1. SINDROME DE CUSHING
El Síndrome de Cushing consiste en una serie de signos y síntomas, de origen variado,
como resultado de una exposición crónica a un exceso de cortisol.
En el año 1912 Harvey Cushing, describió un conjunto de características clínicas
presentes en una paciente que, clasifico como “Sindrome Pluriglandular”, este se
caracterizaba por síndrome de obesidad dolorosa, hipertricosis y amenorrea, con
hiperdesarrolllo de caracteres sexuales secundarios, bajo grado de hidrocefalia e
incremento de la tensión cerebral. Cushing tenia la idea de que estos trastornos se
vinculaban a la glandula pituitaria y tras 20 años de estudios logro publicar el articulo
“The basophiladenomas of the pituitary gland and their clinical manifestations
pituitary basophilism“. En 1932 se empezó a usar por primera vez el el eponimo
“Sindrome de Cushing”. En 1950, se concluyo que la causa del trastorno pordria ser un
tumor pituitario o uno adrenal, por lo que desde entonces se denomina “Enfermedad
de Cushing” para la variante hipofisiaria. En 1962, se descubrió que este síndrome
podría ser producido por producción de ACTH, por lo cual se acuño el termino de
Sindrome de Cushing ectopico o síndrome de ACTH ectópica. Más tarde, en 1984 se
describió el desarrollo de un SCE por secreción de CRH.
Epidemiologia
Las mujeres tienen mayor probabilidad de padecer una enfermedad de Cushing que
los varones y esta probabilidad es mayor para casos de tumores adrenales benignos o
malignos. La Enfermedad de Cushing se presenta con mayor frecuencia en mujeres
entre los 25 y 45 años. Los tumores adrenales se ven preponderantemente en niños y
en adultos entre 40-50 años de edad. Por lo general, el SCE puede verse en
personas entre los 20 a 50 años cuando su causa es un carcinoide bronquial y más
allá de los 50 años si es originado en un cáncer bronquial a pequeñas células.
Etiopatogenia
El síndrome de Cushing endogeno se puede clasificar como ACTH- DEPENDIENTE y
ACTH-INDEPENDIENTE, ya que el nombre de enfermedad de Cushing para la secreción
hipofisiaria autónoma de ACTH y el de síndrome de Cushing para el resto de las
etiologías.
Manifestaciones clínicas y su mecanismo de producción – Diagnostico semiológico
Gracias a la excesiva producción de glucocorticoides, se producen daños en casi todos
los órganos. El mecanismo de producción de los signos y síntomas estan relacionados
con catabolismo proteico, la acción diabetógena, la inmunosupresión y los efectos
sobre el metabolismo hidromineral que los glucocorticoides producen.
Obesidad
Aumento de grasa corporal, de tipo centrípeta, con mayor
acumulación en peritoneo, mediastino, cara, cuello y
abdomen. En la cara, por hipertrofia de la bola de Bichat se
produce la “facie de la luna llena”. Por acumulación de
2. grasa en el área cervical se produce “Giba de bufalo”; se
produce la formación de almohadillas de grasa en los
huecos supraclaviculares.
Piel
Se produce telangiectasia, purpura, eritema facial central,
estrías violáceas, acné, dermatitis perioral y acantosis
nigricans.
Pelo
Se produce Hirsutismo, fragilidad del cabello y aumento de
receso frontal.
Tejido Muscular Puede producirse atrofia muscular, debilidad proximal.
Huesos y
articulaciones
Disminución de la velocidad de crecimiento. Disminucion de
la absorción intestinal y reabsorción tubular renal de calcio
e hiperparatiroidismo secundario. Osteopenia y
osteoporosis.
Ojos
Elevación de la presión intraocular, cataratas subcapsulares
posteriores y exoftalmos
Aspectos psicológicos
y neurológicos
Afectación de capacidades neurocognitivas: Fatiga,
irritabilidad, ansiedad, disminución de la libido, insomnio,
pérdida de memoria, falta de concentración, cambios en el
apetito y alucinaciones.
Hematológico e
inmunologico
Destruccion del tejido linfoide, células T y B afectadas,
reducción del capacidad fagocítica de los neutrófilos y del
sistema retículo-endoplásmico.
Coagulacion
Estimulacion de factores de coagulación,
hipercoagulabilidad y reducción de la fibrinolisis
Cardiovascular
Hipertension arterial secundaria, sobrecarga de volumen,
aumento de esteroides intermediarios con acción
mineralocorticoide.
Gastrointestinal Ulcera péptica y pancreatitis aguda
Metabolicos y
endocrinologia
Mayor gluconeogénesis y la glucogenólisis por
hiperglucemia. Hipokalemia con alcalosis metabolica.
Oligomenorrea, amenorrea e infertilidad. Aumento de
colesterol, VLDL, LDL, HDL y de los triglicéridos. En hombres
se presenta disfunción eréctil y disminución de
testosterona.
Pacientes en los que se debe descartar Sindrome de Cushing
Muchas manifestaciones clínicas frecuentes en el Sindrome de Cushing, son motivo de
consulta. Entre estas encontramos a la obesidad, hipertensión arterial, diabetes,
dislipidemias, osteoporosis, trastornos del ciclo menstrual, depresión. Es muy
frecuente que un paciente presente 2 o mas de estas manifestaciones. De ahí parte la
mejor forma de diagnosticar el Sindrome de Cushing. En muchos casos, los que
orientan el diagnostico no son precisamente los endocrinólogo, si no un clínico,
internista, cardiologo, etc.
3. Muy probablemente, llegue una paciente con engorde inexplicado, astenia y debilidad
progresiva. Tambien puede presentarse como un cuadro caracterizado de Hipertension
arterial, astenia y edemas. La hiperlipidemia es muy común en el síndrome de Cushing,
junto a la HTA, obesidad, acantosis nigricans, diabetes un característico síndrome
metabólico que constituye un modo habitual de presentación o consulta. Otras formas
de presentarse es en trastornos en la esfera reproductiva, ulceras tórpidas en
miembros inferiores, acne e hirsutismo. Su hallazgo también puede ser. Accidental, por
un estudio de imágenes realizado con otra finalidad.
Confirmacion del diagnostico
La prueba de mayor utilidad para confirmar la sospecha clínica hipercortisolismo
endogeno es la medición de cortisol libre urinario en orina de 24h. Hay que tener en
cuanta que en pacientes con obesidad, alcoholismo o enfermedades
neuropsiquiátricas es posible hallar también concentraciones de CLU moderada-
mente elevadas.
Otra de las alteraciones del síndrome de Cushing es la pérdida de la supresibilidad del
eje hipotálamo-hipófiso-adrenal por los corticoides, lo cual puede ponerse en
evidencia a través del test deNugent. Aunque se pueden ver resultados falsos positivos
en obesos, pacientes que reciben drogas que aceleran el metabolismo de la
dexametasona, tratados con estrógenos o tamoxifeno, o que presentan depresión
endógena.
a) Diagnostico diferencial del síndrome de Cushing
Las manifestaciones clínicas del Cushing por uso de glucocorticoides son parecidos a
los del hipercortisolismo endogeno. Para poder realizar el diagnostico se necesita los
antecedentes de la medicación del paciente, muchas veces no se tiene ese dato. Hay
que tener en cuenta que los corticoides sintéticos se encontraran bajos en la medición
en sangre, saliva u orina.
Es importante diferenciar el Sindrome de Cushing con el Pseudo-sindrome de Cushing.
Cuyas formas de expresión clínica comparten muchas manifestaciones clínicas del
verdadero Sindrome de Cushing. Es importante recoger cuidadosamente los
antecedentes personales y conocer el desarrollo del cuadro clínico.
b) Diagnostico etiologico del síndrome de Cushing
Para su diagnostico etiologico es muy útil medir el nivel de ACTH plasmatico. Para tal
fin es útil medir el nivel de ACTH plasmáticaque permitirá establecer la diferencia
entre síndrome de Cushing dependiente de ACTH con niveles “normales” o
elevados y síndrome de Cushing independiente de ACTH presentando niveles muy
bajos o suprimidos. Sin embargo, una medición elevada de ACTH no puede establecer
si esta hiperse-creción proviene de la hipófisis o de otros sitios (secreción ectópica). En
estos casos, puede resultar útil realizar una prueba de supresión nocturna con alta
dosis de dexametasona administrando 8mg por boca a las 23 h. seguida de medición
de cortisol sérico a las 8 h. del día siguiente. La supresión del cortisol plasmático a
4. menos del 50% del valor basal es compatible con enfermedad de Cushing. La
falta de este grado de supresión sugiere un origen ectópico de la secreción de ACTH
c) Diagnostico de localización por imágenes
Una vez confirmado el diagnóstico bioquímico de SC ACTH-dependiente se debe
realizar una resonancia nuclear magnética (RNM) de hipófisis con y sin gadolinio para
tratar de visualizar el adenoma confirmatorio de una EC. En aproximadamente 80-85%
de los casos se trata de microadenomas (<10 mm) de los que la mitad son menores de
5 mm; aparecen en la RNM como hipointensos, aunque en algunos casos pueden ser
isointensos y no toman el gadolinio.
En los estudios bioquímicos de adenomas productores de cortisol encontraremos en
forma característica niveles de ACTH suprimidos, con niveles aumentados de cortisol y
disminuidos de andrógenos suprarrenales.
En el carcinoma productor de cortisol a evaluación por imágenes (TAC,RNM)
usualmente revela grandes masas, con invasión de estructuras vecinas, necrosis,
degeneración quística y/o calcificaciones.
Síndrome de Cushing Ectópico
El origen ectópico en la secreción de ACTH es responsable del 5-10% del SC ACTH-
dependiente. Este se debe a una variedad de tumores. Entre los más frecuentes se
encuentran el carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoides de bronquio,
timo y gastrointestinales, tumores de los islotes pancreáticos, feocromocitoma y
carcinoma medular de tiroides.
Presentación clínica y diagnostico diferencial
Desde el punto de vista semiológico el síndrome de Cushing ectópico suele ser
indistinguible de laenfermedad de Cushing. En pacientes con SCE el grado de
hipersecreción de corticotrofina y porende el exceso de cortisol suelen ser mayores y
pueden generar hipocalemia y miopatía severa.
El método, más sensible y especifico, de diagnóstico diferencial con la EC es el
cateterismo selectivo de ambos senos petrosos inferiores con medición de ACTH
simultáneamente entre ellos y en sangre periférica, en muestras basales y luego de
estímulos con CRH.
Localización del tumor ectópico
Si los estudios sugieren un SCE debe procederse a localizar el tumor causante. Deberá
solicitarse una TAC helicoidal de tórax y abdomen, con y sin contraste. Otro
procedimiento útil en algunas situaciones es el centellograma con octreotide.
Causas infrecuentes de Síndrome de Cushing
5. - Una causa poco frecuente de síndrome de Cushing ACTH-independiente, es la
hiperplasiaadrenal macronodular ACTH-independiente (AIMAH).
- Síndrome de Cushing de base genética
- Entre los casos raros de SC ACTH-dependiente pueden incluirse adenomas
corticotropos ectópicos o situados en la neurohipófisis así como adenomas
dobles, tumores pituitarios no adenohipofisarios como el gangliocitoma y casos
excepcionales de SC ectópico por producción aislada de CRH.
Algunas situaciones especiales
- Síndrome de Cushing Cíclico: es una condición poco frecuente pero que
plantea importantes dilemas de diagnóstico y toma de decisión terapéutica.
- Síndrome de Cushing pediatrico: el desarrollo de un síndrome de Cushing
pediátrico es un problema infrecuente, en el que los pediatras endocrinólogos
tienen poca experiencia por lo que se recomienda un trabajo conjunto con un
especialista de adultos para su diagnóstico y enfoque terapéutico.
- Síndrome de Cushing y embarazo: está asociado con severas complicaciones
maternas como hipertensión arterial, diabetes, preeclampsia e insuficiencia
cardiaca y fetales tales como parto prematuro, mortinato, aborto espontáneo,
mortalidad intrauterina, retardo de crecimiento intrauterino e insuficiencia
suprarrenal. Su diagnóstico y tratamiento temprano es fundamental para
lograr un parto a término.
- Síndrome de Cushing subclínico: La adjetivación de “subclínico” aplicado al SC
se ha populariza-do a partir del concepto de incidentaloma suprarrenal, es
decir el hallazgo accidental de una masa adrenal
Tratamiento del Síndrome de Cushing
Es de gran importancia el control de la hipertensión arterial, diabetes, dislipidemia,
hipocalemia, eliminación de focos de infección. Es importante el tratamiento
preventivo de osteoporosis y contención y tratamiento psiquiatrico.
Tratamiento Quirúrgico: n el caso de cirugía hipofisaria transesfenoidal (TSE) la
cirugía se plantea como una exploración de la adenohipófisis. La cirugía
adrenal por vía laparoscópica se emplea como tratamiento primario para la
remoción de un adenoma.
Radioterapia: El tratamiento radiante convencional o mediante radiocirugía
estereotáctica ha sido empleado en pacientes con enfermedad de Cushing
confirmada por hallazgo de un adenoma corticotropo, cuando el
hipercortisolismo no ha sido completamente controlado por cirugía hipofisiaria.
Tratamiento farmacológico: Se han implementado drogas queactúan sobre
diferentes neurotransmisores y/o sus receptores para el caso de la
enfermedad de Cushing o del síndrome de ACTH ectópica. Aunque existen
diversas drogas inhibidoras de la esteroidogénesis, la más aceptada es el
ketoco-nazos. La mifepristona ha demostrado ser de utilidad en casos graves de
SC.