Presentación preparada para la cátedra de Endocrinología. Se abordan las diferentes causas del síndrome de Cushing.

1. Preliminares:
Eje Hipotálamo, Pituitaria, Adrenales (HPA).
La secreción de glucocorticoides está regulada por un
mecanismo de interacción entre el sistema nervioso
central (SNC), el hipotálamo, la hipófisis y las
suprarrenales.

2. Estímulos del SNC provocan la secreción en el hipotálamo de la hormona
liberadora de corticotropina (CRH) y de arginina-vasopresina (AVP), que a
través del sistema porta alcanzan la hipófisis, estimulando la liberación de
corticotropina (ACTH), que actúa sobre la corteza adrenal, provocando la
secreción de glucocorticoides y otros esteroides.

3. Las hormonas más importantes que produce la corteza suprarrenal son el
cortisol, la aldosterona y los andrógenos suprarrenales.
Los trastornos de las glándulas suprarrenales llevan a endocrinopatías
clásicas, como síndrome de Cushing, enfermedad de Addison,
hiperaldosteronismo y los síndromes de hiperplasia suprarenal congénita.

4. Efectos de los glucocorticoides sobre el organismo
Sistema Órgano Efecto
Metabolismo intermediario
Hígado Aumenta
gluconeogénesis
Tejido adiposo Lípidos para
gluconeogénesis
Músculo estriado Degradación proteínas
por ubiquitina
Glucosa sérica Mantiene glucemia en
ayunas
Homeostasis del Ca++
Riñón Disminuye resorción del
Ca++
Huesos/cartílagos Inhibe síntesis de
colágeno y depósito
oseo
Tracto gastrointestinal Inhibe absorción
Ca++/anagonismo
calcitriol

5. Efectos de los glucocorticoides sobre el organismo.
Sistema Órgano/célula Efecto
Endócrino
Hipotálamo/Hipófisis Disminuye respuesta a
GnRH
Páncreas Inhibe secreción
insulina
Suprarrenales Aumenta sint.
adrenalina
Inmune
Timo Atrofia
Monocitos Presentación,
disminución IL's 1, 6 y
TNF alfa.
Neutrófilos Inhibe infiltración
Inflamación Inhibición (fosfolipasa
A2)
Inhibición leucotrienos.

6. Sistema
Cardiovascular Corazón Contractilidad
aumentada
Vasculatura Mayor sensibilidad a
vasoconstrictores
(catecolaminas,
angiotensina II)
Piel y tejido conjuntivo Antiproliferativa para fibroblastos y queratinocitos
Parámetros psiquiátricos de función del SNC Eucortisolemia = equilibrio emocional
Aumenta el apetito
Supresión del sueño REM
Efectos sobre la memoria (menor cantidad de
sinapsis).

7. Definición.
El exceso crónico de glucocorticoides, independientemente de su causa, lleva
al conjunto de síntomas y signos conocidos como síndrome de Cushing.
La mayoría de los casos se debe al consumo de glucocorticoides terapéuticos
en dosis altas, y en menor proporción a lesiones tumorales hipofisiarias,
adrenales o en otras localizaciones ectópicas.

8. Epidemiología.
Espoco frecuente (0.7 a 2.4 personas por un millón al año), sin embargo, la
morbilidad asociada con ella es importante, y el estudio diagnóstico puede
llegar a ser un gran dilema, aún con los avances tecnológicos actuales.
La verdera incidencia es desconocida. Hay subestimación del número de
casos de SC debido a iatrogenia. Es más frecuente en mujeres que en
hombres y en diabéticos como obesos la incidencia puede ser mayor.

9. La enfermedad de Cushing, ocurre en mujeres entre 25 y 45 años, quienes
tienen 3 a 10 veces más riesgo de desarrollarla, y alrededor de 4 a 5 veces
más riesgo de desarrollar SC asociado a tumores adrenales.
En los últimos años, la frecuencia de SC por tumor ectópico se ha
equiparado en ambos sexos.
En embarzadas no es frecuente.

10. Clasificación.
Se clasifican como ACTH dependientes y ACTH independientes.
a) ACTH dependientes: hipersecreción crónica de ACTH que da como
resultado hiperplasia suprarrenal y aumento de la producción de
esteroides.
b) ACTH independientes: puede ocasionarse por tumores primarios
adrenales, hiperplasia adrenal o por iatrogenia (administración crónica de
corticoides).

12. Incidencia.
Enfermedad de Cushing: el más frecuente, 80% de los casos reportados.
Más común en mujeres que en hombres.
ACTH ectópica: 10% de los casos reportados. Resulta de un tumor de
origen no hipofisiario que produce ACTH como en el carcinoide bronquial
y el de células pequeñas (50% de los casos). Más común en varones.

13. Tumores suprarrenales primarios: 10% de los casos
reportados. La mayoría son adenomas adrenocorticales
benignos.
Síndrome de Cushing en la niñez: ocurre mayormente en
niños mayores de 10 años.

14. Anatomía patológica.
Son tres sitios anatómicos los que pueden sufrir alteraciones:
1. Parte anterior de la hipófisis:
1. Adenomas hipofisiarios.
2. Hiperplasia.
3. Otras enfermedades.
2. Hiperplasia adrenocortical:
1. Simple.
2. Nodular bilateral.
3. Tumores suprarrenales.
1. Adenomas secretores de corticoides.
2. Carcinoma suprarrenal.
3. Corteza suprarrenal no afectada.

15. Parte anterior de la hipófisis.
Adenomas hipofisiarios: de diámetro menor de 10 mm, invasivos, se
extienden más allá de la silla turca. Rara vez son malignos.
Hiperplasia: la hiperplasia de las células corticotrópica rara vez se ha
reportado en Px con Cushing.
Otras:
Cambio hialino de Crooke: debido a acumulación de glucocorticoides
(exógenos o endógenos). El citoplasma de las células hipofisiarias luce
más pálido por acumulación de filamentos intermedios.

16. Hiperplasia adrenocortical.
Son dos tipos: simple y bilateral.
Hiperplasia adrenocortical simple: ocurre principalmente en Enf. Cushing.
La glándula aumenta ligermente de tamaño (12-24 gr). Hay aumento de
la zona reticular y disminución de la fasciculada.
ACTH muy alta (ACTH ectópica) -> suprarrenales más grandes (50 gr).

17. Hiperplasia nodular bilateral: la hipersecreción de ACTH (hipofisiaria o
no) resulta en agrandamiento nodular de la glándula. Se confunden con
neoplasias suprarrenales (se operan y no se deben operar).
La extirpación de la neoplasia productora de ACTH hace que los nódulos
involucionen.

18. Tumores suprarrenales.
Son independientes de ACTH y pueden ser adenomas o
carcinomas.
Adenomas suprarrenales secretores de
glucocorticoide: encapsulados, 10-70 gr, 1-6 cm;
células claras en la zona fasciculada y células de la zona
reticular.

19. Carcinomas suprarrenales: al momento del Dx miden más de 4 cm,
pesan más de 100 gr. Se pueden palpar como masa abdominal.
Encapsulados y muy vascularizados, pueden ser necróticos,
hemorrágicos y degeneran en quistes con áreas de calcificación.

20. Etiología/Etiopatogenia
Enfermedad de Cushing: surgen de manera
espontánea adenomas hipofisiarios de células
corticotropas, en mucha menor cantidad existen casos de
hiperplasia de células corticotropas por secreción excesiva
de CRH hipotalámica.

21. Sx de ACTH ectópica/Sx CRH ectópica: el primero ocurre cuando
tumores no hipofisiarios secretan ACTH biológicamente activa
(carcinoma de células pequeñas, por ejemplo). Estos tumores pueden
producir CRH.
Tumores suprarrenales: surgen de manera espontánea. No están bajo
control hipotálamo-hipofisiario y secretan esteroides adrenocorticales.

22. Fisiopatología.
Enfermedad de Cushing: es ACTH dependiente. La
secreción es al azar y episódica. La inhibición por
retroacción es abolida debido a la presencia del adenoma
hipofisiario.
El efecto final (glucocorticoides séricos aumentados) de la
ACTH es el causante de las manifestaciones clínicas.

23. 1. Anormalidad de secreción de ACTH: el hipotálamo pierde la
capacidad de regular la función hipofisiaria.
2. Efecto del exceso de cortisol: es el causante de la inhibición de la
regulación hipotalámica. Afecta también la liberación de TSH y GH.
3. Exceso de andrógenos: DHEA y sulfato de DHEA. Se convierten en
testosterona y dihidrotestorterona. Causa amenorrea, acné e
hirsutismo en mujeres. En varones, la inhibición de LH por
cortisol disminuye la función testicular (decremento de la líbido e
impotencia).

24. Síndrome de ACTH ectópica: La ACTH y cortisol es mayor que en
pacientes con enfermedad de Cushing. Presentan cifras muy altas en
estudios de laboratorio. Los signos clínicos del Sx de Cushing pueden
pasar desapercibidos porque el inicio de esta enfermedad es rápido a
diferencia del SC.

25. Tumores suprarrenales:
1. Secreción autónoma: adenomas y carcinomas secretan cortisol de manera
autónoma. No muestran mejoría al manipular el eje Hipotálamo-Pituitaria-
Adrenales (HPA).
2. Adenoma suprarrenal: sólo secretan cortisol, no andrógenos.
3. Carcinoma suprarrenal: secretan en gran cantidad cortisol y andrógenos,
además de sus precursores.

26. Cuadro clínico: para el síndrome.
Obesidad: la manifestación más común y generalmente el síntoma inicial.
Central. Afecta la cara, el cuello, el tronco y el abdomen.
Fascies de luna está presente en el 75% de los pacientes, se acompaña
de plétora (rubicundez por exceso de glóbulos rojos). La grasa también
se acumula en el cuello y en las regiones supraclavicular y dorsocervical
(giba de búfalo).

27. Cambios en la piel:
Adelgazamiento de la piel (luce transparente), formación fácil de
moretones (color muy rojizo e intenso) y estrías de color rosado de
localización abdominal.
Las heridas cicatrizan muy lentamente. Existe acné y además
infecciones micóticas frecuentes.

28. Hirsutismo:
el 80% de los pacientes femeninos lo muestra por exceso
de andrógenos suprarrenales. Es más común en la cara
pero puede existir en el abdomen, mamas, tórax y parte
alta de los muslos.
El virilismo es más común en el carcinoma suprarrenal.

29. Hipertensión: dato clásico. 75% de los pacientes. Principal
causa de morbilidad.
Disfunción gonadal: por andrógenos en mujeres; por LH en
hombres.
Alteraciones en SNC y psicológicas: alteración emocional,
irritabilidad, ansiedad, depresión, mala concentración y
memoria. Menos frecuentes psicosis, delirium y paranoia.

30. Debilidad muscular: el hipercortisolismo causa degradación
de las proteínas musculares.
Osteoporosis: efectos de la falta de absorción intestinal de
Ca++ y de resorción renal del mismo. Franca osteopenia y
osteopororis. Frecuente fractura de columna.

31. Cálculos renales: por hipercalciuria (efecto del aumento de
glucocorticoides). 15% de los pacientes los presenta.
Sed y poliuria: por hiperglucemia (el exceso de
glucocorticoides causa inhibición de la secreción de
insulina).
Desaceleración del crecimiento más aumento de peso en
niños.

32. ¿Qué sugiere una enfermedad específica?
Enfermedad de Cushing: cuadro clásico que progresa
lentamente en mujeres entre 20 y 40 años con
manifestaciones de acné y hirsutismo.
Sx ACTH ectópica (carcinoma): en varones entre 40 y 60
años con debilidad, hipertensión e intolerancia a la glucosa
más hiperpigmentación, pérdida de peso y anemia. De
inicio rápido.

33. Sx ACTH ectópica (tumor benigno): CA bronquial o de células
pequeñas más datos clásicos de Sx de Cushing. Hay
hiperpigmentación, alcalosis y anemia.
Adenoma suprarrenal: efectos clásicos de hipercortisolismo (HTA,
falta de sueño, obesidad, etc.) sin efectos androgénicos
(hirsutismo).
Carcinoma suprarrenal: inicio rápido de los síntomas de
hipersecreción de glucocorticoide y andrógenos. Dolor en abdomen,
masas palpables y metástasis hepática o pulmonar.

34. Diagnóstico de laboratorio:
Supresión con dexametasona: 1 mg VO de dexametasona a las 11
pm y toma de muestra de orina en la mañana. En sujetos normales
la dexametasona suprime el cortisol a menos de 1.8 μg/dl. Es una
prueba con gran cantidad de falsos positivos.
Cortisol libre en orina de 24 hrs: debe ser menor a 50 μg/dl en
personas normales. Es un método confiable pero no diagnostica a
pacientes que tengan síntomas leves.

35. Cortisol sérico y salival a altas horas de la noche: en pacientes con
Sx de Cushing el ritmo circadiano del cortisol se pierde.
En sujetos normales el cortisol alcanza sus menores niveles entre
12 y 2 am siendo lo contrario en el Sx de Cushing ya que el cortisol
alcanza valores muy altos en la madrugada (entre 5.2 μg/dl a
7.0 μg/dl). Es una prueba muy exacta y de gran utilidad diagnóstica.

36. Tratamiento:
Enfermedad de Cushing: corregir la causa. Eliminar la
lesión hipofisiaria que está causando el hipercortisolismo
sin afectar a la hipófisis o a las suprarrenales. Microcirugía,
radioterapia o inhibición farmacológica de ACTH.

37. Sx. de ACTH ectópica: sólo es posible en casos benignos de CA
bronquial, tímico o feocromocitoma. Si hay metástasis el tratamiento
es más difícil.
Los fármacos que bloquean la síntesis de esteroides (ketoconazol y
metirapona) sirven, pero producen hipoadrenalismo. Debe ser
vigilada la secreción esteroide y y administrar esteroides de
reemplazo (en caso de ser necesario).
Ketoconazol: 400 a 800 mg/día en dosis divididas.

38. Tumores suprarrenales:
Adenomas: el tratamiento de elección es adrenalectomía unilateral.
Carcinoma: poco satisfactorio (metástasis).
a) Operatorio. Raro. Sirve parcialmente para reducir tamaño del
tumor y su secreción.
b) Farmacológico. Mitotano 6 a 12 gr/día en 3 o 4 dosis. Considerar
que los efectos secundarios son muy fuertes al dosificarlo. El 70%
de los pacientes mejora, pero sólo el 35% alcanza la reducción de
tamaño del tumor.

39. Hiperplasia suprarrenal nodular: cuando se demuestra
dependencia de ACTH se trata como enfermedad de
Cushing; cuando no, se hace adrenalectomía bilateral.