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Miguel Ángel López Lizárraga
Facultad de Medicina UAS
Introducción
El síndrome de Cushing fue descrito por primera vez por quien es considerado el
fundador de la neurocirugía moderna, Harvey Williams Cushing en 1912 en una joven de
23 años con obesidad, amenorrea e hirsutismo, 20 años más tarde postuló que fue
ocasionado por una anormalidad primaria en la hipófisis que provocaba hiperplasia
suprarrenal lo que hoy se conoce como un adenoma hipofisario productor de ACTH.
Se caracteriza por el conjunto de manifestaciones clínicas que son el resultado de
la exposición crónica y en exceso a los glucocorticoides, entendiéndose por estos
aquellos producidos endógenamente como el cortisol y también los exógenos como
prednisona, dexametasona entre otros, esto permite clasificarlo en un origen endógeno y
exógeno; el primero por una pérdida del mecanismo fisiológico normal del eje hipotálamo
hipófisis glándula suprarrenal a cualquier nivel y el segundo suele ser común en
pacientes que reciben terapia con glucocorticoides de manera prolongada. Sus causas
son muy variables e independientemente de ellas las manifestaciones son muy similares
por ello es considerado un síndrome.
Si se excluyen las causas iatrogénicas por terapias con glucocorticoides es un
trastorno poco frecuente. Sin embargo aparte de apasionante que es el estudio de esta
entidad, resulta importante saber que si no se trata adecuadamente el síndrome de
Cushing cruza con una alta mortalidad, así como el diagnostico suele ser un reto para el
medico actual.
2
SÍNDROME DE CUSHING
El Síndrome de Cushing (SC) comprende los signos y síntomas asociados con la
exposición prolongada de niveles elevados de glucocorticoides en plasma2
. La mayoría
de las veces se debe al consumo terapéutico en dosis altas por un tiempo prolongado de
glucocorticoides, las causas endógenas de este síndrome son poco frecuentes,
ocasionadas por un descontrol en algún nivel del eje endocrino hipotálamo hipófisis
glándula suprarrenal, cuando el SC es dependiente de la hipófisis se designa con el
nombre Enfermedad de Cushing.1,2
De forma conveniente e independientemente de su origen endógeno o exógeno
podemos decir que el SC se clasifica como dependiente de ACTH o independiente de
ACTH. Aquellos que son dependientes se caracterizan por hipersecreción crónica de
adrenocorticotropina que da como resultado hiperplasia de las zonas fasciculada y
reticular de las suprarrenales y por consiguiente secreción aumentada sobretodo de
cortisol así como también de andrógenos y desoxicorticosterona. Las causas más
comunes son el adenoma hipofisario productor de ACTH y la producción ectópica por
una neoplasia no hipofisaria como el caso del carcinoma pulmonar de células
pequeñas.1,2
Las causas independientes de la ACTH pueden originarse por una neoplasia
suprarrenal maligna o benigna, hiperplasia suprarrenal, pero la causa más común es la
terapia crónica con glucocorticoides.1
Es conveniente advertir que existe poca información epidemiológica a nivel
mundial acerca de este trastorno, se dice que la incidencia de etiología endógena donde
la enfermedad de Cushing es la forma más común correspondiendo al 70% de los
casos, tiene una incidencia de 5 a 10 casos por millón de habitantes en un año, siendo
más frecuente en mujeres que en varones en proporción 5:1. 1,2
A diferencia del SC
ocasionado por una secreción ectópica de ACTH que se ha demostrado es más
frecuente en varones entre los 40 y 60 años debido a una neoplasia, en estos casos la
más frecuente es el carcinoma broncogénico de células pequeñas que representa el
50% de los casos del síndrome de secreción ectópica de ACTH.
El síndrome de Cushing es poco frecuente en niños y adolescentes, lo que
constituye un importante reto diagnóstico y terapéutico para los pediatras dedicados a la
endocrinología. De la incidencia general de la enfermedad, sólo el 10% de los casos son
diagnosticados en estas edades.6
Con respecto a la etiología de la propia enfermedad de Cushing existen diversas
teorías, el mismo Harvey Cushing a quien hace honor el epónimo de esta patología se
cuestionaba si la enfermedad es una afección hipofisaria primaria o bien secundaria a
3
alguna disfunción hipotalámica, desde aquel entonces se han debatido ambas teorías al
respecto.
Se dice que la teoría hipotalámica defiende la idea que los adenomas hipofisarios
surgen por causa de una mala regulación de las células corticotropas secundaria a una
estimulación crónica de CRH (en algunos casos también se menciona AVP). Sin
embargo existen algunos investigadores que siguen firmes en la teoría del defecto
hipofisario primario como causa de esta afección.
También se ha demostrado que los tumores hipofisarios tienen una expansión
clonal característica pues todas derivan de un mismo clon, o por lo menos así se ha
demostrado en la mayoría de los casos dentro de los estudios histopatológicos; El 85 al
90% de los casos la enfermedad se debe a un adenoma hipofisario de origen
monoclonal. En el 9 al 33% de las series anatomopatologicas se encuentra una
hiperplasia basófila sola.2
Interesante también es que estos tumores por lo regular son de menor tamaño
que otros adenomas de la hipófisis como los de GH o PRL, la mayoría de ellos tienden a
medir menos de 10 mm de diámetro, por medios de inmunohistoquimica muestran un
contenido de ACTH, β-lipotropina y β-endorfina1
. Así como también muestran una zona
de hialinización perinuclear compuesta por microfilamentos como resultado a la
exposición crónica al cortisol llamados cambios de Crooke.
Otra etiología dentro del grupo de SC dependiente de ACTH es la secreción
ectópica de la misma correspondiendo a un 15% de los casos, este síndrome puede
clasificarse en dos entidades desde un punto de vista clínico, aquellos tumores que
tienen un comportamiento maligno como el carcinoma broncogénico y otros que tienden
a ser más benignos como en el caso de tumores neuroendocrinos. Los tumores que se
asocian con mayor frecuencia con el síndrome de ACTH ectópica surgen de los tejidos
neuroendocrinos, cuyas células tienen la capacidad de captar y descarboxilar los
precursores de aminas (células APUD)2
Un informe realizado en el centro oncológico MD Anderson de Texas con una
revisión retrospectiva de 43 pacientes que presentaban SC por secreción ectópica de
ACTH reporto que 48% tenían tumores localizados en la cavidad torácica donde los 2
más frecuentes fueron el carcinoide bronquial y el carcinoma pulmonar de células
pequeñas, 11.6% Carcinoma medular de tiroides, 6.9% tumores en timo,14%
carcinomas gastroenteropancreaticos, 9,3%, tumores genitourinario, 6,9% tuvieron
ampliamente metastásicos de origen primario desconocido, 9,3% tuvieron las fuentes
ocultas de la ACTH a pesar de extensas pruebas5
El grupo de etiologías independientes de la ACTH constan de un conjunto de
afecciones de origen suprarrenal en el caso de que excluyéramos la causa iatrogénica
4
por uso de glucocorticoides, entre estas se encuentra la neoplasia suprarrenal tanto
maligna como benigna, estas representan desde un 10 a 15% de las causas de SC
endógeno en los adultos, lo que contrasta con los niños menores de 6 años donde los
tumores suprarrenales representan el 65% de los casos, siendo aún más frecuentes los
malignos.
Está claro que el al ser independientes de ACTH no están bajo control del
hipotálamo-hipófisis y la secreción de glucocorticoides se realiza de manera autónoma
por la corteza suprarrenal.
Algunos tipos de hiperplasia suprarrenal son causa de SC independiente de
ACTH, como lo es la Hiperplasia suprarrenal nodular que puede ser clasificada como
hiperplasia suprarrenal pigmentada primaria o hiperplasia suprarrenal macronodular,
también existe el SC dependiente de los alimentos ocasionado por la producción
suprarrenal del péptido insulinotropico dependiente de glucosa (GIP) que da lugar a la
modulación de la producción de cortisol postprandial.
Como se ha mencionado la causa iatrogénica es la más común del síndrome de
Cushing, que se manifiesta en los pacientes que reciben terapia con glucocorticoides
como prednisona, dexametasona, hidrocortisona etcétera durante periodos muy
prolongados, frecuentemente para tratar enfermedades no endocrinas como:
pulmonares en el caso del asma, trastornos autoinmunes, dermatológicos,
hematológicos y enfermedades neoplásicas.6
Con respecto a las manifestaciones clínicas que arroja el SC son bien conocidas
desde las descripciones iniciales en 1912 y 1932, cabe reconocer que existe un cuadro
clásico de esta entidad como lo son la obesidad centrípeta, cara de luna llena, hirsutismo
y plétora. Sin embargo no siempre está presente este cuadro clínico bien marcado y se
requiere un índice alto de sospecha en muchos de los casos.
Todas las manifestaciones clínicas que este padecimiento arroja son
consecuencia de la exposición elevada del organismo a los glucocorticoides, esto quiere
decir que al conocer los efectos fisiológicos normales de los mismos, las características
clínicas de un exceso de glucocorticoides son más fáciles de definir.
La ganancia en el peso es considerado el signo más frecuente, la obesidad en el
síndrome de Cushing es muy característica con una disposición centrípeta, a diferencia
de la obesidad en la población en general donde sigue un patrón generalizado. Sin
embargo se ha demostrado que existe una excepción; en la infancia el exceso de
glucocorticoides puede dar lugar a una obesidad generalizada2
. Manifestaciones en la
distribución de la grasa característica del SC es el llamado “giba de búfalo” donde existe
un depósito graso en la columna toracocervical, así como también en la región
5
supraclavicular, sobre las mejillas y región temporal que da un aspecto redondo a la
cara, lo que comúnmente se le llama facie o cara de “luna llena”.
Los cambios de la piel son frecuentes, y su presencia debe despertar la sospecha
de exceso de cortisol1
es común que durante la exploración encontremos datos cutáneos
característicos como el adelgazamiento de la piel y exposición del tejido vascular,
arrugamiento del dorso de la mano algunos clínicos le llama signo de Liddle o de papel
de fumar, el paciente puede referir que con simples traumatismos desarrolla contusiones
que asemejan purpura senil o equimosis.
Frecuentemente también se observa que hay un aspecto pletórico que es
secundario al adelgazamiento de la piel y perdida de grasa subcutánea facial. En cara,
tórax y espalda aparece acné y lesiones papulares.
Ocurren estrías en 50% pero son poco comunes en pacientes de más de 50 años
de edad1, 2
estas estrías tienen un tamaño aproximadamente de 1 cm en diámetro
tienden a situarse en el abdomen, aunque su hallazgo en mamas, muslos y brazos
también es posible. Debemos diferenciar estas estrías de las que aparecen después del
embarazo, las cuales son pigmentadas y aparecen después de una rápida pérdida de
peso.
Las mujeres con síndrome de Cushing a menudo tienen signos de
hiperandrogenismo.7
como sabemos puede existir el dato clínico de hirsutismo donde el
facial es el más común, seguido del crecimiento de vello en abdomen, mamas, tórax y
parte alta de los muslos. Los datos de virilización son poco comunes en el SC, sin
embargo cuando la etiología es un tumor suprarrenal suelen ser más frecuentes hasta
en un 20%.
Se reporta en los estudios que existen manifestaciones cardiovasculares como lo
es la hipertensión arterial, que aparece en el 75 % de los casos del síndrome; hay un
aumento de la presión diastólica por arriba de los 100 mmHg en más de la mitad de los
pacientes. Junto con esta manifestación es conveniente también señalar algunos
cambios metabólicos que también suelen manifestarse como lo son la intolerancia a la
glucosa, diabetes, hiperlipidemia, poliuria y cálculos renales. Se cree que la hipertensión,
junto con las consecuencias metabólicas establecidas de la enfermedad explica la mayor
mortalidad cardiovascular en los casos no tratados.2
Otras manifestaciones frecuentes surgen en el sistema musculo esquelético, con
respecto al tejido óseo en las edades pediátricas se manifiesta con un déficit del
crecimiento lineal con clara ganancia de peso. Los pacientes pueden cursar con datos
de osteopenia y osteoporosis que presentan fracturas por fragilidad en pies, vertebras y
costillas. El exceso de glucocorticoides también tiene efectos en el musculo, donde
6
ocasiona perdida de la masa muscular. Existe en el 60% de los pacientes debilidad
muscular sobre todo en las extremidades.
El resto de los síntomas del SC pueden ser la disfunción gonadal ocasionada en
mujeres por las cifras altas de andrógenos y de cortisol en varones. Aparece en dos
terceras partes de las mujeres amenorrea y se asocia con esterilidad y pérdida de la
libido. Algunos datos psiquiátricos son la depresión, aumento de la irritabilidad,
ansiedad, poca concentración y mala memoria. Los más graves de los datos
psiquiátricos son delirios, alucinaciones y paranoia se reporta que algunos pacientes
han cometido suicidio. En ocasiones se observa perdida del volumen cerebral que es
parcialmente reversible después del tratamiento.1
Una vez descrito el cuadro clínico, es importante conocer el seguimiento que se
debe realizar para llegar a un diagnostico después de estar frente a un caso que
muestre los datos mencionados anteriormente, donde el clínico debe formularse
esencialmente dos preguntas ¿tiene mi paciente síndrome de Cushing? En caso de que
la respuesta fuese si, la pregunta obligada seria ¿Cuál es la causa?
En sujetos normales el cortisol plasmático llega a su máximo nivel durante las
primeras horas de la mañana, mientras su valor más bajo es en la media noche. En los
pacientes con SC existe perdida de este ritmo circadiano acompañado de hipersecreción
de cortisol. Como vemos una medición del cortisol durante la mañana seria poco útil
para un diagnóstico, no así la medición del cortisol plasmático durante la media noche,
donde: un valor mayor a los 200 nmol/l indica síndrome de Cushing2
. Pues en un sujeto
normal el cortisol estaría en su mínima concentración. Una excepción es el caso del SC
iatrogénico en el cual la concentración del cortisol se encuentra bajo, por una
disminución de su secreción debido a la retroalimentación negativa por glucocorticoides
exógenos (no se detectan en la prueba) que se unen a los receptores hipotálamo e
hipófisis inhibiendo la secreción de CRH y ACTH.
Sin embargo a pesar de la lógica que tiene lo anterior con respecto a la fisiología
normal y la fisiopatología del SC algunos factores como el estrés, enfermedades
presentes durante la muestra, entre otros pueden generar un falso positivo.
Una prueba valiosa para el diagnóstico del SC es la llamada prueba de Nugent o
supresión con dexametasona, donde se administra 1 mg de esta al acostarse (11:00 pm)
y una cuantificación del cortisol plasmático durante la mañana siguiente. Los sujetos
normales suprimen los niveles plasmáticos del cortisol a 1.8 µg/dl (50 nmol/L). En los
pacientes con SC cualquiera que sea la causa hay un fracaso en esta supresión. La
confirmación del diagnóstico se realiza con pruebas bioquímicas adicionales, un falso
positivo en esta prueba se puede deber a utilización de fármacos que aceleren el
metabolismo de la dexametasona como fenitoína, fenobarbital, rifampicina así como en
7
aquellos que padecen insuficiencia renal, alcoholismo o durante un evento muy
estresante.1,2
Otro estudio en la confirmación del SC es la medición del cortisol en la orina
durante 24 horas, el nivel de cortisol en orina es normalmente de <50µg/ 24 h (135
nmol/24h) en el SC existe una elevación desproporcional de estos valores, debido al
aumento en la secreción del cortisol lo cual sobrepasa la capacidad de fijación a
proteínas plasmáticas. Esta prueba tiene una sensibilidad de <75% en aquellos
pacientes con hipercortisolismo leve1
por ello se dice que esta prueba no debe utilizarse
por sí sola para excluir el SC.
El diagnóstico diferencial del SC es la parte más delicada y difícil de realizar, este
debe efectuarse bajo los conocimientos de un especialista, el medico endocrinólogo, en
esta fase se establece la causa del SC.
La medición de la ACTH permite identificar una causa dependiente o no de ACTH
pero no permite diferenciar si la causa dependiente es por etiología hipofisaria o
secreción ectópica. Los pacientes con Enfermedad de Cushing debido al adenoma
hipofisario tienen un valor normal en el 50% o levemente alto en la otra mitad, en el
síndrome de ACTH ectópica el valor se encuentra elevado. En los pacientes con
tumores suprarrenales, hiperplasia adrenocortical bilateral la concentración de ACTH es
prácticamente indetectable < 10 pg/ml.
La resonancia magnética de la glándula hipófisis es útil cuando hay un SC
dependiente de ACTH, se identificara un adenoma en al menos 50 al 60 % de los
pacientes1
al reunir los datos de laboratorio clásicos de hipercortisolemia dependiente de
ACTH sumados a la presencia de adenoma hipofisario por identificado por MRI, la
certeza del diagnóstico de enfermedad de Cushing es de 98 a 99%.
Existe un estudio definitivo para distinguir con mejor precisión entre las dos
causas de SC dependiente de ACTH y se considera el siguiente paso cuando la
resonancia magnética no muestra un adenoma, se trata del muestreo del seno petroso
inferior; la medición de ACTH en el seno petroso inferior y periférica simultanea antes y
después de la estimulación con CRH puede confirmar de manera fiable la presencia o
ausencia de un tumor hipofisario secretor de ACTH.1
debemos tomar en cuenta que una
relación entre el seno petroso inferior y la periférica de más de 2.0 antes de aplicar la
estimulación con CRH y más de 3.0 después es debido a un tumor hipofisario secretor
de ACTH, la proporción menor de 1.8 en la muestra periférica sugiere un diagnóstico de
ACTH ectópica.
Cuando se comprueba la existencia de un síndrome de ACTH ectópica se
necesita buscar donde se encuentra, la mayoría de estos tumores se localizan en el
tórax por lo que una TC es de gran utilidad diagnostica.
8
No olvidemos los casos de SC no dependiente de ACTH donde la TC y MRI son
utilizadas para identificar tumores suprarrenales u otro tipo de lesiones causantes de la
alta producción de cortisol, existen adenomas de más de 2 cm de diámetro mientras que
los carcinomas son de mayor tamaño.
El tratamiento del SC depende de su causa, además es de gran importancia tratar
las complicaciones como pueden ser hipertensión, diabetes, osteoporosis, depresión,
hiperlipidemia entre otras.
Si es de origen iatrogénico la suspensión gradual del glucocorticoide si esto fuese
posible, soluciona el problema.
Los tumores productores de ACTH causantes de la enfermedad de Cushing son
de tratamiento quirúrgico, la cirugía transesfenoidal con ayuda de radioterapia externa.
La curación en los casos de síndrome de ACTH ectópico solo es posible en los
tumores benignos, como carcinoides bronquiales, timicos y feocromocitomas.5
En
algunas ocasiones se utilizan fármacos para controlar los efectos, como algunos
bloqueadores de la síntesis esteroide, ketoconazol y metirapona, se puede administrar
potasio para corregir su deficiencia, también antagonistas de la aldosterona como
espirinolactona para ahorrar potasio.
Los adenomas suprarrenales se tratan por medio de adrenalectomía unilateral, los
carcinomas se tratan de manera similar pero aquí puede implicar la resección amplia del
tejido tumoral y estructuras vecinas.
Conclusión
El SC es un trastorno infrecuente, tanto su diagnóstico y tratamiento pocas veces es
sencillo, se necesita un apoyo multidisciplinario; endocrinólogo, cirujano/neurocirujano,
oncólogo, especialistas en imágenes y pediatras juegan un papel importante en el curso
clínico del síndrome. Es importante señalar que ante una sospecha clínica es necesario
en primer lugar realizar los estudios que confirmen el diagnóstico, una vez alcanzado
ese objetivo es trascendental continuar con una investigación etiológica para dirigir el
tratamiento específico.
Si bien se sabe que tratar la causa de ésta entidad corresponde el eje central de
su terapéutica no hay que olvidar que es necesario manejarla integralmente, como lo es;
resolver sus complicaciones y así evitar secuelas en tiempo futuro. Debemos estar
conscientes que del buen manejo que tengamos en los pacientes dependerá el
pronóstico del SC, de no llevarse adecuadamente éste será desfavorable.
9
Bibliografía.
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Sindrome de cushing

  • 1. 1 Miguel Ángel López Lizárraga Facultad de Medicina UAS Introducción El síndrome de Cushing fue descrito por primera vez por quien es considerado el fundador de la neurocirugía moderna, Harvey Williams Cushing en 1912 en una joven de 23 años con obesidad, amenorrea e hirsutismo, 20 años más tarde postuló que fue ocasionado por una anormalidad primaria en la hipófisis que provocaba hiperplasia suprarrenal lo que hoy se conoce como un adenoma hipofisario productor de ACTH. Se caracteriza por el conjunto de manifestaciones clínicas que son el resultado de la exposición crónica y en exceso a los glucocorticoides, entendiéndose por estos aquellos producidos endógenamente como el cortisol y también los exógenos como prednisona, dexametasona entre otros, esto permite clasificarlo en un origen endógeno y exógeno; el primero por una pérdida del mecanismo fisiológico normal del eje hipotálamo hipófisis glándula suprarrenal a cualquier nivel y el segundo suele ser común en pacientes que reciben terapia con glucocorticoides de manera prolongada. Sus causas son muy variables e independientemente de ellas las manifestaciones son muy similares por ello es considerado un síndrome. Si se excluyen las causas iatrogénicas por terapias con glucocorticoides es un trastorno poco frecuente. Sin embargo aparte de apasionante que es el estudio de esta entidad, resulta importante saber que si no se trata adecuadamente el síndrome de Cushing cruza con una alta mortalidad, así como el diagnostico suele ser un reto para el medico actual.
  • 2. 2 SÍNDROME DE CUSHING El Síndrome de Cushing (SC) comprende los signos y síntomas asociados con la exposición prolongada de niveles elevados de glucocorticoides en plasma2 . La mayoría de las veces se debe al consumo terapéutico en dosis altas por un tiempo prolongado de glucocorticoides, las causas endógenas de este síndrome son poco frecuentes, ocasionadas por un descontrol en algún nivel del eje endocrino hipotálamo hipófisis glándula suprarrenal, cuando el SC es dependiente de la hipófisis se designa con el nombre Enfermedad de Cushing.1,2 De forma conveniente e independientemente de su origen endógeno o exógeno podemos decir que el SC se clasifica como dependiente de ACTH o independiente de ACTH. Aquellos que son dependientes se caracterizan por hipersecreción crónica de adrenocorticotropina que da como resultado hiperplasia de las zonas fasciculada y reticular de las suprarrenales y por consiguiente secreción aumentada sobretodo de cortisol así como también de andrógenos y desoxicorticosterona. Las causas más comunes son el adenoma hipofisario productor de ACTH y la producción ectópica por una neoplasia no hipofisaria como el caso del carcinoma pulmonar de células pequeñas.1,2 Las causas independientes de la ACTH pueden originarse por una neoplasia suprarrenal maligna o benigna, hiperplasia suprarrenal, pero la causa más común es la terapia crónica con glucocorticoides.1 Es conveniente advertir que existe poca información epidemiológica a nivel mundial acerca de este trastorno, se dice que la incidencia de etiología endógena donde la enfermedad de Cushing es la forma más común correspondiendo al 70% de los casos, tiene una incidencia de 5 a 10 casos por millón de habitantes en un año, siendo más frecuente en mujeres que en varones en proporción 5:1. 1,2 A diferencia del SC ocasionado por una secreción ectópica de ACTH que se ha demostrado es más frecuente en varones entre los 40 y 60 años debido a una neoplasia, en estos casos la más frecuente es el carcinoma broncogénico de células pequeñas que representa el 50% de los casos del síndrome de secreción ectópica de ACTH. El síndrome de Cushing es poco frecuente en niños y adolescentes, lo que constituye un importante reto diagnóstico y terapéutico para los pediatras dedicados a la endocrinología. De la incidencia general de la enfermedad, sólo el 10% de los casos son diagnosticados en estas edades.6 Con respecto a la etiología de la propia enfermedad de Cushing existen diversas teorías, el mismo Harvey Cushing a quien hace honor el epónimo de esta patología se cuestionaba si la enfermedad es una afección hipofisaria primaria o bien secundaria a
  • 3. 3 alguna disfunción hipotalámica, desde aquel entonces se han debatido ambas teorías al respecto. Se dice que la teoría hipotalámica defiende la idea que los adenomas hipofisarios surgen por causa de una mala regulación de las células corticotropas secundaria a una estimulación crónica de CRH (en algunos casos también se menciona AVP). Sin embargo existen algunos investigadores que siguen firmes en la teoría del defecto hipofisario primario como causa de esta afección. También se ha demostrado que los tumores hipofisarios tienen una expansión clonal característica pues todas derivan de un mismo clon, o por lo menos así se ha demostrado en la mayoría de los casos dentro de los estudios histopatológicos; El 85 al 90% de los casos la enfermedad se debe a un adenoma hipofisario de origen monoclonal. En el 9 al 33% de las series anatomopatologicas se encuentra una hiperplasia basófila sola.2 Interesante también es que estos tumores por lo regular son de menor tamaño que otros adenomas de la hipófisis como los de GH o PRL, la mayoría de ellos tienden a medir menos de 10 mm de diámetro, por medios de inmunohistoquimica muestran un contenido de ACTH, β-lipotropina y β-endorfina1 . Así como también muestran una zona de hialinización perinuclear compuesta por microfilamentos como resultado a la exposición crónica al cortisol llamados cambios de Crooke. Otra etiología dentro del grupo de SC dependiente de ACTH es la secreción ectópica de la misma correspondiendo a un 15% de los casos, este síndrome puede clasificarse en dos entidades desde un punto de vista clínico, aquellos tumores que tienen un comportamiento maligno como el carcinoma broncogénico y otros que tienden a ser más benignos como en el caso de tumores neuroendocrinos. Los tumores que se asocian con mayor frecuencia con el síndrome de ACTH ectópica surgen de los tejidos neuroendocrinos, cuyas células tienen la capacidad de captar y descarboxilar los precursores de aminas (células APUD)2 Un informe realizado en el centro oncológico MD Anderson de Texas con una revisión retrospectiva de 43 pacientes que presentaban SC por secreción ectópica de ACTH reporto que 48% tenían tumores localizados en la cavidad torácica donde los 2 más frecuentes fueron el carcinoide bronquial y el carcinoma pulmonar de células pequeñas, 11.6% Carcinoma medular de tiroides, 6.9% tumores en timo,14% carcinomas gastroenteropancreaticos, 9,3%, tumores genitourinario, 6,9% tuvieron ampliamente metastásicos de origen primario desconocido, 9,3% tuvieron las fuentes ocultas de la ACTH a pesar de extensas pruebas5 El grupo de etiologías independientes de la ACTH constan de un conjunto de afecciones de origen suprarrenal en el caso de que excluyéramos la causa iatrogénica
  • 4. 4 por uso de glucocorticoides, entre estas se encuentra la neoplasia suprarrenal tanto maligna como benigna, estas representan desde un 10 a 15% de las causas de SC endógeno en los adultos, lo que contrasta con los niños menores de 6 años donde los tumores suprarrenales representan el 65% de los casos, siendo aún más frecuentes los malignos. Está claro que el al ser independientes de ACTH no están bajo control del hipotálamo-hipófisis y la secreción de glucocorticoides se realiza de manera autónoma por la corteza suprarrenal. Algunos tipos de hiperplasia suprarrenal son causa de SC independiente de ACTH, como lo es la Hiperplasia suprarrenal nodular que puede ser clasificada como hiperplasia suprarrenal pigmentada primaria o hiperplasia suprarrenal macronodular, también existe el SC dependiente de los alimentos ocasionado por la producción suprarrenal del péptido insulinotropico dependiente de glucosa (GIP) que da lugar a la modulación de la producción de cortisol postprandial. Como se ha mencionado la causa iatrogénica es la más común del síndrome de Cushing, que se manifiesta en los pacientes que reciben terapia con glucocorticoides como prednisona, dexametasona, hidrocortisona etcétera durante periodos muy prolongados, frecuentemente para tratar enfermedades no endocrinas como: pulmonares en el caso del asma, trastornos autoinmunes, dermatológicos, hematológicos y enfermedades neoplásicas.6 Con respecto a las manifestaciones clínicas que arroja el SC son bien conocidas desde las descripciones iniciales en 1912 y 1932, cabe reconocer que existe un cuadro clásico de esta entidad como lo son la obesidad centrípeta, cara de luna llena, hirsutismo y plétora. Sin embargo no siempre está presente este cuadro clínico bien marcado y se requiere un índice alto de sospecha en muchos de los casos. Todas las manifestaciones clínicas que este padecimiento arroja son consecuencia de la exposición elevada del organismo a los glucocorticoides, esto quiere decir que al conocer los efectos fisiológicos normales de los mismos, las características clínicas de un exceso de glucocorticoides son más fáciles de definir. La ganancia en el peso es considerado el signo más frecuente, la obesidad en el síndrome de Cushing es muy característica con una disposición centrípeta, a diferencia de la obesidad en la población en general donde sigue un patrón generalizado. Sin embargo se ha demostrado que existe una excepción; en la infancia el exceso de glucocorticoides puede dar lugar a una obesidad generalizada2 . Manifestaciones en la distribución de la grasa característica del SC es el llamado “giba de búfalo” donde existe un depósito graso en la columna toracocervical, así como también en la región
  • 5. 5 supraclavicular, sobre las mejillas y región temporal que da un aspecto redondo a la cara, lo que comúnmente se le llama facie o cara de “luna llena”. Los cambios de la piel son frecuentes, y su presencia debe despertar la sospecha de exceso de cortisol1 es común que durante la exploración encontremos datos cutáneos característicos como el adelgazamiento de la piel y exposición del tejido vascular, arrugamiento del dorso de la mano algunos clínicos le llama signo de Liddle o de papel de fumar, el paciente puede referir que con simples traumatismos desarrolla contusiones que asemejan purpura senil o equimosis. Frecuentemente también se observa que hay un aspecto pletórico que es secundario al adelgazamiento de la piel y perdida de grasa subcutánea facial. En cara, tórax y espalda aparece acné y lesiones papulares. Ocurren estrías en 50% pero son poco comunes en pacientes de más de 50 años de edad1, 2 estas estrías tienen un tamaño aproximadamente de 1 cm en diámetro tienden a situarse en el abdomen, aunque su hallazgo en mamas, muslos y brazos también es posible. Debemos diferenciar estas estrías de las que aparecen después del embarazo, las cuales son pigmentadas y aparecen después de una rápida pérdida de peso. Las mujeres con síndrome de Cushing a menudo tienen signos de hiperandrogenismo.7 como sabemos puede existir el dato clínico de hirsutismo donde el facial es el más común, seguido del crecimiento de vello en abdomen, mamas, tórax y parte alta de los muslos. Los datos de virilización son poco comunes en el SC, sin embargo cuando la etiología es un tumor suprarrenal suelen ser más frecuentes hasta en un 20%. Se reporta en los estudios que existen manifestaciones cardiovasculares como lo es la hipertensión arterial, que aparece en el 75 % de los casos del síndrome; hay un aumento de la presión diastólica por arriba de los 100 mmHg en más de la mitad de los pacientes. Junto con esta manifestación es conveniente también señalar algunos cambios metabólicos que también suelen manifestarse como lo son la intolerancia a la glucosa, diabetes, hiperlipidemia, poliuria y cálculos renales. Se cree que la hipertensión, junto con las consecuencias metabólicas establecidas de la enfermedad explica la mayor mortalidad cardiovascular en los casos no tratados.2 Otras manifestaciones frecuentes surgen en el sistema musculo esquelético, con respecto al tejido óseo en las edades pediátricas se manifiesta con un déficit del crecimiento lineal con clara ganancia de peso. Los pacientes pueden cursar con datos de osteopenia y osteoporosis que presentan fracturas por fragilidad en pies, vertebras y costillas. El exceso de glucocorticoides también tiene efectos en el musculo, donde
  • 6. 6 ocasiona perdida de la masa muscular. Existe en el 60% de los pacientes debilidad muscular sobre todo en las extremidades. El resto de los síntomas del SC pueden ser la disfunción gonadal ocasionada en mujeres por las cifras altas de andrógenos y de cortisol en varones. Aparece en dos terceras partes de las mujeres amenorrea y se asocia con esterilidad y pérdida de la libido. Algunos datos psiquiátricos son la depresión, aumento de la irritabilidad, ansiedad, poca concentración y mala memoria. Los más graves de los datos psiquiátricos son delirios, alucinaciones y paranoia se reporta que algunos pacientes han cometido suicidio. En ocasiones se observa perdida del volumen cerebral que es parcialmente reversible después del tratamiento.1 Una vez descrito el cuadro clínico, es importante conocer el seguimiento que se debe realizar para llegar a un diagnostico después de estar frente a un caso que muestre los datos mencionados anteriormente, donde el clínico debe formularse esencialmente dos preguntas ¿tiene mi paciente síndrome de Cushing? En caso de que la respuesta fuese si, la pregunta obligada seria ¿Cuál es la causa? En sujetos normales el cortisol plasmático llega a su máximo nivel durante las primeras horas de la mañana, mientras su valor más bajo es en la media noche. En los pacientes con SC existe perdida de este ritmo circadiano acompañado de hipersecreción de cortisol. Como vemos una medición del cortisol durante la mañana seria poco útil para un diagnóstico, no así la medición del cortisol plasmático durante la media noche, donde: un valor mayor a los 200 nmol/l indica síndrome de Cushing2 . Pues en un sujeto normal el cortisol estaría en su mínima concentración. Una excepción es el caso del SC iatrogénico en el cual la concentración del cortisol se encuentra bajo, por una disminución de su secreción debido a la retroalimentación negativa por glucocorticoides exógenos (no se detectan en la prueba) que se unen a los receptores hipotálamo e hipófisis inhibiendo la secreción de CRH y ACTH. Sin embargo a pesar de la lógica que tiene lo anterior con respecto a la fisiología normal y la fisiopatología del SC algunos factores como el estrés, enfermedades presentes durante la muestra, entre otros pueden generar un falso positivo. Una prueba valiosa para el diagnóstico del SC es la llamada prueba de Nugent o supresión con dexametasona, donde se administra 1 mg de esta al acostarse (11:00 pm) y una cuantificación del cortisol plasmático durante la mañana siguiente. Los sujetos normales suprimen los niveles plasmáticos del cortisol a 1.8 µg/dl (50 nmol/L). En los pacientes con SC cualquiera que sea la causa hay un fracaso en esta supresión. La confirmación del diagnóstico se realiza con pruebas bioquímicas adicionales, un falso positivo en esta prueba se puede deber a utilización de fármacos que aceleren el metabolismo de la dexametasona como fenitoína, fenobarbital, rifampicina así como en
  • 7. 7 aquellos que padecen insuficiencia renal, alcoholismo o durante un evento muy estresante.1,2 Otro estudio en la confirmación del SC es la medición del cortisol en la orina durante 24 horas, el nivel de cortisol en orina es normalmente de <50µg/ 24 h (135 nmol/24h) en el SC existe una elevación desproporcional de estos valores, debido al aumento en la secreción del cortisol lo cual sobrepasa la capacidad de fijación a proteínas plasmáticas. Esta prueba tiene una sensibilidad de <75% en aquellos pacientes con hipercortisolismo leve1 por ello se dice que esta prueba no debe utilizarse por sí sola para excluir el SC. El diagnóstico diferencial del SC es la parte más delicada y difícil de realizar, este debe efectuarse bajo los conocimientos de un especialista, el medico endocrinólogo, en esta fase se establece la causa del SC. La medición de la ACTH permite identificar una causa dependiente o no de ACTH pero no permite diferenciar si la causa dependiente es por etiología hipofisaria o secreción ectópica. Los pacientes con Enfermedad de Cushing debido al adenoma hipofisario tienen un valor normal en el 50% o levemente alto en la otra mitad, en el síndrome de ACTH ectópica el valor se encuentra elevado. En los pacientes con tumores suprarrenales, hiperplasia adrenocortical bilateral la concentración de ACTH es prácticamente indetectable < 10 pg/ml. La resonancia magnética de la glándula hipófisis es útil cuando hay un SC dependiente de ACTH, se identificara un adenoma en al menos 50 al 60 % de los pacientes1 al reunir los datos de laboratorio clásicos de hipercortisolemia dependiente de ACTH sumados a la presencia de adenoma hipofisario por identificado por MRI, la certeza del diagnóstico de enfermedad de Cushing es de 98 a 99%. Existe un estudio definitivo para distinguir con mejor precisión entre las dos causas de SC dependiente de ACTH y se considera el siguiente paso cuando la resonancia magnética no muestra un adenoma, se trata del muestreo del seno petroso inferior; la medición de ACTH en el seno petroso inferior y periférica simultanea antes y después de la estimulación con CRH puede confirmar de manera fiable la presencia o ausencia de un tumor hipofisario secretor de ACTH.1 debemos tomar en cuenta que una relación entre el seno petroso inferior y la periférica de más de 2.0 antes de aplicar la estimulación con CRH y más de 3.0 después es debido a un tumor hipofisario secretor de ACTH, la proporción menor de 1.8 en la muestra periférica sugiere un diagnóstico de ACTH ectópica. Cuando se comprueba la existencia de un síndrome de ACTH ectópica se necesita buscar donde se encuentra, la mayoría de estos tumores se localizan en el tórax por lo que una TC es de gran utilidad diagnostica.
  • 8. 8 No olvidemos los casos de SC no dependiente de ACTH donde la TC y MRI son utilizadas para identificar tumores suprarrenales u otro tipo de lesiones causantes de la alta producción de cortisol, existen adenomas de más de 2 cm de diámetro mientras que los carcinomas son de mayor tamaño. El tratamiento del SC depende de su causa, además es de gran importancia tratar las complicaciones como pueden ser hipertensión, diabetes, osteoporosis, depresión, hiperlipidemia entre otras. Si es de origen iatrogénico la suspensión gradual del glucocorticoide si esto fuese posible, soluciona el problema. Los tumores productores de ACTH causantes de la enfermedad de Cushing son de tratamiento quirúrgico, la cirugía transesfenoidal con ayuda de radioterapia externa. La curación en los casos de síndrome de ACTH ectópico solo es posible en los tumores benignos, como carcinoides bronquiales, timicos y feocromocitomas.5 En algunas ocasiones se utilizan fármacos para controlar los efectos, como algunos bloqueadores de la síntesis esteroide, ketoconazol y metirapona, se puede administrar potasio para corregir su deficiencia, también antagonistas de la aldosterona como espirinolactona para ahorrar potasio. Los adenomas suprarrenales se tratan por medio de adrenalectomía unilateral, los carcinomas se tratan de manera similar pero aquí puede implicar la resección amplia del tejido tumoral y estructuras vecinas. Conclusión El SC es un trastorno infrecuente, tanto su diagnóstico y tratamiento pocas veces es sencillo, se necesita un apoyo multidisciplinario; endocrinólogo, cirujano/neurocirujano, oncólogo, especialistas en imágenes y pediatras juegan un papel importante en el curso clínico del síndrome. Es importante señalar que ante una sospecha clínica es necesario en primer lugar realizar los estudios que confirmen el diagnóstico, una vez alcanzado ese objetivo es trascendental continuar con una investigación etiológica para dirigir el tratamiento específico. Si bien se sabe que tratar la causa de ésta entidad corresponde el eje central de su terapéutica no hay que olvidar que es necesario manejarla integralmente, como lo es; resolver sus complicaciones y así evitar secuelas en tiempo futuro. Debemos estar conscientes que del buen manejo que tengamos en los pacientes dependerá el pronóstico del SC, de no llevarse adecuadamente éste será desfavorable.
  • 9. 9 Bibliografía. 1. David G. Gardner; Dolores Shoback, Endocrinología Básica y Clínica de Greenspan, The McGraw-Hill Companies, Novena edición 2012 pp. 312-323. 2. Klein S.; Romijin A. Williams, Tratado de Endocrinología, Elsevier Editorial, Décima Edición 2004, pp. 557-575. 3. Alicia Yolanda Dorantes Cuellar; Cristina Martínez Sibajar, Agustín Guzmán Blanno, Endocrinología Clínica, Manual Moderno Editorial, Tercera Edición 2008, pp. 239-243. 4. Oskar Ragnarsson and Gudmundur Johannsson, “Cushing’s syndrome: a structured short- and long-term management plan for patients in remission”, MANAGEMENT OF ENDOCRINE DISEASE, European Journal of Endocrinology: (2013) 169 R139–R152 URL: http://eje-online.org/content/169/5/R139.full.pdf#page=1&view=FitH 5. Shamim Ejaz, MD; Rena Vassilopoulou-Sellin, MD; Naifa L. Busaidy, MD; Mimi I. Hu, MD; Steven G.Waguespack, MD; Camilo Jimenez, MD; Anita K. Ying, MD; Maria Cabanillas, MD; Maher Abbara, MD; and Mouhammed Amir Habra, MD, “Cushing Syndrome Secondary to Ectopic Adrenocorticotropic Hormone Secretion” The University of Texas MD Anderson Cancer Center Experience; American Cancer Society: 2011;117:4381–9 URL:http://onlinelibrary.wiley.com/store/10.1002/cncr.26029/asset/26029_ftp.pdf?v=1&t=h p0h4ptf&s=14131a7ddaeb531fde865265c35fac010bc56b60 6. Constantine A. Stratakis, MD, D, “Cushing Syndrome in Pediatrics”, Endocrinol Metab Clin North Am. 2012 December ; 41(4): 793–803.doi:10.1016/j.ecl.2012.08.002. URL: http://pubmedcentralcanada.ca/pmcc/articles/PMC3594781/pdf/nihms410991.pdf 7. Marcos Lahera Vargas y César Varela Da Costa,” Prevalencia, etiología y cuadro clínico del síndrome de Cushing”, Servicio de Endocrinología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid, .2008: 275.233 URL: http://goo.gl/b3Ij3q 8. Tatiana Mancini; Teresa Porcelli; Andrea Giustina “Treatment of Cushing disease: overviewand recent findings”, Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505– 516 URL: http://europepmc.org/articles/PMC2963160?pdf=render 9. Johnayro Gutierrez Restrepo, Guillermo Latorre Sierra, German Campuzano Maya, “Síndrome de Cushing”, Medicina & Laboratorio 2009: 15: 411-430. URL: http://www.medigraphic.com/pdfs/medlab/myl-2009/myl099-10b.pdf