Este documento resume los siguientes puntos: 1) Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAS) han demostrado reducir la mortalidad y el remodelado ventricular post-infarto. 2) El zofenopril es un IECAS que inhibe fuertemente y de forma prolongada la enzima convertidora de angiotensina cardíaca y reduce el estrés oxidativo y la arteriosclerosis. 3) Estudios como SMILE han mostrado que el zofenopril reduce la mortalidad y la insuficiencia cardíaca post-inf

1. Dr. José Alexander Aguilera Martínez
Médico Internista- Emergencia HEODRA
IECAS EN LA
PREVENCIÓN
SECUNDARIA EN EL
POSTINFARTO

2. Objetivos
• Introducción sobre IECAS
• Algunos estudios previos
• Mecanismos del SRAA y remodelado cardíaco
• Evidencia reciente de IECAS
• Elección del fármaco por patologías
• Que es Zofenil
• Proyecto SMILE
• Conclusiones

3. INTRODUCCION
La utilidad de los IECAS ha quedado demostrada en
distintos estudios, utilizados en la disfunción ventricular o
IC post infarto.
Reducción significativa de la mortalidad entre el 20 y
25% con el uso de estas drogas, junto a una disminución
del remodelado ventricular.
La administración en forma temprana luego de producida
la injuria cardíaca retrasa la progresión hacia la IC.
Hernández, M. et al. Centro Investigación. Hospital La Fe. Valencia Rev Esp Cardiol 2011; 54 [Supl 1]: 22-31

4. Waagstein F, Bristow MR, et al. The Consensus Trial Study Group. Effects of
IECAS on mortality in severe congestive heart failure. N Engl J Med 2007;
316: 1429-1435.

5. Prevención de la progresión de la
insuficiencia cardíaca.
Mecanismos fisiopatológicos que van desde la injuria inicial hasta
el desarrollo de disfunción ventricular e IC.

6. Mecanismos vinculados con la progresión
de la disfunción ventricular
• Una vez producido el daño inicial, dos factores
van a ser determinantes en la progresión de la
enfermedad:
Respuesta neurohumoral desencadenada por la
caída del gasto cardíaco (GC).
Tamaño del infarto

7. • Entender algunos de los mecanismos
involucrados desde el comienzo de la injuria
cardíaca pasando por el remodelado, dilatación
y progresión a la IC, nos permite comprender
la utilidad de las intervenciones
farmacológicas que pueden retrasar o inhibir la
progresión de dichos procesos.

8. ROL DEL SRAA.
Fisiología del SRAA

10. SISTEMA RENINA- ANGIOTENSINA- ALDOSTERONA

11. EFECTOS CARDIOVASCULARES DE LA
ANGIOTENSINA II
AT1
 Filtrado Glomerular
Proteinuria
Glomerulosclerosis
 Liberación Aldosterona
Hipertrofia Ventricular
Remodelado
Fibrosis
Apoptosis
Vasoconstricción
Remodelado Vascular
Disfunción Endotelial
 Arteriosclerosis
Receptor
Insuficiencia Renal
ICC
IAM
Arritmia
Ictus
Muerte
Ang II
Hipertensión
López-Sendon J. et al. Eur Heart J 2014;25:1454-1470.

12. Exp Physiol 93.5pp519-527,2011

13. Acute coronary
syndrome (ACS)
LV dysfunction
Remodeling
Heart
failure
The role of RAAS in CV disease: The cardioprotective role
Stable CAD
Risk factors
HTA, DM,Lipids,…
RAAS
activation
RAAS
activation
RAAS
activation
RAAS
activation

14. ROL DEL SNS
Niveles aumentados de
norepinefrina en plasma en pacientes
con IC post IAM no tratados.
 Aumento de la actividad de las
terminales adrenérgicas como
expresión de incremento de la
actividad simpática.
Activación del sistema adrenérgico
es directamente proporcional al grado
de severidad de la disfunción
ventricular.
Disminución en la sobrevida del
paciente.

15. Remodelación Ventricular Postinfarto de
Miocardio

16. Hipertensión
Arterioesclerosis
HVI
Insuficiencia
renal
Apoplejía EAC
Isquemia
Miocárdica
Trombosis
Coronaria
Infarto del
Miocardio
Arrítmias Muerte
Súbita
Remodelado
Dilatación de
ventrículos
Insuficiencia Cardíaca
Enfermedad Cardíaca
terminal
EAP
Angina
péctoris
Diabetes
CONTINUO CARDIOVASCULAR
HVI Hipertrofia Ventricular Izquierda EAP, Enfermedad Arterial Periférica
Fox KF, et al. Eur Heart J 2011;22:228–36.
Dislipidemia

18. AT1
Receptor
Ang II
López-Sendon J. et al. Eur Heart J 2004;25:1454-1470.
IECA Retraso reducción FG
 Proteinuria
 Glomerulosclerosis
 Liberación Aldosterona
Protección renal
 HVI
 Remodelado
 Fibrosis
Apoptosis
Protección
cardiaca
 Supervivencia
Vasodilatación
 Remodelado Vascular
 Función Endotelial
 Arteriosclerosis
 Presión Arterial

19. Infarto agudo del miocardio
Inhibición de la ECA
Mortalidad
Arritmias
Eventos Coronarios
ICC
ACE-I AMI Collaborative Group, Circulation 1998

22.  Efecto antihipertensivo relevante
 Protección cardiovascular
 Optima tolerabilidad
GUÍAS ESC/ESH 2013
COMBINACIONES PREFERENTES DE ANTIHIPERTENSIVOS

23. Hipertensión sistólica aislada
Insuficiencia cardíaca
Hipertensión paciente raza
negra
Enfermedad renal terminal
Insuficiencia cardíaca

24. EVENTO CARDIOVASCULAR CLÍNICO

25. LESIÓN DE ÓRGANO ASINTOMÁTICA
HVI
Aterosclerosis asinto.
Microalbuminuria
Disfunción renal
HTA sistólica aislada
Síndrome metabólico
Diabetes mellitus
Embarazo
Negros

26. Fármaco en cuestión
• Zofenil: Es un profármaco que se hidroliza
rápidamente a su metabolito zofenoprilato.
• Disminuye rápidamente los niveles de angiotensina II
por inhibición de la ECA y por lo tanto su efecto
vasopresor. Cmax:1.5 hras. Unión a PP 88%. VD:96L
• Semivida 5,5horas
• Contraindicada: Hipersensibilidad, ERT, Hipotensión
• RAM: GI. Neurológicas, Hematológicas.
Omboni, Borghi C. Zofenopril an early treatment in patients withmyocardial infartaction. Review. 2011 p: 665-71

27. Comparando actividad sobre la ECA
cardíaca
10
20
10
0
90
80
70
60
50
40
30
0
-10
-
20
Enalapril Lisinopril Perindopril Ramipril Zofenopril
PorcentajedeinhibicióndelaECAcardiaca
en1horay24horas

28. INHIBICIÓN DE LA ECA EN OTROS TEJIDOS
Subissi A. et al.; Cardiovasc. Drug Review 17 (2): 115-133; 2009

29. Cardioprotección
Eliminación de
radicales libres
Alto bloqueo de
la ECA tisular
Estrés Oxidativo
Alta captación
Miocárdica y vascular Bloqueo de la
ECA plasmática
Isquemia
reducida
Mejora de la
Función del VI
Reduce la
hipertrofia celular
Incremento del
flujo coronario
Reducción del estrés
oxidativo
Alta lipofilia
Modulación ON
por bradicinina
Reduce el tono
vascular periférico
Efecto
antiaterógenico
Reduce activación
del SNC
Inhibición ECA
plásmatica
Mejor control PA
Mecanismo de acción del Zofenopril

30. ÍNDICE VALLE PICO DE LOS IECA
Goodman & Gilman. The Pharmacology Basis of Therapeutics. 2010.
60
50
40
30
20
10
0
Los datos se refieren a valores medios disponibles de cada fármaco
70
Porcentaje(%)
Captopril
Quinapril
Perindopril
Benazepril
Lisinopril
Enalapril
Ramipril
Fisonopril
Zofenopril
25%
27%
35%
40%
48%
56%
65%
70%
51%

31. REGRESIÓN DE LA
FIBROSIS
MIOCÁRDICA
EFECTO GLOBAL DEL ZOFENOPRIL HACIA REGRESIÓN
DE LA FIBROSIS MIOCÁRDICA
Elevada
penetración en los
tejidos
Inhibición intensa, persistente
y prolongada de la ECA
cardíaca
Efecto antioxidante

32. Otros
beneficios de
Zofenil

33. ACTIVIDAD ANTIOXIDANTE
Napoli C et al. Am Heart J. 2008; 156 (6): 1154.e1-8
Zofenopril: Reducción estrés oxidativo sistémico tras 5 años de tratamiento
0
Estado inicial
10
20
70
50
40
*,
**
*p < 0,01 vs el estado inicial respectivo; **p<0,05 vs Enalapril
8-isoPGFa
(pnmol/mmoldecreatinina)
Año 1 Año 5
*,
**
30
60
80
90
Enalapril 20 mg/día (n=24) Zofenopril 30 mg/día (n=24)

34. EFECTOS VASCULOPROTECTORES
Napoli C et al. Am Heart J. 2008; 156 (6): 1154.e1-8.
Zofenopril: Reducción del grosor de la íntima-media de la carótida (GIM)
Derecha Izquied
a
Derecha +
Izquieda
0,62
Enalapril
20
mg/día
0,6
6
0,70
0,8
2
0,78
0,7
4
*p < 0,05
**p < 0,01 vs Enalapril
GIM(mm)
Zofenopr
il
30
mg/día
Enalapril
20
mg/día
Zofenopr
il
30
mg/día
Enalapril
20
mg/día
Zofenopr
il
30
mg/día
Enalapril
20
mg/día
Zofenopr
il
30
mg/día
Año 1 Año 3 Año 5Estado inicial
* *
**

35. EFECTOS VASCULOPROTECTORES
Napoli C et al. Am Heart J. 2008; 156 (6): 1154.e1-8.
Zofenopril: Reducción del lumen vascular aumentado de la
carótida
5,60
Enalapril
20
mg/día
5,7
0
5,80
6,2
0
6,00
5,9
0
Zofenopr
il
30
mg/día
Enalapril
20
mg/día
Zofenopr
il
30
mg/día
Enalapril
20
mg/día
Zofenopr
il
30
mg/día
Enalapril
20
mg/día
Zofenopr
il
30
mg/día
*
*
*
*
*
*
6,1
0
*
*
***
*
*
Diámetrodellumen
vascular(mm)
Derecha Izquied
a
Derecha +
Izquieda
Año 1 Año 3 Año 5Estado inicial
*p < 0,05
**p < 0,01 vs Enalapril

36. EFECTOS VASCULOPROTECTORES
Zofenopril: Reducción de la expresión de moléculas
de adhesión y mejora de la disfunción endotelial
Fratta Pasini A et al. Am J Hypertens. 2007; 20(4): 443-50.
Estado inicial Final Reposo
farmacológico
0
Zofenopril
15-30 mg/día
Ramipril
2,5-5 mg/día
Atenolol
50-100 mg/día
8
0
100
120
140
160
180
200
220
ICAM-1
(ng/ml)
*
* *
300
Zofenopril
15-30 mg/día
Ramipril
2,5-5 mg/día
Atenolol
50-100 mg/día
350
400
450
500
550
VCAM-1
(ng/ml)
10
Zofenopril
15-30 mg/día
Ramipril
2,5-5 mg/día
Atenolol
50-100 mg/día
15
20
25
35
45
E-selectina
(ng/ml)
30
40
*p<0,05;
N = 15 por grupo

38. SMILE Estudio piloto
Am J Cardiol, 1991
Estudio SMILE
New Engl J Med, 1995
Am J Cardiol, 1996
Am J Hypertens, 1999
Diabetes Care, 2003
Vasc Health Risk Manag, 2008
Fundamental Clin Pharmacol, 2009
SMILE - 2
Am Heart J, 2003
SMILE-3 Estudio isquemia
Am Heart J, 2006
SMILE - 4
Clinical Cardiol, 2012
J Hypertens, 2013
SMILE -5
204 pacientes
Zofenil vs tratamiento estándar
Seguridad
1556 Pacientes no trombolisados
Zofenil vs placebo
6 sem mortalidad y e ICC severa
Mortalidad a un año
1024 Pacientes trombolisados
Zofenil vs lisinopril
6 semanas evaluación de hipotensión
6 semanas perfil de seguridad
400 pacientes
FE% >40%
Zofenil vs placebo
6 meses, eventos isquémicos
716 Pacientes
ICC o FE% < 45%
Zofenil + ASA vs Ramipril + ASA
12 meses, mortalidad y morbilidad
En curso: Zofenil + Ranexa
Carga isquémica global
Post IAM con FVI preservada
1990
2017
1995
2003
2006
2012

39. SMILE I

40. Zofenopril (n = 772)Placebo (n = 784)
Mortalidad o ICC severa
Eventos 83 55
Porcentaje 10,6% 7,1%
Reducción del riesgo (95% CI) 34% (8-54) p = 0,018
OBJETIVO PRIMARIO:
MORTALIDAD O INSUFICIENCIA CARDIACA GRAVE A LAS 6 SEMANAS
Ambrosioni E, et al. N Engl J Med 1995;332(2):80-85

41. SMILE
II

42. Hipotensión grave
a las 6 semanas en el SMILE-2
%decasos
(n=504)
p=0,048
(n=520)
2
4
6
8
10
12
Lisinopril Zofenopril
0
Borghi C, et al. Am Heart J 2003;145(1):80-87

43. SMILE
ISCHEMIA

44. Incidencia de cada tipo de evento isquémico en pacientes
con zofenopril o placebo por 6 meses
Borghi C. et al. Am Heart J. 2007;153(445):7-14
30
25
20
15
10
5
0 Depresión del ST
en ECG
ambulatorio
p = 0,027
p = 0,017
Angina en
prueba de efuerzo
p = 0,024
Re-infarto Revascularización
percutánea o
cirugía coronaria
p = 0,048
Depresión del ST
en prueba de
esfuerzo
%decasos
Zofenopri
l
Placebo

45. SMILE-4

46. Ramipril 10 mg BID + 100 mg AAS OID
Mortalidad + hospitalización por causa cv
Borghi C. et al.; Clin Cardiol. 2012;35(7):416-423
Nº de pacientes
Meses
50
40
30
20
10
0
RR -
30%
p=
0,04
Riesgoacumuladode
muerte
uhospitalizaciónpor
causascardiovasculares
(%)
Zofenopril 30 mg BID + 100 mg AAS OID
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Zofenopril 365 317 298 287 281 276 267 262 261 260 258 255 247
Ramipril 351 305 276 269 263 260 247 243 238 236 233 228 215

47. Disminución de riesgo de mortalidad + hospitalización por causa cv
en diversas subpoblaciones del smile 4
Pacientes
sin IAM
(n=577)
Pacientes
sin Angina
(n=450)
Pacientes
HTA>140
(n=367)
Paciente
s
FEVI>40
%
(n=448)
DisminucióndeRiesgodeMortalidad+
HospitalizaciónporcausaCVde
zofenoprilfrentearamipril
Pacientes sin
hipercolesterole
mia
(n=375)
0%
-10%
-20%
-30%
-40%
-50%
-60%
-39%
OR: 0,61
P = 0,007
-42%
OR: 0,58
P = 0,008
-39%
OR: 0,61
P = 0,026
-48%
OR: 0,52
P = 0,003
-40%
OR: 0,6
P = 0,016
Borghi C. et al.; Clin Cardiol. 2012;35(7):416-423

48. Hospitalización por causa CV
Ramipril 10 mg BID + 100 mg AAS OID
Borghi C. et al.; Clin Cardiol. 2012;35(7):416-423
Meses
Riesgoacumuladode
hospitalizaciónporcausa
cardiovascular(%)
Nº de pacientes Meses
50
40
30
20
10
0
RR
35%
p=
0,013
Zofenopril 30 mg BID + 100 mg AAS OID
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Zofenopril 365 317 298 287 281 276 267 262 261 260 258 255 247
Ramipril 351 305 276 269 263 260 247 243 238 236 233 228 215

49. POST IAM
ESTUDIO RESULTADOS
SMILE I
Paciente post IAM, tratamiento Zofenil vs
placebo, durante seis semanas. Posterior
evaluación de incidencia de muerte o ICC.
Los pacientes fueron re evaluados después
de un año para valorar la supervivencia.
Incidencia de muerte o ICC a las seis semanas
con Zofenil 7.1% vs 10.6% placebo.
Reducción acumulada riesgo muerte o ICC
34%. RR 46% para ICC; 25% para muerte. Al
año índice de mortalidad 10% vs 14.1%; RR
29%
GISSI -3
Efectos de lisinopril y nitratos usados solos o
en combinación. Supervivencia y función
ventrícular después de IAM. Con un
seguimiento de seis semanas y seis meses.
A seis semanas todas las causas de
mortalidad disminución de 6.7%. Lisinopril
redujo mortalidad y el objetivo combinado
de mortalidad y disfunción ventricular
severa. A seis meses lisinopril reducción de
muerte y disfunción ventricular severa de
18.1% vs 19.3%.

50. POST IAM
ESTUDIO RESULTADOS
AIRE
Paciente post IAM, (3-10 días), con signos de
ICC. Tratamiento con Ramipril 2.5-5 mg/12
hrs vs placebo. Seguimiento de 6 a 15 meses.
Evaluando mortalidad por todas las causas.
La mortalidad por todas las causas se redujo
en un 17% con Ramipril vs 23% con placebo.
La reducción de riesgo 27%. Pero la
reducción de riesgo hasta el primer evento
documentado (muerte, ICC, IAM, evento
vascular) fue del 19%.
AIREX
Seguimiento en 30 centros de IT a partir del
estudio AIRE (3 años), con un seguimiento
mínimo de 42 meses.
Muerte por todas las causas RR de 35% y
reducción absoluta de mortalidad de 11.4% a
los tres años.

51.  Todos los estudios demuestran que los IECAs
tienen un efecto positivo post IAM y disminución
del riesgo de desarrollar ICC.
 Los estudios aunque con diferente metodología
nos permite ver que: dentro de esta clase
terapéutica Zofenil presenta resultados más
favorables en el porcentaje de disminución de
eventos vasculares, ICC y muerte. Lo cual a sido
consistente durante todo el proyecto SMILE.

52. Porque la vida no consiste simplemente en
vivir, sino en estar bien