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Ciclo de los acidos tricarboxilicos
1. CICLO DE LOS ACIDOS
TRICARBOXILICOS
MIRANDA ACERO L.
2.
3.
4. Introducción
Es la ruta final donde converge el metabolismo
oxidativo de los carbohidratos, los aminoácidos y los
ácidos grasos, donde sus esqueletos carbonados se
convierten en CO2.
Esta oxidación proporciona energía para la producción
de la mayor parte del trifosfato de adenosina (ATP)
El ciclo de los ATC es una ruta aerobia, porque se
requiere O, como aceptor final de electrones. La mayor
parte de las rutas catabólicas del organismo convergen
en el ciclo de los ATC
5. introducción
El ciclo interviene en la formación de glucosa
a partir de los esqueletos carbonados de
algunos aminoácidos y proporciona unidades
estructurales para la síntesis de algunos
aminoácidos y del hemo.
No debe considerarse este ciclo como un
círculo cerrado, sino como un círculo de
tránsito con compuestos que entran y salen
según sea necesario.
6. El ciclo se produce totalmente en las
mitocondrias y está, por tanto, muy próximo a
las reacciones de transporte de electrones, es
una ruta aerobia, porque se requiere O2, como
aceptor final de electrones.
El ACT es un molino metabólico en el cual
confluyen los lípidos y los aminoácidos para ser
oxidados a CO Y H2O, con la producción de
NADH Y ATP
7. Introducción
El ciclo se Inicia con la unión de una molécula de
2C ,el residuo acetilo de la acetil- CoA, de ahí
resulta el citrato donde debe de transformarse en
otros intermediarios del ciclo, perdiéndose por
dexcarbolixación dos moléculas de CO2 y esto
permite al ciclo funcionar de manera continua
siempre que sea alimentada por la acetil-CoA .
8. La entrada de 1 molécula de acetil-CoA en
una vuelta del ciclo de los ATC no lleva a la
producción ni al consumo netos de
productos intermedios.
El oxalacetato se condensa primero con un
grupo acetilo de la acetil-coenzima A (CoA)y
posteriormente se regenera a medida que se
completa el ciclo
9. Descarbolixación oxidativa
de piruvato
El piruvato es el producto final de la glucolisis
aerobia, debe ser transportado al interior de la
mitocrondría
Una vez en la matriz, el piruvato es convertido en
acetil-CoA por medio del complejo piruvato
deshidrogenasa, un complejo multienzimático.
10. Complejo PDH
El complejo piruvato deshidrogenasa, es un
agregado plurimolecular de tres enzimas
Piruvato deshidrogenasa (E1 o descarboxilasa)
Dihidrolipoil transacetilasa (E2)
Dihidrolipoil deshidrogenasa (E3)
El complejo también tiene dos enzimas
reguladoras, la piruvato deshidrogenasa cinasa y la
piruvato deshidrogenasa fosfatasa
11. Coenzimas
El complejo piruvato deshidrogenasa,
contiene 5 enzimas que actúan como
portadoras u oxidantes para los productos
intermedios.
La E1 pirofosfato de tiamina, la E2 necesita
acido lipoico y CoA y la E3, necesita de FAD
y NAD
12. Nota
ENCEFALOPATIA DE WERNICKE –KORSAKOFF: la
reducción de la actividad de la alfa-cetoglutarato
deshidrogenasa es la alteración bioquímica más precoz
El descenso de la actividad enzimática transcetolasa y piruvato
deshidrogenasa ocasionan una menor utilización de la glucosa,
con el consecuente defecto del metabolismo energético celular
y aparición de estrés oxidativo, que determina finalmente
necrosis neuronal y aparición de lesiones estructurales
irreversibles en las áreas características del cerebro.
13. Hallazgos anatomopatológicos consistentes
en congestión vascular, proliferación de la
microglía y hemorragias petequiales
14. Regulación del complejo
PDH
La PDH cinasa independiente de AMP cíclico
fosforila y, por consiguiente, inhibe la E1,
mientras que la PDH fosfatasa la desfosforila y
activa
El ATP, la acetil.CoA y el NADH activan
alostéricamente la cinasas
15. El piruvato es un potente inhibidor de la PDH cinasa, por
tanto, si las concentraciones de piruvato son elevadas,
la actividad de la E1, será máxima.
El calcio es un potente activador de la PDH fosfatasa y
estimula la actividad de la E1
En el músculo esquelético, donde la liberación de Ca2*
durante la contracción estimula el complejo piruvato
deshidrogenasa y, por consiguiente, la producción de
energía.
16.
17. Carencia de piruvato
deshidrogenasa
Es la causa bioquímica más común de acidosis
láctica congénita.
Provoca una incapacidad para convertir el piruvato
en acetil-CoA, lo que hace que se desvíe el piruvato
a ácido láctico a través de la lactato deshidrogenasa.
Esto causa problemas particulares en el cerebro que
es dependiente del ciclo de los ATC y que es
particularmente sensible a la acidosis.
18. Un hecho importante es saber el numero de
átomos de hidrogeno que tienen los
metabolitos iniciadores del ciclo, por lo
tanto debe de existir deshidrogenaciones
en cada vuelta del ciclo con el fin de
regenerar al oxalacetato
Por cada vuelta del ciclo se consume un
Mol de Acetil CoA y se producen dos Moles
de CO2, 3 pares de hidruros, y 2 protones
19. Descarboxilaciòn del
Piruvato
La Formación del acetil CoA por
descarboxilación oxidativa del piruvato es
caracterizada por un sistema complejo
constituido por 3 enzimas independientes y 5
coenzimas
Enzimas:
1. Piruvato Deshidrogenasa
2. Lipoil Transacetilasa
3. Dihidrolipoil Deshidrogenasa
20. La enzima deshidrogenasa pirúvica esta
formada por 24 subunidades con peso
molecular de 96kDa cada una y tiene una
coenzima a la tiamina pirofosfato (TPP)
Esta enzima esta regulada por procesos de
fosforilación por una proteína cinasa
dependiente de ATP, que la Inactiva; en tanto
que la Desfoforilacion , por una fosfatasa que
requiere de calcio , la estimula
21. La inhibición de la piruvato deshidrogenasa por
fosforilación indica que cuando los niveles de ATP
están en exceso; debido a una alta actividad del
ciclo de Krebs y de la cadena respiratoria, el
aporte de acetil CoA para alimentar al ciclo de
Krebs debe de Disminuir
Si la concentración de ATP se hace limitante
entonces la enzima es desfosforilada con ello se
forman mas moléculas de acetil-CoA a partir del
piruvato, lo cual acelera el ciclo de Krebs, por lo
que aumenta el aporte de hidrógenos para la
fosforilación oxidativa
25. Síntesis de Citrato
Primer paso del Ciclo de Krebs
La síntesis de este acido tricarboxilico es
catalizado por la enzima citrato sintetasa. El
mecanismo de síntesis sugiere que el –CH3 del
residuo acetilo de la acetil CoA se une al grupo
carbonilo del oxalacetato, el Citroil CoA
formado, es un intermediario de vida media
muy corta que libera citrato y CoA, esta ultima
vuelve a ser utilizada en la descaboxilacion del
piruvato
26.
27.
28. Síntesis de Isocitrato
Este metabolito resulta del cambio de posición
del hidroxilo, pero antes de este se forma un
intermediario que es cis-aconitato es
transformada por la enzima aconitasa, esta
formada por dos unidades de hierro , y es
inhibida por el trans-aconinato y el fluoracetato
(Flurocitrato)
29. Tiene un sitio catalítico que posee un centro
activo asimétrico el cual se une al citrato para
ser deshidrogenado; la catálisis resulta de un
equilibrio entre el citrato cis-aconitato e
isocitrado
1. Remoción de una Molécula de H2O del
citrato y la formación de una Doble Ligadura
= formación del cis-aconitato
2. Reincorporación del H2O a este sustrato =
Localización del grupo hidroxilo en una
nueva posición = ISOCITRATO capaz de ser
deshidrogenado
30.
31.
32. Síntesis de α-Cetoglutarato
Se lleva a cabo por la enzima deshidrogenasa
1. Con la Coenzima NAD, que tiene una localización
mitocondrial y requiere de Mn aunque que se
sustituye con Mg tiene 4 lugares donde se fijan las
moléculas de NAD y 4 de Isocitrato y tiene su
actividad estimulada por el ADP y citrato e Inhibida
por la NADH
2. Isoenzimas que tiene como con enzima la NADP
esta localizada en las mitocondrias y en el citosol
requiere de Mn para su actividad
33. La fase de la reacción es la transformación
del isocitrato hacia el intermediario
oxalosuccinato mas NADH, la SEGUNDA
fase de descarboxilación no oxidativa del
oxalosuccinato que resulta en la formacion
del cetoglutarato, representa un sitio común
en los metabolitos (carbohidratos y aa)
34.
35. Síntesis de Succinato
El α-cetoglutarato es transformado succinato
mediante el mecanismo oxidativo, esta
enzima esta formado por un complejo de 3
enzimas E1,E2,E3 y los cofactores son los
mismos que para la deshidrogenasa :
Piruvica, TPP, lipoatoato, FAD, NAD y
coenzima A.
36. El proceso inicia con el la Union del α-
cetoglutarato al pirofosfato de tiamina = α-
hidroxi-γ-carboxipropiltianminpirofosfato; el
residuo de 4 carbonos es transferido a la
enzima que contiene acido lipoico = complejo
sucinil-lipoil-enzima, el succinilo es transferido
a la enzmima A y a la dihidrolipoamida es
Oxidativa por la NAD
37. La succinil CoA formado es un inhibidor
competitivo de la reacción, la CoA es
eliminado por la succinato tiocinasa y la
energía liberada es captada en el GTP
En presencia de ADP, el GTP
eventualmente se transforma en ADP y el
succinato se metaboliza a FUMARATO
38.
39. SINTESIS DEL FUMARATO
La oxidación del succinato a fumarato se lleva a
cabo por la enzima deshidrogenasa succinica,
esta enzima se encuentra alojada en la membrana
interna mitoncondrial
Tiene 3 centros de reacción :Hielo-Azufre, y una
Molecula de FAD unida covalentemente
La oxidación del succinato da como resultado la
formación de fumarato y FADH, el cual transfiere
sus hidrógenos a la enzima Q de la cadena de
Transporte de electrones para ser utilizados en la
síntesis de 2 moléculas de ATP
40.
41. SINTESIS DE MALATO
La formación de
malato se lleva a
cabo por la
hidratación del
fumarato
catalizada por la
enzima fumarasa
constituida por 4
unidades indeticas
42.
43. SINTESIS DEL
OXALACETATO
La regeneración del
oxalacetato a partir del
malato es debida a la
actividad de la enzima
deshidrogenasa malica
cuya coenzima
corresponde a la NAD
esta reacción hacia el
MALATO y con esta
reacción se CIERRA EL
CICLO DE KREBS
Dos carbonos que entran en el ciclo como acetil-CoA son balanceados por dos CO2
Este complejo no forma parte del ciclo de los ATC
Cada una de las cuales cataliza una parte de la reacción.
DEFICIENCIA DE TIAMINA O DE NIACINA, CAUSAN MAYOR LESION A NIVEL CEREBRAL YA QUE ESTAS CELULAS SON INCAPACES DE GENERAR SU PROPIO ATP
La encefalopatía de Wernicke (EW) es una patología neuropsiquiátrica aguda o subaguda debida al déficit de tiamina o vitamina, caracterizada por confusión mental, oftalmoplejía y ataxia de la marcha
una disminución de la actividad del transportador activo de tiamina intestinal
Imagen 1: hemorragias en los cuerpos mamilares y substancia gris periventricular
Imagen 2: Se observa señal hiperintensa en la placa tectal y los cuerpos mamilares de forma bilateral y simétrica. También se nota compromiso de la sustancia gris periacueductal.
Se carateriza por neurodegenerarción, espasticidad miuscular y muerte en etapas de inicio tempranas.
Esta ligada al cromosoma X y es dominante, no existe tratamiento
Además de las enzimas que participan en la conversión de piruvato a acetil-CoA, el complejo también contiene dos enzimas reguladoras, la piruvato deshidrogenasa cinasa y la piruvato deshidrogenasa fosfatasa.
el fluoracetato, un compuesto que se usa como veneno para ratas, inhibe la aconitasa, es convertido en fluoroacetil-CoA, que se condensa con el oxalacetato para formar fluorocitrato (un potente inhibidor de la aconitasa), lo que provoca la acumulación de citrato.
Este es otro ejemplo de fosforilacion a nivel de sustrato