1. FARMACOLOGIA DE LOS EICOSANOIDES:
CAPÍTULO 6:
PROSTAGLANDINAS Y PRODUCTOS RELACIONADOS
Valsecia –Malgor
mente activos, derivados de ácidos grasos
INTRODUCCION: hace aproximadamente como el ácido araquidónico.
60 años (en la década del 30), dos ginecólo-
gos norteamericanos Kurzrok y Lieb obser- Las prostaglandinas y leucotrienes forman
varon que tiras de útero humano se contraí- parte de los llamados autacoides u hor-
an cuando eran expuestas al semen hum a- monas locales porque se sintetizan y libe-
,
no. Unos años después fue descripta inde- ran localmente, actúan a corta distancia,
pendientemente por Goldblat y Von Euler, tienen una vida media muy corta, no se al-
una sustancia con actividad estim ulatoria del macenan, siempre se sintetizan de “novo”, y
músculo liso (tiras aisladas de útero) y v a- al pasar por el hígado, pulmón o riñón, son
sodepresora en glándulas genitales acces o- degradadas rápidamente.
rias y semen, quienes la denominaron:
PROSTAGLANDINAS . (PGs), debido a que Otros nombres que han recibido son: eico-
el extracto inicial provenía de la próstata. sanoides, por ser derivados de ácidos gra-
sos de 20 carbonos. También se llaman
Varios años después (1964) Bergstrom y prostanoides.
Sjoval aislaron la PGE2 a partir del ácido
araquidónico usando homogenados de vesí-
cula seminal de carnero. BIOSINTESIS
Hasta no hace muchos años se pensaba Las PGs y compuestos relacionados son
que las PGE2 y la PGF2α eran las mas derivados de ácidos grasos esenciales de 20
importantes y se fabricaron miles de análo- carbonos que contienen 3, 4 o 5 uniones
gos con la esperanza de hallar algún valor dobles en la cadena lateral, esto designa el
terapéutico, pero no hubo selectividad de número de la serie (1, 2 o 3 por ejemplo).
acción.
De acuerdo a la cantidad de dobles ligadu-
Desde 1972, varios descubrimientos (Mon- ras se originan las prostaglandinas de las
cada, Piper, Vane), causaron un cambio diferentes series:
radical que alejó el interés por la PGE y la
PGF. Primero se identificaron 2 endoperóx i- Las prostaglandinas de la serie 1 o PG1
dos cíclicos ines tables, la PGG2 y la PGH2 derivan del ácido 8,1,14 EICOSATRIENOICO
(1973) y luego fue descubierto el tromboxa- (ácido bishomo-gamma-linoleico), tienen tres
no A2 (1975) y la prostaciclina o PGI2 uniones dobles.
(1976).
Las prostaglandinas de la serie 2 o PG2
Estos hallazgos de PGs o productos del derivan del ácido 5,8,11,14 eicosatetraenoi-
ácido araquidónico a través de la activación co o ácido araquidónico (4 uniones dobles).
de la enzima cicloxigenasa junto con la
dilucidación de vías enzimáticas diferentes Las prostaglandinas de la serie 3 o PG3
para el ácido araquidónico, como la vía li- derivan del 5, 8, 11, 14, 17 eicosa-
poxigena sa, que lo transforman en leuco- pentaenoico.
trienes, lipoxinas o lipoxenos permiten com-
prender que las prostaglandinas son solo En el ser humano, el ácido araquidónico es
una fracción de los productos fisiológica- el precursor más abundante, por lo tanto
predomina la serie 2. Las series 1 y 3 son
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2. importantes en animales marítimos, también piensa que la COX2 estaría en el cerebro
son abundantes en esquimales, por el tipo como enzima constitutiva.
de alimentación.
Si sobre el ácido araquidónico actúa la en-
En el hombre, el ácido araquidónico proviene zima 5-lipoxigenasa se forman los leuco-
del ácido linoleico de la dieta o se ingiere trienes, potentes quimiotácticos y proinfla-
como constituyente de la carne, se esterifi- matorios y son los componentes de la sus-
ca como un componente de los fosfolípidos tancia de reacción lenta en la anafilaxia o
de las membranas o se halla en las uniones SRS-A. Si sobre el ácido araquidónico inter-
ésteres de otros lípidos complejos. Para ser viene la 15-lipoxigenasa y luego secuen-
liberado debe estar no esterificado y para cialmente la 5-lipoxigenasa se formarán
ello debe sufrir escisión hidrolítica. las lipoxinas A y B, que también son sus-
tancias proinflamatorias, capaces de aumen-
El ácido araquidónico se libera de los fosfo- tar la liberación de anión superóxido y pro-
lípidos de la membrana por la acción de ducir degranulación de neutrófilos con libe-
fosfolipasas que son enzimas lisosomales:
, ración de enzimas lisosomales.
la Fosfolipasa A2 y/o la Fosfolipasa C. Si
interviene la fosfolipasa A2, que es calcio Si sobre el ácido eicosapentaenoico actúa
dependiente, aumenta el calcio ntracelular
i la enzima 15-lpoxigenasa y luego la 5-
se activa la calmodulina, pudiendo convertir- lipoxigensa se producen los lipoxenos A y
se el ácido araquidónico en distintos eico- B, sustancias que producen efecto antiagre-
sanoides como las prostaglandinas, leuco- gante y desagregador de neutrófilos.
trienes, lipoxinas o lipoxenos, o puede ser
reacilado por lisofosfatídico acetiltransferasa Si sobre el ácido araquidónico actúa una
que lo reincorpora en los fosfolípidos. La epoxidasa como el citocromo P450 que es
importancia de estos procesos depende de una oxidasa de función mixta, se origina
cada tejido, por ejemplo los macrófagos ácido eicosatrienoico que dará origen a los
reacilan 15 veces más en lugar de formar lipoxinoides, se sabe poco de su función,
PGs o LTs. aunque parecen regular la liberación de al-
gunas hormonas como la somatostatina.
La cicloxigensa o prostaglandinsintetasa
y la lipoxigenasa son enzimas microsoma- El ácido araquidónico puede ser sustrato de
les que catalizan la inserción de O2 en varias otra enzima fosfolipasa, la fosfolipasa C
posiciones en el ácido araquidónico libre. Si que generalmente toma el ácido araquidóni-
el ácido araquidónico es sustrato de la ci- co ligado al fosfatidilinositol. Por una serie
cloxigenasa se produce la cascada de de reacciones enzimáticas se produce IP3 y
prostaglandinas. Esta enzima se considera DAG (inositol trifosfato y diacilglicerol) que
el paso limitante de la mayor biosíntesis de con la intervención de una proteína G regu-
prostaglandinas que se produce en respues- ladora de nucléotidos de guanina movilizan
ta a estímulos físicos, químicos, hormona- calcio del retículo endoplásmico (IP3) y de
les y neurohormonales. Sin embargo se han canales iónicos (DAG).
descubierto dos isoformas de la enzima
ciclooxigenasa : La cicloxigenasa 1 (COX1) También se halló en tejido cerebral de
y la cicloxigenasa 2 (COX2). La COX1 es mamíferos la enzima fosfolipasa D, la cual
una enzima const itutiva y está presente en hidroliza los fosfolípidos y produce ácido
la mayoría de las células del organismo en fosfatídico, que es un intermediario para la
cambio la COX2 no está normalmente pre- liberación de araquidonato. Esta enzima es
sente, es una enzima inducida por citoki- importante en vegetales superiores, aún no
nas, factores de crecimiento, factores séri- se conoce bien su función en mamíferos.
cos. Se postula que la COX 1 es la enzima
“constitutiva”, sería la responsable de las
funciones basales dependientes de prosta- SISTEMA DE LA ENZIMA
noides y la COX2 es la enzima “inducida”, CICLOXIGENSA (COX1 Y COX2)
se induciría en procesos inflamatorios y
puede ser inhibida por glucocorticoides Se han descubierto dos isoformas de la
como la dexametasona y por inhibidores enzima ciclooxigenasa : La cicloxigenasa 1
selectivos como meloxicam. Aunque se (COX1) y la cicloxigenasa 2 (COX2), también
se está investigando la existencia de una
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3. probable isoforma COX3. La COX1 sería la na a nivel de plaquetas, es agregante pla-
enzima constitutiva y está presente en la quetario y vasocons trictor. El TXA2 tiene una
mayoría de las células del organismo en vida media de 30 segundos a 37 grados y
cambio la COX2 no estaría normalmente pH 7.5 y se transforma no-enzimáticamente
presente, es una enzima inducida por en TXB2 el cual es un metabolito con muy
citokinas, factores de crecimiento, factores poca actividad, pero es estable y puede
séricos. Aunque algunos autores postulan medirse su concentración en suero.
que la COX2 sería una enzima constituva en
cerebro. Se piensa que la COX 1 es la res- La PGI2 es inestable, su vida media es de 3
ponsable de las funciones basales depen- minutos y se hidroliza no enzimáticamente
dientes de prostanoides y la COX2 se indu- dando la 6-ceto-prostaglandina F1α, que es
ce en procesos inflamatorios y es inhibida estable.
por glucocorticoides como la dexametasona
y un inhibidor selectivo el meloxicam. Es La presencia de las isomerasas varía de un
decir que los corticoides pueden inducir la tejido a otro, pulmón y bazo son capaces de
síntesis de lipocortina que es una inhibidora formar toda la gama de prostaglandinas, en
de la fo sfolipasa A2, por lo que inhibe la cambio otros tejidos no; por ejemplo las
sintesis de prostaglandinas y leucotrienes., plaquetas sintetizan TXA2 que es agregante
aunque también fue observado que en los plaquetario intravascular, contrae músculo
procesos inflamatorios, los corticoides tam- liso de arterias y bronquios. La célula endo-
bién pueden inhibir la COX2. telial sintetiza PGI2 que es antiagregante,
vasodilatadora, citoprotectora gástrica y
La enzima cicloxigensa 1, es una enzima duodenal y en aparato yuxtaglomerular libera
constitutiva, está presente en todas las renina.
células, con excepción del eritrocito. A tra-
vés de la enzima cicloxigenasa 1 los ácidos Los mastocitos liberan PGD2 sobre todo en
grasos precursores se oxigenan y ciclizan, procesos alérgicos y otros estímulos. Pro-
formando los endoperóxidos cíclicos llama- duce broncoconstricción, dolor, vasodilat a-
dos PGG2 y PGH2. La enzima que convierte ción y tiene un leve efecto antiagregante.
al araquidonato en PGG2 requiere hem co-
mo cofactor, y la que convierte a la PGG2 Muchos órganos como riñón, útero, intesti-
en PGH2 requiere triptofano. Estos endope- no, etc. sintetizan PGE2 que produce v aso-
róxidos cíclicos son muy inestables quími- dilatación, natriuresis, diuresis, y antagoniza
camente y tienen una vida media de 5 minu- los efectos presores de angiotensina II y
tos a 37ºC y pH de 7,5. Se isomerizan y noradrenalina.
enzimáticamente o espontáneamente son
capaces de formar las distintas PGs como La F2α es principalmente vasocontrictora y
la PGE2, PGF2α, PGD2. Las PGA2, B2 y es producida por la mayoría de los órganos
C2 no son endógenas, se forman a partir de al igual que la E2.
la PGE2 durante la extracción; si la PGE se
trata con ácido se forma la PGA2, si se Durante los procesos inflamatorios se pro-
extrae con bases se forma la PGB2, la duce un aumento de síntesis de receptores
PGC2 es un isómero de la PGB. de PGs y se induce también la síntesis de
cicloxigenasa 2. La activación de COX2 que
La PGF2α se puede transformar en PGE2 cataliza la formación de PGs es un paso
por medio de una reductasa sobre todo a muy importante en los procesos inflamato-
nivel renal (se interconvierten para modular la rios. Existen 2 genes que codifican la enzi-
hemodinamia renal). ma cicloxigenasa. La CICLOXIGENASA-1
(COX -1), es produida en condiciones norm a-
Los endoperóxidos por medio de enzimas les, de reposo; mientras que la CICLOXI-
específicas son capaces de formar otras GENASA-2 (COX-2) es inducida en células
prostaglandinas que son muy activas bioló- endoteliales y fibroblas tos de líquido sinovial
gicamente. Si actúa la prostaciclinsinteta- reumatoide, por agentes inflamatorios como
sa se forma la prostaciclina o PGI2 que la interleukina-1 (IL-1). Los datos obtenidos
predomina a nivel vascular, es vasodilatadora sugieren que la COX es la isoforma as o-
-2
y antiagregante plaquetaria. Si actúa la ciada con la inflamación ya que se hallaron
tromboxano sintetasa el endoperóxido se niveles aumentados de COX-2 en artritis
transforma en tromboxano A2, que predomi- inducida experimentalmente, así como en
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4. condiciones artríticas en humanos (TIPS, classification of NSAIDs, J C Frolich, Vol 18,
aug. 1993, pag.287-290) 30-38 Jan. 1997).
Se sabe en la actualidad que la COX1 está Las enzimas COX 1 y 2 son inhibidas por
presente en las plaquetas y es fundamental drogas como la aspirina, siendo éste el me-
para la síntesis de de tromboxano A2, la canismo más importante de las acciones
inhibición de la enzima produce un efecto analgésicas, antipiréticas y también antiin-
antiagregante. flamatorias de las drogas AINEs (antiinfla-
matorios no esteroides). En la actualidad se
La activación de COX1 lleva a la liberación vienen estudiando agentes con acción inhibi-
de PGI2 (prostaciclina), si ocurre en endote- toria más selectiva sobre la COX2, como el
lio el efecto es antitrombogénico y cuando meloxicam, nabumetona, etodolac y
se libera por la mucosa gástrica es citopro- nim esulida, podrían evitar la producción de
tectiva. La citoprotección se extiende tanto los efectos indeseables que se producen
para irritantes gástricos exógenos como cuando se inhibe la enzima constitutiva
para endógenos como por ejemplo el jugo COX1.
gástrico. La inhibición de la producción de Fue observado en distintos experimentos un
prostaglandinas citoprotectoras gástricas incremento de COX2 durante la ovulación y
por las drogas tipo aspirina es la causa más en el parto. También hay una sobreexpre-
frecuente de ulceración gástrica y hemorra- sión de COX2, pero no COX1 en el cáncer
gia digestiva. En los riñones las prostaglan- de piel en el ratón y en el cáncer colorectal
dinas se sintetizan principalmente en la en el ser humano.
corteza, médula y asa ascendente de Henle.
Las prostaglandinas nfluencian varias fun-
i
ciones incluso el flujo sanguíneo renal total, SISTEMA DE LA ENZIMA
la distribución del flujo sanguíneo renal, la LIPOXIGENASA
reabsorción de sodio y agua y la liberación
de renina. Estas funciones con la posible Las lipoxigenasas son una familia de enzi-
excepción de la liberación de renina depen- mas que catalizan hidroxiperoxidaciones de
den de la COX1. Es por ello que las drogas ácidos grasos y otras moléculas emparen-
tipo aspirina, pueden producir reducción de tadas. Estas lipoxi genasas, en presencia de
la tasa de filtración glomerular y en la excre- O 2 producen un reordenamiento de dobles
ción de sodio y agua, pudiendo llevar a pro- ligaduras del ácido araquidónico (atrapan
blemas clínicos relevantes, como insuficien- átomos lábiles de H) y lo transforma en
cia renal aguda, incremento de la presión hidroperóxido y enzimáticamente o en forma
art erial o pérdida del control farmacológico espontanea se forman hidroxiácidos. Las
por retención de sodio. La COX2 se halló en enzimas 5 y 12 lipoxigenasa están a mplia-
escasa cantidad en pulmón humano normal mente distribuidas en tejidos de mamíferos
y en membranas fetales, también se piensa y células de la sangre. Act ividad significativa
que sería constituva en cerebro en el funcio- de 15 lipoxigenasa solo se observó en eos i-
namiento neuronal, en la homeostasis renal, nófilos.
de vesículas seminales y en útero. Cuando
existen estímulos, la expresión y actividad Vía 5 -lipoxigenasa : Una vez liberado el
de COX1 puede aumentar 2 veces, mien-
-3 ácido araquidónico de las membranas celu-
tras que la COX2 puede incrementar más de lares, la enzima 5 -lipoxigenasa oxigena y
20 veces durante la reacción inflamatoria. cicliza al ácido araquidónico a una sustancia
Las endotoxinas inducen poderosamente la intermedia llamada 5-hidroxi-peroxi-eicosate-
COX2 en monocitos y macrófagos. El líqui- traenoico (5-HPETE), es un hidroxiácido
do sinovial de pacientes con artritis reuma- inestable, que rápidamente se transforma en
toidea y osteoartritis posee COX2 en las 5-hidroxieicosatetraenoico (5-HETE) o leuco-
células mononucleares, endoteliales y en triene A4 (LTA4), que es muy inestable y
las células subsinoviales fibroblastos-like. enzimáticamente o no, va a dar origen al
Esto daría una clara d emostración que la LTB4 o puede conjugarse con glutation y
mayor parte de las prostaglandinas sinteti- formar LTC4 y sus productos LTD4, LTE4 y
zadas en las reacciones inflamatorias de la LTF4.
osteoartritis y la artritis reumatoidea son
debidas a inducción de COX2. (TIPS, A Los leucotrienes en general, son importan-
tes mediadores de los estados alérgicos e
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5. inflamatorios. Se llaman leucotrienes porque producen la lipoxina A y la lipoxina B ,
su mayor síntesis ocurre en leuc ocitos y fue (LXA y LXB). Estos agentes son importantes
donde se descubrieron. mediadores de la inflamación, aumentan la
liberación de anión s uperóxido (O-)2 en neu-
El LTB4 es un potente mediador de la in- trófilos (que es un tóxico celular) y producen
flamación por sus acciones quimiotácticas. degranulación de estas células con libera-
Produce migración de neutrófilos y actúa ción de enzimas lisosomales como elasta-
sinérgicamente con vasodilatadores y pro- sa, lo cual produce agregación leucocitaria,
ductos de exudación. Puede producir infla- importante en los proc esos inflamatorios.
mación, es un potente activador de leucoci-
tos. Si sobre el ácido eicosapentaenoico actúa
la enzima 15-lipoxigenasa y luego secuen-
En algunas patologías se detectaron niveles cialmente la 5-lipoxige nasa se producen
aumentados de LTB4, como por ejemplo en los lipoxenos: lipoxeno A y lipoxeno B,
colitis ulcerosa, en líquido sinovial en p a- (LPA y LPB). Estos también son proinflam a-
cientes con osteoartritis o artritis reumatoi- torios y tienen potente actividad antiagregan-
dea. También se observó un incremento de te de neutrófilos.
LTB4 en la psoriasis donde produce un au-
mento de leucocitos de piel y acumula neu- Si en cambio el ácido araquidónico es sus-
trófilos. trato de epoxidasas u oxidasas de fun-
ción mixta como el citocromo P450, se
Como vimos, el LTA4 también da origen a formará ácido eicosatrienoico que dará ori-
los péptidoleucotrienes o LTC4, LTD4, gen a los lipoxinoides (epoxi-
LTE4 y LTF4, en este orden pierden poten- eicosatrienoicos), se sabe poco de su fun-
cia. La mezcla de estos leucotrienes es la ción. Existen evidencias de que regularían la
sustancia de reacción lenta en la anafilaxia liberación de algunas hormonas como por
(SRS-A). Los más potentes son el LTC4 y el ejemplo la somatostatina, en forma asociada
LTD4. a movilización de Ca++ intracelular. En es-
tudios recientes fue demostrado que la hor-
Producen broncoconstricción y aumento de mona liberadora de hormona luteinizante
la permeabilidad vascular. Estos leucotrie- (LHRH) actúa sobre células del lóbulo ante-
nes poseen actividad espas mogénica sobre rior de la hipófisis generando segundos
músculos lisos y son 100 veces más poten- mensajeros (iones Ca ++ y nucleótidos cícli-
tes que la histamina o la metacolina como cos) para la liberación de hormona luteini-
broncocons trictores. Es por ello que la bron- zante (LH) con la participación de fosfoinos i-
coconstricción responde muy pobr emente a toles y araquidonato de los fosfolípidos de
los agentes antihistamínicos, bloqueantes membrana. Los productos de araquidonato
H1, debido a que la histamina solo iniciaría son derivados del eicosatrienoico generados
el proceso, mientras que los leucotrienes lo por monooxigenación a expensas del cito-
mantienen. El tejido pulm onar humano y los cromo P450. Estos lipoxinoides no solo
mastocitos sintetizan leucotrienes. En rinitis aumentan la producción basal de LH desde
alérgica y en ataques de asma, se observó hipófisis anterior, sino que también aumen-
que aumenta la liberación de LTC4, D4, E4. tan la acción estimulante de LHRH sobre la
(TIPS, aug.1992) secreción de LH de la hipófisis. Estos com-
puestos son investigados en la actualidad
Otros productos de lipoxigenasa: Li- por su actividad biológica sobre músculo liso
poxinas, lipoxenos, lipoxinoides y y sobre el transporte epitelial.
hepox ilinas: Existen 3 vías principales en
la metabolización de ácidos grasos por li- También el ácido araquidónico puede ser
pox igenasas: la de la 5 -lipoxigenasa, la de sustrato de la 12- lipoxigenasa y se forma
la 15 lipoxigenasa y la de la 12-lipoxigenasa. el 12-HPETE (12-hidroxi-peroxi-eicosa- t e-
Los productos formados por lipoxigenación traenoico), que dará origen a la hepox ilina
son importantes en reacciones de hipersen- A3 (HxA3) y a la hepoxilina B3 (HxB3),
sibilidad inmediata y en la inflamación. estos produc tos están emparentados con
leucotrienos, sus funciones fueron estudia-
Si sobre el ácido araquidónico (o eicosate- das en plaquetas y en leucocitos, pero aún
traenoico) actúa la 15-lipoxigenasa y luego no son claras.
secuencialmente la 5-lipoxigenasa , se
97

6. Resumen de las acciones de LTs: Como vimos, clínica para el asma y la artritis reumatoi-
los productos de la vía 5-lipoxigenasa como los dea.
leucotrienes, son importantes en los procesos infl - a
matorios como el asma y en otras reacciones de
hipersensibilidad inmediata. METABOLISMO DE PROSTANOIDES
Se detectaron niveles aumentados de leucotrienes en
alergia y en algunas enferm edades inflamatorias. El
Metabolismo de prostagland inas
tejido pulmonar humano y los mastocitos sintetizan
El 80-90% de las prostaglandinas al pasar
leucotrienes. Se vio que en ataques de asma aume n-
ta la liberación de leucotrienes C4, D4 y E4. En la por la circulación pulmonar se metabolizan
artritis reum atoidea el LTB4 está en alta concentra- rápidamente, por medio de omega-
ción en el líquido sinovial, si se compara con indivi- hidroxilación, es decir la inserción de un OH
duos sanos. El LTB4 aumenta su concentración en la en la terminal omega de la molécula. Luego
colitis ulcerosa. En la psoriasis el LTB4 activa los sufren beta-oxidación de la cadena carbox í-
leucocitos de la piel y acumula neutrófilos. lica. Se generan metabolitos tetranor y di-
nor, inactivos.
Existen muchas evidencias que los leucotrienes son
mediadores del asma. Se han identificado sus pro- La deshidrogenación en C15 ocurre por la
ductos en orina de p acientes con asma producido enzima prostaglandin-15-deshidrogensa, que
por alergeno (LTE4) y en lavados broncoalveolares es muy activa en riñón, pulmón y útero.La
(LTC4 y LTD4). También se detectó LTC4 en secre- 15-deshidrogenación de las prostaglandinas
ciones nasales de p acientes hipersensibles a aspiri-
es el mecanismo fisiológico más rápido e
na. Estos resultados indican que estos mediadores
importante en la inactivación de las prosta-
se liberan in vivo.
glandinas.
También se detectaron LTC4, D4 y E4 en p acientes
con reacciones anafilactoides agudas a indometaci- En pulmón, riñón y útero puede ocurrir inter-
na. Esto demuestra que los leucotrienes son libera- conversión de PGE2 en PGF2α, por acción
dos en varias condiciones alérgicas o pseudoalérgi- de la enzima 9-ceto-reductasa.
cas.
Los análogos estables de prostaglandinas
Agentes inhibidores de la síntesis de son más difíciles de metabolizar: como por
LTs: Los corticoides son capaces de inhibir ejemplo la 16-16 dimetil PGE1 (utilizada
la fosfolipasa A2 a través de la enzima ma- para producir aborto o dilatación cervical), o
crocortina o lipocortina y de este modo en la 15-15 metil PGE1 (misoprostol) o la 16-16
forma indirecta inhiben la síntesis de PGs y metil PGE2 (antisecretoras y citopr otectoras
LTs, lo que en parte explica sus potentes gástricas, utilizadas en el tratamiento de la
acciones antiinflamatorias, además de la úlc era gás trica).
inhibición de COX2. En terapéutica clínica
se están ensayando inhibidores de la enzi- El TXA2 se transforma en una sustancia
ma 5-lipoxigenasa, a como el Zileuton. Los más estable: el TXB2, en forma rápida no
inhibidores de 5-lipoxigenasa podrían tener enz imática.
un potencial terapéutico en enfermedades
como el asma, rinitis alérgica, psoriasis, La PGI2 es la única prostaglandina que pasa
artritis reumatoidea y colitis ulcerosa. por la circulación pulmonar sin inact ivarse.
La PGI2 se metaboliza en vasos sanguí-
El Zileuton, es bien tolerado por vía oral y neos, hígado y riñón.
produce inhibición dosis-dependiente de la
5-lipoxigenasa y por lo tanto de la síntesis En vasos sanguíneos o riñón la PGI2 por
de LTB4 (800 mg inhiben la síntesis de acción de la 15-hidroxiprostaglandin-
LTB4 por 6 horas). En artritis y colitis ulce- deshidrogenasa se transforma en un pro-
rosa se utilizan 800 mg de zileuton 2 veces ducto inactivo: 6-diceto-PGF1A.
al día para aliviar los síntomas. En el asma
se utilizan 600 mg, 4 veces al día. En hígado o vasos sanguíneos la PGI2 por
acción de la 9-OHPGDH se transforma en 6-
Otro inhibidor selectivo de 5-lipoxigenasa es ceto-PGE1 que conserva propiedades antia-
el ICID2138, de vida media más prolongada gregantes. La PGI2 también puede biotrans-
que el zileuton. Una sola dosis diaria de 350 formarse no enzimaticamente por hidrólisis a
mg inhibe la síntesis de LTB4 por 24 horas. un producto inactivo: 6-keto-PGF1α.
Este agente está en fase I de investigación
98

7. Metabolismo de leucotrienes
Ocurre principalmente en pulmón. También La unión de PGE2 a su receptor produce
los leucotrienes pueden degradarse en híga- activación de proteína G estimulatoria, activa
do, riñón y vasos sanguíneos por omega y la adenilciclasa y se produce aumento de
beta-oxidación de ácidos grasos, en las AMPc, que estimula proteinkinasas produc-
cadenas laterales, produciendo metabolitos toras de fosforilaciones y de respuestas
inactivos que se eliminan por orina, en forma biológicas.
semejante a las prostaglandinas.
El LTB4 causa activación, degranulación y
MECANISMO DE ACCION. generación de anión superóxido de leucoci-
RECEPTORES DE EICOSANOIDES tos polimorfonucleares por activación secun-
daria de IP3.
Los eicosanoides son sustancias de corta Los efectos contráctiles de los eicosanoides
vida media, alta potencia local y producen sobre músculo liso podrían ser mediados
amplia variedad de efectos al unirse a recep- por la liberación de calcio, mientras sus
tores celulares específicos. Estos r ecepto- efectos relajantes pueden ser mediados por
res parecen estar enlazados a proteína G, la generación de AMPc. Los efe ctos de los
aunque su especificidad farmacológica no eicosanoides sobre muchos sistemas corpo-
está dada por un efector intracelular partic u- rales como por ejemplo el sistema inmune,
lar o segundo mensajero, sino por la canti- pueden explicarse en forma similar. Muchos
dad y distribución de receptores sobre dis- de los efectos contráctiles de los eicosanoi-
tintos tipos celulares. des pueden antagonizarse disminuyendo las
concentraciones de calcio extracelular o
PGI 2: Su potencia antiagregante plaquetaria utilizando bloqueantes cálcicos.
depende de su capacidad de estimular la
adenilciclasa al unirse al receptor IP, esto Receptores: Los eicosanoides producen
aumenta el AMPc en las plaquetas y mús- sus acciones al unirse a receptores espe-
culo liso vascular, el cual activa proteinkina- cíficos, como ocurre con las hormonas y
sas específicas. Esta kinasas fosforilan neurotransmisores.
proteinas internas de la bomba de calcio,
antagonizando así la movilización de calcio Los receptores celulares específicos de
y disminuyendo la concentración de calcio prostanoides fueron bien demostrados en:
intracelular. adipocitos, hígado, cuerpo lúteo, útero y
arterias. También fueron detectados recepto-
La PGD2 también inhibe la agregación pla- res para TXA2 en plaquetas.
quetaria por activar adenilciclasa, e interac-
tuar con el receptor DP. Para denominarlos se coloca la letra de la
prostaglandina que e agonista potente del
s
TXA2: Tiene efecto opuesto a PGI2, produce mismo (ej. E o F2α) y la letra P (de prosta-
potente inducción de agregación plaquetaria. noide), se los ha dividido en 5 tipos
El TXA 2 se une al receptor TP en la superf i- principales:
cie de las plaquetas, activando el metabo-
lismo del fosfatidilinositol, llevando a la for- DP= receptor de PGD2
mación de IP3, este segundo mensajero FP= receptor de PGF2α
causa movilización de calcio intrac elular, EP= receptor de PGE2
activación de calmodulinas-Ca++. El compl e- TP= receptor de TXA2
jo calmodulina-calcio se une a la miosina- IP= receptor de PGI2
kinasa activándola, para que fosforile a la
miosina que se une a la actina, se degra-
nula la plaqueta y se produce la agregación Los receptores EP y TP a su vez están divi-
plaquetaria. didos en dos suptipos: EP1= contracción
del músculo liso y EP2= relajación del mús-
También se produce diacilglicerol (DAG) que culo liso; TPgamma= contracción del mús-
activa proteinkinasa C, esta enzima promue- culo liso y TPα (agregación plaquetaria).
ve fosforilaciones de otras enzimas como
por ejemplo las ligadas a canales iónicos, Por ejemplo el misoprostol (15-15 dimetil
moviliza calcio intracelular y se produce PGE1) es un potente agonista del rec eptor
degranulación de plaquetas. EP.
99

8. El alprostadil es agonista de EP. Los antagonistas de leucotrienes por vía
El fluprostol es agonista de FP. oral también se están ensayando, como el
Zafirlukast (antagonista de LTD4). Este
Los receptores para E2 y F2α son proteicos agente sería de utilidad para el tratamiento
y necesitan de algunos lípidos para conser- del asma.
var su afinidad.
Los inhibidores de 5-lipoxigenasa serían
Los receptores de PGs están acoplados a útiles en el asma, en la anafilaxia y en pro-
segundos mensajeros: cesos inflamatorios. El ZILEUTON es un
inhibidor selectivo de la 5-lipoxygenasa,
Los receptores DP, EP2 e IP están acopla- impidiendo la síntesis de leucotrienes. Se
dos a proteina Gs y el segundo mensajero está investigando en el tratamiento de afec-
es el AMPc. Al ser activados relajan el ciones mediadas por incremento de leuco-
músculo liso. trienes, como asma, rinitis alérgica, colitis
ulcerosa y artritis reumotaoidea
Los receptores FP, EP1 y TPα, contraen
músculo liso, al ser activados estimulan la Otros agentes que interactúan con eico-
fosfolipasa C y los segundos mensajeros sanoides: La nifedipina, inhibidor de los
producidos son: IP3 -DAG y Ca++. canales lentos de calcio, es antagonista de
TXA2 porque impide el influjo de calcio para
También fueron identificados receptores para la agregación plaquetaria.
leucotrienes: (LTB4, LTC4 y LTD4, LTDE4).
Todos parecen activar la fosfolipasa C. El Nifedipina y Verapamilo antagonizan el
LTB4 posee un receptor de membrana e s- broncoespasmo del ejercicio que es media-
pecífico en el neutrófilo que al unirse al do por leucotrienes porque disminuyen el
mismo lo activa y produce quimiotaxis. influjo de calcio, impidiendo la liberación de
estos compuestos.
Antagonistas de receptores: Aún no se
han descubiero antagonistas poderosos de La vitamina E es una sustancia anti-
los prostanoides, pero algunos ya poseen oxidante que reduce la peroxidación lipídica,
valor práctico in vivo. esta vitamina inhibe la producción de trom-
boxano y estimula la síntesis de PGI2, de-
El bloqueante del receptor de TXA2: BM- bido a que el tocoferol anula los peróxidos
13177, se está experimentando como anti- lipídicos y aumenta la actividad de prosta-
trombótico. ciclinsintetasa.
El sulotroban es un antagonista no prosta- La cicletanina, es un agente antihi-
noide del receptor de TXA2, se administra pertensivo nuevo capaz de estimular la pro-
por vía oral, inhibe la agregación plaquetaria ducción de PGI2, posee propiedades vasodi-
y prolonga el tiempo de sangría en personas latadoras, natriuréticas y antiagregantes.
normales o en pacientes con enfermedad
ateroesclerótica.
ACCIONES FARMACOLOGICAS
La PGI2 posee actividad citoprotectora y
antifibrinolítica: el colesterol, los LDL y la Cuando las PGs fueron descubiertas se
nicotina disminuyen la síntesis de PGI2. pensaba en su efecto hipotensor, natriuréti-
co y diurético (PGE2) y su proyección en la
En la diabetes, ateroesclerosis, eclamsia se terapéutica de la hipertensión arterial, pero
hallan disminuídos los niveles de PGI2. debido a su corta vida media y efectos cola-
terales no se pudieron utilizar para este fin.
Los LTs C4, D4 y E4 se liberan en mayor
cantidad en asma bronquial e hipersensibili- Las PGs y tromboxanos tienen efectos bien
dad inmediata. conocidos sobre músculo liso y plaquetas.
Otros importantes sistemas donde actúan
El LTB4 se libera en mayor cantidad en incluyen SNC, terminales nerviosas post-
procesos inflamatorios, artritis, psoriasis y ganglionares autonómicas, terminales ner-
dermatosis. viosas sensoriales, órganos endocrinos y
tejido adiposo.
100

9. de prost aciclin-sintetasa. Las células en-
1-Músculo liso: doteliales producen, pero en pequeñas can-
tidades, otras PGs, incluso pueden producir
-a) Vascular: El músculo liso vascular arte- TXA2 pero en cantidades muy poco signifi-
riolar se relaja por acción de PGE2 y PGI2, cativas.
la vasodilatación es promovida por activación
de adenilciclasa. El TXA2 y la PGF2α actú- La plaqueta, una vez activada se adosa al
an produciendo vasoconstricción princi- endotelio vascular, formando el trombo blan-
palmente en las venas. La PGI2 es produci- co o plaquetario. La plaqueta presenta re-
da en el endotelio. En la microcirculación la ceptores para prostaciclina o PGI2. Cuando
PGE2 también es un importante producto se une PGI2 a su receptor plaquetario se
endotelial. El potente vas odilatador EDRF activa la enzima adenilciclasa con produc-
(factor de relajación endotelial u óxido nítri- ción de AMPc. El AMPc bloquea los dos
co) es liberado por el e ndotelio junto con mecanismos de activación plaquetaria, in-
PGI2 y PGE2. La acción del EDRF es me- hibiendo la movilización de calcio, que es el
diada por guanilciclasa en el músculo liso mediador de la degranulación, tanto para el
vascular y su efecto no es bloqueado por TXA2 como para el PAF. Este mecanismo
AINEs. Como vimos, la regulación de la de regulación local evitaría que un proceso
microcirculación no depende exclusivamen- fisiológico de agregación plaquetaria, que se
te de la síntesis de PGs. puso en marcha por daño endotelial, se
convierta en un proceso patológico, la
-b)Tracto gastrointestinal: El efe cto sobre trombosis con obstrucción endoluminal.
músculo liso G es variable. Las PGE2 y
-I
F2α contraen el músculo liso longitudinal. La En conclusión podemos decir que:
PGF2α contrae el músculo liso circular y la -a) La inhibición total de TXA2 produce un
E2 lo relaja. La administración de E2 y F2α ligero defecto en la hemostasia, ya que la
produce cólicos y calambres. vía del ácido araquidónico no es a única
l
responsable de la agregación plaquetaria.
-c)Vías aéreas: Las PGE1, E2 e I2 relajan
el músculo liso respiratorio, el TXA2 y la -b)La PGI2 no es un antiagregante circ ulan-
PGF2α lo contraen. te, actúa a nivel local y el principal estímulo
para su síntesis es la adhesión plaquetaria.
-d)Tracto genitourinario: El músculo liso
del tracto genitourinario (especialmente el -c) Es importante inhibir la produc ción de
útero embarazado a término) es contraído TXA2 sin inhibir la producción de PGI2 en
por E2 y F2α (ver más adelante, acciones pacientes con riesgo de enfermedades
sobre la reproducción). trombóticas y/o tromboembólicas.
2-Plaquetas:
3-Organos reproductivos:
Como mencionáramos anteriormente, la
agregación plaquetaria puede ser muy afec- -a)Femeninos: Los efectos de las prosta-
tada por los eicosanoides. La PGI2, liberada glandinas sobre útero son de gran importan-
por el endotelio vascular es antiagregante cia clínica.
plaquetaria y vasodilatadora, mientras que el
tromboxano A2 sintetizado por las plaquetas Se ha sugerido que las prostaglandinas del
es un potente agregante plaquetario y vaso- líquido seminal facilitarían la implantación
constrictor. Estas sustancias con acciones del blastocisto o el transporte del huevo y
biológicamente opuestas representan un que la secreción de PGs uterinas causan
mecanismo fisiológico de regulación de la luteolisis. La PG más importante en los
interacción plaqueta-pared vascular y la procesos de ovulación, menstruación, luteó-
formación de trombos. La plaqueta además lisis e inicio del trabajo de parto, es la
posee una vía agregante independiente del PGF2α, aunque también participan la E2 y
ácido araquidónico en la que interviene el la I2.
factor activador plaquetario (PAF). El endote-
lio vascular, por otro lado, desvía la síntesis La propiedad constrictora de la PGF2α so-
del ácido araquidónico hacia PGI2 por poseer bre miometrio y elementos contráctiles (ac-
las células endoteliales gran concentración tina-miosina) del folículo maduro, explica las
101

10. acciones sobre la ruptura folicular (ovulación)
y sobre las contracciones menstruales en el 4-SNC y SNP:
útero no embarazado. En la mitad del ciclo
(ovulación) aparece un pico elevado de El SNC sintetiza prostanoides (PGE2 y
PGF2α que coincide con los niveles máx i- PGF2α), pero la función exacta de estos
mos de LH. Si no hubo fecundación, al final compuestos es desconocida. El hipotálamo
del ciclo, se completa la involución del cuer- sintetiza E2 y su concentración aumenta en
po amarillo (luteólisis) con bajos niveles de LCR durante la fiebre inducida por pirógenos.
progesterona y LH y un pico elevado de Si se administran antiinflamatorios no este-
PGF2α que inicia la mentruación. roides (AINEs) se inhibe la formación de
prost aglandinas y se reduce la fiebre.
En el útero embarazado los niveles de
PGF2α son insignificantes, hasta las 24 hs Las PGs también inhiben la liberación de
que preceden al inicio de trabajo de parto, noradrenalina de terminales simpáticas pre-
donde se produce un aumento de oxitocina, sinápticas, los AINEs invierten este efecto.
siendo estas dos sustancias las responsa-
bles del inicio de parto, conjuntamente con El cerebro sintetiza, en condiciones patoló-
una caída de los niveles de progesterona. gicas, traumatismos, procesos inflamatorios
Sin embargo, la progesterona es la gran y neurológicos tromboxanos y leucotrienes,
moduladora de la respuesta contráctil del no así en condiciones fisiológicas.
músculo liso uterino.
Las PGs son también importantes mediado-
El mecanismo íntimo de la uteroconstricción res en procesos de hiperalgesia y dolor,
es por aumento de la concentración de cal- provocando una disminución del umbral de
cio intracelular en el miometrio, con inhibi- los receptores de las terminaciones nocicep-
ción del secuestro del cation por el retículo tivas periféricas a estímulos físicos, quími-
sarcoplásmico, independiente de la acción cos y humorales (calor, histamina, bradi-
del AMPc. La progesterona a su vez regula- quinina). El LTB4 es un potente hiperalgés i-
ría la entrada de calcio o estabilizaría la co.
fosfolipasa A2 miometrial o placentaria, dis-
minuyendo la sensibilidad uterina a la F2α -a) Fiebre: La PGE2 produce fiebre. La
durante el embarazo. fiebre puede ser producida por distintas
noxas: destrucción tisular, infección viral,
La presencia de PGs en el semen humano bacteriana, etc. Los leucocitos ante estos
facilitaría la fecundación. Se describieron estímulos producen y liberan pirógeno endó-
acciones como dilatación de cuello uterino, geno también llamado interleukina 1 (en
aumento de motilidad del cuerpo y de las menor cantidad interleukina 6, factor de
trompas que facilitarían el ascenso esper- necrosis tumoral y el interferón) esta sus-
mático. tancia actúa sobre el centro termorregulador,
en el área preóptica del hipotalamo anterior,
-b)Masculinos: El rol de las PGs en el se- produciendo la liberación de PGE 2. En esta
men es todavía objeto de conjeturas. El zona existen neuronas termodetectoras que
mayor origen de las PGs es de las vesículas son las encargadas de recibir señales de
seminales; la próstata y los testículos sinte- cambios térmicos en el organismo. Estas
tizan solo pequeñas cantidades. El semen neuronas tienen c onexiones con las insen-
de hombres fértiles contiene cerca de 400 sibles a la temperatura que son las que
µg/ml de PGE y PGF, existiendo 20 veces mantienen el punto fijo. Cuando existen
más PGE que PGF. El hombre con bajas pirógenos, esas interleukinas liberan PGE
concentraciones de PGs en el líquido semi- en hipotálamo anterior, activa neuronas ter-
nal es relativamente infértil. Los factores que morregulatorias sensibles al frío y deprime
regulan la concentración de PGs en el líqui- neuronas sens ibles al calor en el área preóp-
do seminal no se conocen bien, aunque la tica proveyendo una base fisiológica para la
testosterona regularía su producción. Los regul ación del punto fijo de temperatura en el
TXs y LTs no se hallaron en el líquido semi- termostato que no pueden mandar su señal
nal. Se vio que grandes dosis de aspirina a las neuronas insensibles a temperatura,
reducen el contenido de PGs del líquido perdiéndose el punto fijo, y se eleva la tem-
seminal. peratura en un grado o más, de acuerdo al
estímulo. Las drogas tipo aspirina al inhibir
102

11. la cicloxigenasa, inhiben la síntesis de PGs, para la regulación del punto fijo de tempera-
las neuronas termodetectoras se recuperan tura en el termostato .
y pueden enviar señales periféricas de pérdi-
da de calor (vasodilatación, transpiración, Estas citokinas piretógenas, principalmente
perspiración, etc) y señales centrales a las la interleukina 1, actuarían como neuro-
neuronas insensibles, recuperándose la transmisores que regulan la respuesta febril.
temperatura corporal. El hipotálamo sería la región clave: El área
preóptica en la termorregulación, el núcleo
Cómo el cerebro reconoce el pirógeno paraventricular del hipotálamo secretaría
endógeno? El cerebro está protegido por la factor liberador de corticotrofina y vasopresi-
barrera hematoencefálica, que excluye gran- na y estaría involucrado en la regulación de
des proteínas como el pirógeno endógeno flujos sanguíneos y y el área ventromedial y
circulante (15.000 a 30.000 daltons). Sin lateral del hipotálamo que han sido implic a-
embargo el cerebro parece reconocer la das en el control del apetito y la.parte pos t-
presencia de pirógeno endógeno en ciertos ero-lateral del hipotálamo y tallo cerebral que
sitios conocidos como órganos circunventri- estarían involucrados en los ciclos de sue-
culares que carecen de una barrera hem a- ño-vigilia. Factores todos involucrados en la
toencefálica. Los órganos circunventriculares respuesta febril.
son pequeños grupos celulares neuronales
alrededor del borde del sistema ventricular
cerebral que contienen capilares fenestrados -b) Sueño: La PGD2 inyectada en ven-
que permiten el contacto con una variedad trículos es capaz de producir sueño natural,
de sustancias circulantes directamente des- en numerosas especies incluyendo prima-
de la corriente sanguínea. Las neuronas tes.
dentro del sistema circunventricular inervan
principalmente las porciones vecinas del -c) Neurotransmisión: La PGE inhibe la
cerebro (hipotálamo y tallo c erebral), que liberación de noradenalina de terminales
están involucrados en la regulación autonó- nerviosas simpáticas presinápticas. Aparen-
mica, endócrina y del comportamiento. Exis- temente tienen un rol fisiológico modulador.
ten evidencias que ciertos órganos circun- Los AINEs pueden producir vas oconstricción
ventriculares, sobre todo el órgano vasculo- por aumento de liberación de noradrenalina y
sum, reconocen a las citokinas circulantes por inhibición de la síntesis endotelial de
liberando prostaglandinas, lo mismo que los PGs vasodilatadoras.
astrocitos y la microglia. Así, en los prim e-
ros estadíos de la fiebre, las prostaglandi- 5- Neuroendocrinología:
nas, principalmente la E2, actúan como me-
diadores paracrinos en el órgano vasculo- Se ha demostrado tanto in vivo como in vitro
sum y en áreas adyacentes inmediatas. que los eicosanoides pueden afectar la se-
Recientes datos (N.E.J of Medicine, The creción de neurohormonas. La PGE promue-
neurologic basis of fever, jun. 30 de 1994) ve la liberación de hormona del crecimiento,
indican que la r egión alrededor del órgano prolactina, hormona estimulante de tiroides
vasculosum es la que contiene más altos (TSH), ACTH, FSH y LH, sin embargo tales
niveles de receptores de PGE2 en el cerebro efectos farmacológicos no se observan en
y esta es el área más sensible a producir pacientes que reciben PGE. Los productos
fiebre cuando se inyecta PGE2 . de lipoxigenasa también afec tan la liberación
de hormonas como vimos anteriormente.
Dada la velocidad de los eventos se piensa
que las neuronas del órgano vasculosum o 6- Riñón:
de los alrededores del área preóptica son
activadas por PGE2 y producen los proc esos Las prostaglandinas regulan el flujo sanguí-
axonales en el cerebro en contacto con neo renal. Las PGE2 y la I2 aumentan el
otros grupos celulares y coordinan la res- flujo sanguíneo renal, produciendo diuresis y
puesta febril. La aplicación de interleukina 1 natriuresis. La síntesis intrarenal de estos
o factor de necrosis tumoral activa neuronas autacoides se estimula por diferentes facto-
termorregulatorias sensibles al frío y depri- res, por ej.: por la acción de vasoconstricto-
me neuronas sensibles al calor en el área res como noradrenalina o angiotensina, por
preóptica proveyendo una base fisiológica estimulación simpática, la constricción de la
arteria renal. A nivel tubular la PGE 2 ejerce
103

12. una acción inhibitoria sobre la hormona anti- ron ser mil veces más potentes que la his-
diurética (ADH) aumentando la reabsorción tamina.
de agua y estimulando la diuresis.
Un disbalance de los prostanoi des ha sido
En el síndrome de Bartter, caracterizado por demostrado en distintas patologías, están
hiperreninemia, hiperaldosteronismo, hipopo- aumentados en procesos inflamatorios,
tasemia, normotensión, y disminución de shock endotóxico, síndrome de Bartter,
sensibilidad o resistencia a la angiotensina, amenaza de aborto, dismenorrea, diabetes,
se pudo comprobar que estos cambios e s- persistencia del ductus arterioso y procesos
tán asociados a un aumento significativo de alérgicos. Se encuentran disminuidos en
PGs vasodilatadoras (PGE2 y PGI2), estos hipertensión inducida por el embazo, hiper-
pacientes se benefician con AINEs. tensión arterial, síndrome de Raynaud, arte-
riopatías obstructivas, úlcera péptica, esteri-
Las PGI2, E2 y D2, estimulan la secreción lidad masculina.
de renina de las células yuxtaglomerulares
renales, siendo la I2 uno de los más poten-
tes estimuladores de secreción de renina. USOS CLINICOS DE EICOSANOIDES
Los LTs tiene en la mayoría de los vasos
sanguíneos acciones vasoconstrictoras, y Varias investigaciones sobre compues tos
en los vasos renales sus respuestas son eicosanoides se han desarrollado con fines
variadas. terapéuticos. 1) Los analogos estables de
PGE1 y PGE2, estimulan el AMPc y se
7-Tracto gastrointestinal: utilizan como agentes citoprotectores. Otros
análogos de PGI2 también fueron aprobados
La mucosa gástrica sintetiza PGI2 y PGE2. para utilización clínica. 2) También se des a-
Estas PGs endógenas actúan como citopro- rrollaron inhibidores enzimáticos y antago-
tectoras aumentan la secreción de m ucus, nistas de receptores para inhibir eicosanoi-
bicarbonato y el flujo sanguíneo local. La des “patológicos” como TXA2 y leucotrienes.
inhibición de la síntesis de PGs por AINEs 3) El conocimiento de la síntesis de eico-
disminuye la citoprotección y favorece el sanoides y su metabolismo ha llevado al
daño de la mucosa gástrica, este efecto desarrollo de nuevos agentes inhibidores
ulcerogénico representa la más común e potentes de cicloxigenasa (AINEs) con me-
importante de las reacciones adversas a jores propiedades farmacoc inéticas y farm a-
estos agentes. codinámicas. Uno de los objetivos es que
inhiban las dos vías: cicloxigenasa y lipoxi-
Las PGE1 y E2 inhiben la secreción ácida genasa, el otro disminuir la toxicidad gastri-
gástrica producida por diferentes estímulos ca y renal de estos agentes (inhibición s e-
(gastrina, histamina). El TXA2 por el contra- lectiva de COX2).
rio es proulcerogénico. 4) También se está investigando activamen-
te sobre la manipulación de precursores de
En el epitelio intestinal las PGs son proin- ácidos grasos poliinsaturados como el eico-
flamatorias y además favorecen la transfe- sapentaenoico en la dieta, para tratar de
rencia de agua hacia la luz intestinal produ- modificar los fosfolípidos de membrana, es
ciendo diarrea. decir se formaría TXA3 con débil acción
agregante plaquetaria y PGI3 que conserva
8-Aparato respiratorio: sus propiedades anti agregantes y vasodila-
El músculo liso de las vías aéreas se relaja tadoras.
por acción de la PGE1, E2 y la I2 y se con-
trae por el TXA2 y la F2α. Moléculas análogas de las PGs endógenas
pero resistentes a la degradación enzimática
El pulmón libera distintos tipos de PGs y por sustituciones químicas de sus molécu-
LTs, el tipo de PG depende del tejido, así las fueron sintetizadas por la industria far-
por ejemplo en el árbol bronquial la más macéutica. Las aplicaciones farmacológicas
importante es la E2, en el parénquima pul- más importantes de estos análogos son:
monar la F2α y el TXA2 y en los vasos la I2. prevención de úlcera gástrica, mantenimien-
En el pulmón, los mastocitos y monocitos to del ductus arterioso abierto en el recién
sintetizan leucotrienes C4, D4 y E4, los nacido, inducción del parto, expulsión del
cuales son broncoconstrictores y demostra- feto muerto, inducción de aborto, circulación
104

13. extracorporea (by-pass, diálisis, hemoperfu- En la actualidad se combinan antagonistas
sión) en isquemia de miembros inferiores y de progesterona con PGs para producir ter-
embolia pulmonar. minación del embarazo temprano. La efica-
cia del mifepristone (anti-progestágenos) en
-Aborto terapéutico: Las PGs del tipo de combinación con PGE1, E2 y F2α. En
la E y la F son ampliamente utilizadas en Francia se ha utilizado el sulprostone (un
obstetricia y ginecología debido a que pro- derivado E2) se administra 48 hs después
ducen estimulación de contracciones uter i- de administrar mifepristone. En Inglaterra se
nas y la maduración cervical durante el em- utiliza el gemeprost (derivado de PGE1). El
barazo. El análogo de la PGF2α, el Dino- uso de estos derivados de PGs fue relacio-
prost, se utiliza para la inducción del parto, nado con el des arrollo de infarto agudo de
aborto y expulsión de la mola hidatiforme. miocardio, por espasmo de miocardio que
resultaron fatales en algunos casos. En
Para inducir el trabajo de parto se administra algunos países donde el mifepristone ha
en solución de 15 µg/ml por vía i.v., 2,5 sido aprobado no se rec omienda su uso en
µg/min no más de 30 minutos, ajustando la combinación con PGs en mujeres de más
dosis a la respuesta uterina con monitoreo y de 35 años o que son fumadoras.
atención contínua a los efectos colaterales:
fiebre, mareos, diarrea, taquicardia, enroje- Se ha demostrado la eficacia de un derivado
cimiento. Para expulsar el feto muerto y de PGE el misoprostol (Citotec) 48 hs des-
retenido se puede comenzar con 5 pués del mifepristone. El misoprostol indivi-
µg/min/i.v., aumentando la dosis si es nece- dualmente carece de acción abortiva, pero
sario, a intervalos de 60 minutos de acuerdo es útil en combinación con el mifepristone
a la respuesta uterina y a los efectos adve r- para tal uso. Además parece no provocar
sos que experimente la paciente. La 15- efectos coronarios. La utilización de esta
metil -PGF2α (Carboprost trometamina) se combinación de agentes para la terminación
puede administrar para inducir el parto en precoz del embarazo debe efectuarse antes
ruptura de membranas. También puede de los 60 días de la implantación del óvulo
usarse postparto para el tratamiento de la fecundado.
hemorragia por atonía uterina.
El uso indebido del misoprostol para inducir
- Maduración cervical: Un derivado de aborto sin la combinación de antiprogestá-
PGE2 la dinoprostona (Prolisina E2)R viene genos ha producido efectos teratógenos, en
en forma de tabletas vaginales ha sido usa- embarazos que continuaron. Se comunic a-
da como abortifaciente o para inducir el tra- ron casos de focomelia y otras malformació-
bajo de parto. Sin embargo en bajas dosis y nes congénitas en Brasil.
preparada en forma de gel es capaz de pro-
mover la maduración cervical, previo al traba- -Ulcera gástrica: Se usan derivados de
jo de parto. La dinoprostona produce modi- PGE1 (misoprostol, alprostadil) o de la
ficaciones en la colagenasa del cuello uteri- PGE2 (dinoprostona) para el tratamiento de
no favoreciendo la maduración, estimulando la úlcera gástrica, estados hipersecretorios
además las contracciones uterinas. Se ha y para la prevención de úlcera en el trata-
usado para producir aborto, aunque en el miento prolongado con AINEs. Las dosis
95% de los casos el aborto es incompleto y efectivas por vía oral presenta efectos cola-
necesita intervención adicional. terales como diarrea, cólicos a bdominales,
En ensayos clínicos ha demostrado que la etc. Su efecto no es superior a los antago-
administración intravaginal o intracervical es nistas H2 de la histamina. Generalmente se
capaz de producir dilatación del cuello uteri- administra misoprostol a pacientes que reci-
no, acortando la inducción del parto, redu- ben AINEs para prevenir el desarrollo de
ciendo el uso de oxitocina y disminuyendo úlcera gástrica en dosis de 200µg cada 6
la tasa de cesareas. horas.
Los derivados de PGF2α pueden producir Recientemente se realizó un ensayo clínico
crisis asmáticas en mujeres predispuestas y doble ciego randomizado controlado con
elevar la presión arterial. Está contraindicado placebo y fue observado que el misoprostol
en pacientes con cesáreas previas y en utilizado en pacientes con artritis reumatoi-
casos de des proporción cefalopelviana. dea reduce en un 40% las complicaciones
gastrointestinales altas (sobre todo hem o-
105

14. rragicas) producidas por analgésicos antiin- sangre por superficies artificiales que no
flamatorios (AINEs). Al comienzo del trata- generan PGI2 ni óxido nítrico.
miento se administra la mitad del comprimi-
do de misoprostol (100 mcg) con las comi- El efecto adverso más frecuente de la I2 en
das y al acostarse,durante diez días, si el estos casos es la hipotensión marcada por
paciente tolera la medicación se administran su acción vasodilatadora potente.
200 mcg cada 6 horas (Silvrstein, F. ; Gra-
ham D et al, Misoprostol reduce serius gas- -Transfusiones: La PGE1 y la I2 se pueden
trointestinal complications in patients with utilizar para la concentración y el almace-
rheumatoid arthritis receiving non steroidal namiento de plaquetas destinadas a transfu-
anti- inflamtory drugs. Ann Intern Med Aug. siones, debido a la capacidad antiagregante
1995, 124: 241-246.) plaquetaria de estos compuestos, dicha
acción es producida por aumento de AMPc
-Enfermedad vascular periférica: En las en las plaquetas.
insuficiencias vasculares periféricas (oclu-
sión arterial parcial) se utilizan PGE1 y -Urología : Una simple dosis de PGE1 apli-
PGI2, las cuales mejoran la perfusión san- cada intracuerpo es muy efectiva para indu-
guínea de los miembros, con aumento d el cir erección artificial del pene en casos de
flujo sanguíneo y disminución de la injuria disfunción en la erección. El único efe cto
isquémica. En estadios graves de enferme- colateral reporteado fue sensación queman-
dad de Raynaud se utilizaron con éxito infu- te.
siones de PGE1 (alprostadil) en dosis de 0,1
µg/kg/min.
-Oftalmología : La PGE2 y la F2α aplicadas
Alprostadil (Prostavasin, Caverjet- intraca- tópicamente reducen la presión intraocular
vernoso) por 24 hs, pueden producir dolor ocular,
El alprostadil fue recientemente aprobado fotofobia y cefalea.
para utilización en pacientes con enferme-
dad oclusiva severas de las arterias periféri- LATANOPROST (Xalatan) (análogo de
cas. PGF2 α )
Este agente puede administrarse por infu- Es un nuevo agente antiglaucomatoso, aná-
sión i.v. o i.arterial. Los efectos adversos lago de la prostaglandina F2α, de segunda
cuando se realiza infusión i.a. son princi- línea como hipotensor ocular.
palmente dolor, enrojecimiento cutáneo, La FDA aprobó este fármaco para ser util i-
sudoración y sensación de calor en la e x- zado como antiglaucomatoso, en pacientes
tremidad infundida y también síntomas gas- con glaucoma de ángulo abierto e hiperten-
trointestinales. Generalmente son transito- sión ocular quienes no respondieron o no
rios y pueden ser mitigados disminuyendo la toleraron otros tratamientos.
dosis o prolongando el tiempo de la infusión. El mecanismo de acción del latanoprost
difiere de otros agentes antiglaucomatosos.
Las principales reacciones adversas de la No posee efectos significativos sobre la
administración i.v. son enrojecimiento y secreción del humor acuoso pero aumenta
dolor venoso (tipo flebitis) , generalmente el flujo de salida uveoescleral.
desaparecen después de la infusión, trastor- Se utiliza en forma tópica ocular una vez al
nos gastrointestinales, cefalea, cansancio, día, recomendándose el uso nocturno.
edema de la extremedad infundida entre Efectos adversos: aumento de la pigmenta-
otros. ción del iris sobre todo en tratamientos pro-
longados. En un 5 -15% de los casos se
Impotencia: Alprostadil (Caverjet- intraca- observó hiperemia conjuntival, visión borrosa,
vernoso) ojo... agrgar sensación de cuerpo extraño, ardor, prurito y
queratopatía epitelial.
-Circulación extracorpórea: La PGI2 se
puede utilizar para evitar microembolismos
que pueden ocurrir en los sistemas de circu- -Ductus arterioso: En pac ientes con este-
lación extracorpórea (diálisis renal, bypass nosis grave de la arteria pulmonar, donde es
cardiopulmonar, hemoperfusión con carbón importante la persistencia del ductus art e-
activa do) debido al pasaje prolongado de la rioso para la circulación pulmonar y oxige-
nación tisular, se puede mantener el ductus
106

15. permeable con PGs hasta que el paciente Debido a su rápida metabolización pulmo-
se estabilice y pueda ser intervenido quirúr- nar, la droga debe administrarse en forma de
gicamente. Las PGs más utilizadas son la infusión continua a una dosis inicial de 0,05
E1 y la I2. En nuestro país se comercializa - 0,1 µg/kg/min, y puede luego incre-
el Alprostadil, un derivado de PGE2 (nombre mentarse a 0,4 µg/kg/min . El tratamiento
comercial Prolisina VR) para mantener el prolongado ha sido asociado con fragilidad y
ductus permeable previo a la cirugía de car- ruptura ductal. (Martindale 1989)
diopatías congénitas.
Ambas promueven la ox igenación sanguínea El conducto arterioso es el segmento distal
al aumentar el flujo sanguíneo pulmonar al del sexto arco aórtico izquierdo, que conec-
mantener el ductus abierto. El 10% de los ta con la arteria pulmonar hacia la aorta
pacientes R.N. y con un peso menor a 2kg descendente, de modo que la sangre puede
pueden presentar apnea, h ipotensión y bra- evitar los pulmones en el feto en desarrollo.
dicardia. Se mantiene permeable con bajas tensiones
de oxígeno y con la PGE2 . Este vaso se
contrae normalmente durante el primer día
DUCTUS ARTERIOSUS PERSISTENTE. de vida. Muchas veces puede quedar per-
Rol de las Pgs y AINEs meable después del parto, especialmente en
niños prematuros y de bajo peso. Aunque un
Se acepta actualmente que el ductus ar- tratamiento ya establecido es el cierre qui-
terioso permeable depende de la síntesis rúrgico, también puede intentarse el cierre
de prostaglandinas de PGE2 y PGI 2. con drogas inhibidoras de cicloxigenasa. Si
el ductus arterioso permeable se hace evi-
En ciertos tipos de enfermedades cardíacas dente, la indometacina puede favorecer el
congénitas (transposición de grandes arte- cierre y aliviar los síntomas asociados a la
rias, atresia pulmonar, estenosis de arteria insuficiencia cardíaca en el R.N. La indome-
pulmonar) es importante mantener el ductus tacina es uno de los más potentes inhibido-
arteriosus permeable para vivir, antes de ser res de la e nzima cicloxigenasa, necesaria
sometidos a cirugía. El flujo sanguíneo para la síntesis de prostaglandinas. La sen-
pulmonar es esencial en circunstancias sibilidad a la indometacina disminuye con el
donde el conducto es la princ ipal vía por la tiempo transcurrido después del parto. Los
cual la sangre no oxigenada llega a los pul- infantes prematuros que desarrollan distress
mones desde el cayado de la aorta, por respiratorio por ductus arteriosus persistente
ejemplo, en la atresia pulmonar o en la atre- pueden ser tratados con indometacina. El
sia tricúspide. La prostaglandina E relaja el régimen típico consiste en administrar n- i
músculo liso del conducto art erioso, se dometacina por vía intravenosa 0,1 a 0,2
administra alprostadil (PGE 1). Al igual que mg/kg cada 12 hs, tres dosis. Puede espe-
la PGE2 la PGE1 es vasodilatadora y antia- rarse el cierre en aproximadamente el 70%
gregante plaquetaria, para mantener siempre de R.N. Este tratamiento se indica princ i-
abierto el conducto, como una alternativa a palmente a lactantes prematuros que pesan
la cirugía de urgencia. La administración de entre 500 y 1700g y tienen conducto per-
PGE 1 por cortos períodos produce un a u- meable con significación hemodinámica. La
mento temporal del flujo sanguíneo hacia principal limitación es la nefrotoxicidad, el
los pulmones y mejora la saturación arterial tratamiento debe suspenderse si el volumen
de oxígeno, hasta que pueda realizarse la urinario disminuye a menos de 0,6
cirugía cardíaca correctiva necesaria. El mg/kg/hora. La insuficiencia renal, la entero-
gran cortocircuito de derecha-izquierda de colitis, la hiperbilirrubinemia, la trombocit o-
estas malformaciones permite que la PGE penia son contraindicaciones para la utiliza-
no sufra gran degradación metabólica pul- ción de indometacina.
monar antes de llegar al conducto. En este
caso el proceso patológico por si mismo Aplicaciones clínicas de un antagonista
facilita la llegada de la droga. de lipoxigenasa : ZILEUTON
No existen contraindicaciones absolutas El ZILEUTON es un inhibidor selectivo de la
para el uso de esta droga, aunque en el 5-lipoxygenasa, impidiendo la síntesis de
caso de síndrome de distress respiratorio no leucotrienes. Se está investigando en el
se recomienda. Los efectos adversos inclu- tratamiento de afecciones mediadas por
yen apnea, bradicardia, hipotensión y fiebre. incremento de leucotrienes, como asma,
107

16. rinitis alérgica, colitis ulcerosa y artritis reu-
motaoidea. (Carter et al, 1991; Rask- El Zafirlukast (Accolate, comp. oral) es un
Madsen et al, 1992; Bell et al, 1992; Wein- antagonista selectivo del receptor de leuco-
blatt et al, 1992; Knapp, 1990). trienes, efectivo para el tratamiento del asma
Al inhibir la 5 lipoxigeasa previene la for-
- bronquial, se ha ensayado por vía oral en
mación de leucotrienes (Carter et al, 1991; dosis de 20 mg 2 veces al día y en dosis
Rask-Madsen et al, 1992). Los leucotrienes inhaladas 400 mcg habiendo reduc ido el
son considerados tan importantes como las asma inducido por ejercicio.
prostaglandinas como proinflamatorios indu- Mecanismo de acción: Zafirlukast es un
ciendo broncoconstricción y aumento de la potente antagonista competitivo, reversible
producción de mucus en el tracto respirato- del receptor LTD4, (Smith et al, 1990; Mak-
rio, incremento del flujo nasal, la permeabili- ker et al, 1993).
dad vascular y la quimiotaxis. (Knapp, 1990;
Busse & Gaddy, 1991; Israel et al, 1990; Existen escasos datos farmacocinéticos
Carter et al, 1991; Sirois et al, 1991). de Zafillukast , niveles plasmáticos máximos
En estudios in vitro, in v ivo, y ex vivo se ha ocurren 2-4 hs después de una dosis oral y
demostrado la capacidad del ZILEUTON de persisten 12 hs, se recobra en orina sin
inhibir la 5 -lipoxygenase (Carter et al, 1991; cambios.
Sirois et al, 1991; Staerk Laursen et al, Es un agente bien tolerado. Se han relat ado
1990; Collawn et al, 1992). Su mecanismo potenciales efectos adversos l;uego de la
de acción no es bien conocido, no actúa administración oral como: cefalea, somno-
sobre cicloxigenasa. lencia, faringitis, rinitis, gastritis, elevación
de enzimas hepáticas, y exacerbación del
En ensayos clínicos se ha administrado asma.
ZILEUTON 600 mg 4 veces al día a sujetos
sanos y se observó que los niveles de LTB4 Aplicaciones clínicas: El zafirlukast oral ha
se redujeron en un 77% (de 115 a 27 ng/mL) demnostrado eficacia en el manejo del as-
3 horas después de la primer dosis. Duran- ma, reduciendo los síntomas y la necesidad
te 2 semanas de administración se observó de beta agonistas, tiene eficacia comparable
una disminución del 70% de LB4 y la activi- al cromoglicato de sodio. Aunque se necesi-
dad de la 5-lipoxigenasa retornó a la norma- ta experiencia para determinar cual es su
lidad 7 días después de suspendido el zileu- lugar en la terapéutica del asma y otras
ton. (Sirois et al, 1991). enfermedades (enfermedades cutáneas no
Una dosis de 600 mg 4 veces por día por vía alérgicas y alérgicas)
oral de zileuton mostró eficacia en asma, y
800 mg 2 veces al día en la colitis ulcerosa.
El pico plasmático máximo ocurre dos El montelukast es un antagonista del r e-
horas después de una dosis oral. se meta- ceptor de l ukotrienes recientemente apro-
e
boliza por glucuronoconjugación. bado por la FDA (food and drugs administra-
En los ensayos clínicos ha sido bien tolera- tion) para prevención y tratamiento del asma
do, se han comunicado efectos adversos en una sola toma diaria, para adultos y ni-
como mareos, cefalea, insomnio , trastornos ños mayores de 6 años. Ha sido est udiado
gastrointestinales y aumento de transam i- para el control crónico del asma no para el
nasas, en 2% de los pacientes. alivio de síntomas o episodios agudos.
Siendo modestamente efectivo para el tra-
Aplicaciones clínicas: Ha demostrado efi- tamiento de mantenimiento del asma ligera
cacia en el tratamiento del asma leve- mode- a moderada. (Pediatric News 32(4):1, 1998.
rado, en la rinitis alérgica y en la colitis ulce- © 1998 International Medical News Group)
rosa, sin embargo en la artritis reumatoidea Montelukast, es la tercer droga aprobada
no fue más efectivo que el placebo en un como antagonista de leucotrienes, y es la
estudio pequeño. Se necesitan más ensa- primera en ser aprobada para chicos entre 6
yos clínicos controlados para determinar su y 14 años. Aún no se han completado estu-
verdadero lugar en la terapéutica. dios en niños de 5 años o menores. Las
otras 2 el zileuton y el zafirlukast solo fue-
ron aprobadas para pacientes mayores de
Aplicaciones clínicas de un antagonista 12 años. Montelukast está siendo fuerte-
selectivo del receptor de leucotrienes mente promovido en USA tras su aprobación
(LTD4) : ZAFIRLUKAST MONTELUKAST por la FDA en abril de 1998
108

17. den prevenir cambios irreversibles en la fun-
Los corticoides inhalados siguen siendo el ción pulmonar
tratamiento de elección. Los modificadores
de leucotrienes como montelukast serían
una alternativa en situaciones en que los Alteraciones de eicosanoides por fárma-
padres se rehusan a administrar a los chi- cos:
cos esteroides inhalatorios, el agregado de
montelukast podría reducir la dosis de este- Acciones de Antiinflamatorios no este-
roides inhalatorios y potencialmente eliminar roides (AINEs) sobre la tensión arterial:
el uso de los esteroides.
Los AINEs tiene un efecto bien reconocido
La aprobación de esta droga fue basada en en la tensión arterial, que ocurre después de
un estudio de 8 semanas de duración sobre tratatamiento agudo o crónico en sujetos
336 chicos de 47 centros de EEUU y Cana- normotensos, pacientes hipertensos sin
dá, de 6-14 años de edad., quienes tenían tratar y pacientes hipertensos tratados. Los
una historia de asma intermitente o persis- mecanismos son complejos y no del todo
tente. Después de 8 semanas mostraron conoc idos.
mejoría en el volumen expiratorio forzado
(FEV1), 8.7% versus 4.2% in pacientes con Los AINEs poco selectivos al inhibir la en-
placebo, así como en la calidad de vida. zima ciclooxigenasa 1 (COX1) reducen la
Montelukast fue administrado en tabletas producción intrarrenal de prostaglandinas
masticables al acostarse (201 chicos vs 135 vasodilatadoras (PGE2 y PGI2). La PGE2 y
con placebo) Todos los chicos usaban sal- PGI2 incrementan el flujo sanguíneo renal
butamol a demanda. impiden la reabsorción tubular de sodio y
Al final de este estudio, los pacientes trata- cloro, produciendo natriuresis y diuresis. La
dos con montelukast experimentaron una síntesis intrarrenal de estos autacoides se
reducción del 12% del uso diario de beta 2 estimula por diferentes mecanismos: por
agonistas, comparado con un incremento acción de vasoconstrictores como noradre-
del 8.2% en los que tenían placebo. Ta m- nalina o angiotensina, por estimulación sim-
bién hubo reducción en las exacerbaciones. pática, constricción de arteria renal, etc,. A
La mejoría con montelukast fue “no espec- nivel tubular la PGE2 inhibe la hormona anti-
tacular”, es decir en el rango de m ejoría del diurética (ADH) a umentando la reabsorción
cromoglicato. de agua y estimulando la diuresis Si se
También hubo una reducción en el uso de antagonizan estos efectos con los AINEs se
esteroides inhalados y en la broncocons- produce vas oconstricción principalmente de
tricción inducida por el ejercicio en chicos las arteriolas glomerulares aferentes , se
de 6 a 14 años. reduce el flujo sanguíneo renal y la tasa de
Los efectos colaterales observados en este filtración glomerular y se produce retención
ensayo clínico fueron debilidad, dolor de de sal. Los AINEs suprimen la liberación de
estómago, diarrea, mareos, cefalea o dolor renina, y la cascada de activación formada
bucal. por renina-angiotensina y aldosterona no
ocurre por ese mecanismo. Sin embargo la
hipertensión se puede agravar por la mayor
Este agente es una herramienta farmacoló- conversión extrarrenal de angiotensina I en
gica más para el tratamiento del asma. Su angiotensina II y la liberación de aldostero-
lugar en la terapéutica aún no ha sido total- na. Es más complicada la interacción de los
mente establecido, debido a que se necesi- AINEs con los agentes antihipertensivos.
tan estudios que determinen su efectividad Los AINEs disminuyen las acciones tubula-
y seguridad en el tratamiento a largo plazo res de los diuréticos tiazídicos y del asa,
del asma en pediatría. Los modificadores de disminuyen los efectos antihipertensivos de
leucotrienes como montelukast son “antiin- bloqueadores beta, inhibidores de la enzima
flamatorios razonables”, aunque aún no se de conversión de angiotensina, la hidralazina
conoce la historia completa de sus acciones y el prazosin, ya que parte de las acciones
antiinflamatorias, por lo que aún no son dro- antihipertensivas de estos agentes son me-
gas de primera línea para el tratamiento del diadas por la liberación de PGs renales. Los
asma. AINEs pueden causar una serie de afeccio-
Los corticoides inhalados siguen siendo el nes renales, sobre todo nefritis intersticial,
tratamiento de elección, los esteroides pue- debido a la inhibición de las prostaglandinas
109

18. que son moduladoras de la hemodinamia 10. Kumlin M, Dahlen B, Bjorck T et al: Urinary ex-
renal, la hipertensión puede ser una de las cretion of leukotriene E4 and 11-dehydro-
thromboxane B2 in response to bronchial provoc a-
primeras señales clínicas de esas afeccio-
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nes. mine in asthmatics. Am Rev Respir Dis 1992; 148:96-
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Ciclosporina: 11. Makker HK, Lau LC, Thomson HW et al: The
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tratados con ciclosporina pueden padecer asthma. Am Rev Respir Dis 1993; 147:1413 -1418.
12. Nathan RA, Glass M & Minkwitz MC: Inhaled ICI
hipertensión, cuando el agente se utiliza
204,219 blocks antigen -induced bronchoconstriction
después de un trasplante renal o cardíaco o in subjects with bronchial asthma. Chest 1994;
para tratar enfermedades autoinmunes. El 105:483-488.
problemas es más común en pacientes 13. Smith LJ, Geller S, Ebright L et al: Inhibition of
pediátricos y luego de trasplante de corazón leukotriene D4 -induced bronchoconstriction in normal
o corazón-pulmón. La hipertensión causada subjects by the oral LTD4 receptor antagonist ICI
por ciclosporina es aparentemente dosis-de- 204,219. Am Rev Respir Dis 1990; 141:988.
14. Smith LJ, Glass M & Winkwitz MC: Inhibition of
pendiente. El mecanismo no es del todo
leukotriene D4-induced bronchoconstriction in sub-
conocido, pero se relaciona con una mayor jects with asthma: a concentration-effect study of ICI
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de sodio. Puede ser debido a un ligero dete- 15.TIPS, aug.1992
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renal directa, sensibilidad aumentada a c a- 17. J C Frolich, TIPS, A classification of NSAIDs, Vol
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