una α-cetoglutarato deshidrogenasa, ocupan el α-
cetoglutarato como precursor de aminoácidos o grupos
prostéticos.
Este ciclo puede participar en procesos de biosíntesis, es decir,
intermediarios que generan pueden ir a biosintetizar otras
biomoléculas.
Cuando el acetil CoA (que viene del piruvato) se condensa con oxalacetato y produce citrato, esta molécula se libera hacia
el citosol a través de su transportador para que saque la molécula de acetil CoA que se genera en la mitocondria, porque
en el citosol no se produce, después el citrato por el citrato liasa será degradado en acetil CoA y oxalacetato que son los
productos que se generan, y acetil CoA ira a hacer síntesis de ácidos grasos, colesterol y síntesis de fosfolípidos.
DISPONIBILIDAD DE SUSTRATOS:
A. Citrato sintasa
B. Isocitrato deshodrogenasa
C. Alfacetoglutarato deshidrogenasa
10. El alfacetoglutarato como intermediario del ciclo de Krebs por transaminación o aminación produce glutamato, este se
puede aminar y se transforma en glutamina, prolina, arginina porque estas son reacciones reversibles; las purinas utilizan
a la glutamina como molécula precursora de esas bases nitrogenadas.
El succinil CoA muy importante con la glicina para la síntesis de porfirinas y unidas al hierro, es decir, esos 4 anillos
hidrolicos que genera una serie de reacciones producirá el Heme, y este es precursor la catalasa, glutatión peroxidasa,
hemoglobina, mioglobina.
El oxalacetato puede transaminarse en aspartato y este se amina es asparagina y el aspartato es el precursor de pirimidinas
y estas a su vez son precursores de ácidos nucleicos.
Si nos damos cuenta el ciclo de Krebs participa en la síntesis de moléculas de ácidos grasos, esteroides, purinas,
pirimidinas, porfirinas, proteínas hemicas.
El oxalacetato terminara haciendo gluconeogénesis para la formación de nueva glucosa.
7.1.- Participación del ciclo de Krebs en la biosíntesis y degradación
7.2.- Participación del ciclo de Krebs en la síntesis de ácidos grasos a partir de glucosa
En la diabetes mellitus tipo II, la glucosa incrementa en sus concentraciones generando así una hiperglucemia que para
degradar tendrá que activarse la vía glucolítica generando piruvato, pero como este se encuentra en exceso este ingresara
a la mitocondria y por acción de la piruvato deshidrogenasa se transforma en acetil CoA y pueda ser oxidada esta molécula
en el ciclo de Krebs pero como hay mucha energía sabemos que el ATP bloquean algunas reacciones como ser la del
alfacetoglutarato, isocitrato deshidrogenasa, en esa situación de alta energía el ciclo de Krebs almacena como citrato a
través de su transportador al citosol por la citrato ATP liasa, desdoblara la molécula en sus precursores: acetil CoA y
Destino metabólico
de intermediarios
del Ciclo de Krebs
El alfa-cetoglutárico es
el alfa-cetoácido del
ácido glutámico.
El glutámico es un
aminoácido que al
perder su grupo amino
(-NH3+), se transforma
en alfa-cetoglutárico.
11. oxalacetato y en el citosol la acetil CoA será la precursora de biosíntesis de ácidos grasos y esterificados con el glicerol se
depositan en el tejido adiposo
Lo que pasa con el piruvato de 3C, la piruvato deshidrogenasa está haciendo descarboxilación oxidativa, transformándose
en acetil CoA (entra NAD- y sale NADH con un CO2), la molécula de acetil CoA se condensa con el oxalacetato, produciendo
citrato y liberando CoA con un proceso de hidratación, el citrato de 6C sale a través de su transportador al citosol y por la
citrato ATP liasa, incorpora una CoA liberando acetil CoA y oxalacetato, este último presenta una reducción del sustrato,
el NADH transforma la molécula en malato, oxidado a través de la malato deshidrogenasa citosólica, el malato por la
enzima málica termina deshidrogenandose transformándose en NADPH (al igual que en la vía de las pentosas) el malato
se está descarboxilando pasando a una molécula de piruvato, este por la acción de la piruvato carboxilasa pasa a ser
oxalacetato y este termina entrando nuevamente al ciclo de Krebs.
7.3.- Participación del ciclo de Krebs en la
transaminación gluconogenesis
La histidina, prolina, glutamina cuando se degradan producen y el glutamato transaminara alfacetoglutarato.
12. La isoleucina metionina, valina cuando se degradan producen succinil CoA, al igual que el propionato por una serie de
reacciones; el propionato viene de la degradación de ácidos grasos de cadena impar, la succinil CoA se transfroma en
fumarato y este puede venir de la tirosina y fenilalanina, y del aspartato que viene del ciclo del agua y posteriormente
esto llega a producir oxalacetato y este viene de la transaminación del aspartato por acción de la enzima aspartato
transferasa y cuando se encuentra en abundancia inhibe a la citrato sintasa, sale hacia el citosol a producir
fosfoenolpiruvato (sale como malato) y esta se encarga de la síntesis de glucosa
Cuando estamos durante un ayuno prolongado se degradan los AA y estos producirán cuerpos cetónicos y en ausencia de
glucosa formarán la gluconeogénesis
Destino del citrato Respecto a los intermediarios que prácticamente se
dirigen a generar esos intermediarios. El citosol saca a la
enzima acetil-CoA para sintetizar ac. grasos estos
esterificados por el glicerol producen triacilglicerol.
La acetil-CoA va ir a sintetizar el colesterol, en el hígado se
elimina sales biliares, también es precursor de la vit. D3,
precursor de hormonas esteroides, componente de las
membranas.
Destino del α-CETOGLUTARATO El alfa-ceto-glutarato por transaminación produce
glutamato por desaminación produce gaba, entonces el
glutamato y el gaba son transmisores. Glutamato por
aminación produce glutamina, glutamina precursora de
purinas de ac. nucleicos, glutamina también es importante
para producir hexosaminas y muy importante en el
equilibrio ac/bs porque glutamato puede transformarse
en glutamina captando el amoniaco y de esa manera
evitando el proceso de alcalosis metabólica, pero hay un
defecto cuando hay hiperamonemia (producción de
amoniaco en elevadas concentraciones) eso consume el
sustrato del ciclo de Krebs están inhibiendo porque va ir a
producir glutamato, glutamina para disminuir el amoniaco
(captar los grupos aminos).
Glutamina va a transportar grupos aminos hacia hígado
para entrar al ciclo de la urea, el glutamato y la glutamina
que se están generando son aminoácidos sirven para la
síntesis te proteínas.
Destino del succinil coA Precursor del hemo (viene de la morfinina + hierro y es
componente de proteínas sémicas como la peroxidasa
(degrada el peróxido de H igual que la catalasa en otros
tejidos), la hemoglobina (proteína transportadora de O2
de los pulmones a los tejidos y saca de los tejidos hacia los
pulmones el CO2) al contrario la mioglobina (es una
proteína almacenadora de O2 a nivel del musculo
esquelético), también el citocromo (450 es sistema
bastante grande que está implicado en la síntesis de ac.
biliares, síntesis de colesterol, moléculas esteroideas,
testosterona) esta molécula citocromo P4-450 está
compuesta de (cuando se degrada el hemo se transforma
en pigmentos biliares).
Destino del oxalacetato
13. Intermediario que produce fosfoenolpiruvato que va ir a
sintetizar a través de la gluconeogénesis glucosa, viene de
la transaminación de aspartato y el aspartato viene de la
desaminación de asparragina, estos aminoácidos
producen oxalacetato y pueden hacer gluconeogénesis.
Reacción inversa el oxalacetato por transaminación
produce aspartato, el aspartato importante para la síntesis
de proteínas, urea, pirimidinas y purinas
8.- ENZIMAS Y REACCIONES QUE CATALIZAN
9.- IMPORTANCIA BIOMEDICA
9.1.- TOXICIDAD DEL FLUOROACETATO.- Es una toxina aislada de las plantas, sustrato suicida. Se combina con
Acetil CoA y se activa a la forma flouroacetil-CoA.
Fluoroacetil-CoA se condensa con el oxalacetato y forma 2- fluorocitrato, potente inhibidor de la aconitasa. El fluorocitrato
bloquea la aconitasa y detiene el ciclo de Krebs. Proceso conocido como “síntesis letal” y produce:
- Depleción de metabolitos como el a-cetoglutarato, precursor del glutamato, llevando a acumulación de amonio,
lo cual predispone a la presencia de convulsiones.
- Disminución del metabolismo oxidativo, lo que contribuye a la acidosis láctica; se produce una depleción de ATP
- Disrupción de la producción de energía, llevando a falla orgánica multisistémica
- Acumulación de citrato en los tejidos, incluyendo el cerebro, corazón, riñón, bazo e hígado.
9.1.-BLOQUEO POR MALONATO.- Acido dicarboxílico, homólogo del succinato, inhibidor competitivo de la succinato
deshidrogenasa. Se combina con Acetil CoA y se activa a la forma flouroacetil-CoA
Fluoroacetil-CoA se condensa con el oxalacetato y forma 2-fluorocitrato, potente inhibidor de la aconitasa. El fluorocitrato
bloquea la aconitasa y detiene el ciclo de Krebs. Proceso conocido como “síntesis letal” y produce:
- Depleción de metabolitos como el a-cetoglutarato, precursor del glutamato, llevando a acumulación de amonio,
lo cual predispone a la presencia de convulsiones.
- Disminución del metabolismo oxidativo, lo que contribuye a la acidosis láctica; se produce una depleción de ATP
- Disrupción de la producción de energía, llevando a falla orgánica multisistémica
- Acumulación de citrato en los tejidos, incluyendo el cerebro, corazón, riñón, bazo e hígado.
Cuando hay acumulación, el cataplerismo actúa,
utilizando vías cetogénicas o glucogénicas para
finalizar la oxidación de los aa
14. Hay profundas repercusiones cuando, por ejemplo, grandes números de
células hepáticas quedan dañadas, como en la hepatitis aguda, o remplazadas
por tejido conjuntivo (como en la cirrosis). Los pocos defectos genéticos de
las enzimas del Ciclo de Krebs que se han informado se relacionan con daño
neurológico grave como resultado de alteración muy considerable de la
formación de ATP en el sistema nervioso central.
La hiperamonemia lleva a pérdida del conocimiento, coma y convulsiones
como resultado de actividad alterada del ciclo del ácido cítrico, lo que lleva a
formación reducida de ATP. El amoniaco disminuye intermediarios del Ciclo de
Krebs (al retirar el α-cetoglutarato para la formación de glutamato y
glutamina), e inhibe también la descarboxilación oxidativa del α-cetoglutarato.
10.- RESUMEN
Se localiza en la matriz mitocondrial. Acetil CoA sustrato central del catabolismo de biomoléculas ingresa al ciclo
interaccionando con oxalacetato para formar el citrato.
El ciclo del ácido cítrico, es un ciclo anfibólico, porque participa en la oxidación y biosíntesis de biomoléculas, es la vía
central, común, final, por la cual los combustibles son oxidados (carbohidratos, lípidos y proteínas) y también participa en
vías biosintéticas.
Mediante reacciones de deshidratación, hidratación, deshidrogenaciones, descarboxilaciones, fosforilación a nivel de
sustrato se degrada acetil-CoA liberando dos CO2 y regenerando el oxalacetato,
En su papel oxidativo de biomoléculas, los principales productos de CAT, son el GTP, las coenzimas reducidas NADH y
FADH2m se oxidan en la cadena respiratoria y proporcionan grandes cantidades de energía libre para síntesis de ATP
mediante fosforilación oxidativa.
En su papel biosintético, proporciona esqueletos de carbono (intermediarios esenciales) para la gluconeogénesis (síntesis
de glucosa), acetil CoA para la síntesis de ácidos Grasos, Inter conversión de aminoácidos, porfirinas, grupo HEM,
neurotransmisores, purinas, pirimidinas, etc, así como ATP necesario para la biosíntesis.