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Las drogas antiepilépticas
Autor: Juan Ochoa G., MD Profesor Asociado de Neurología,
Director del Laboratorio de EEG / Epilepsia Unidad de
Seguimiento, Departamento de Neurología, Instituto de
Neurociencias de la Universidad de Florida en Jacksonville
Coautor (s): Willise Riche, Coordinador del Programa de
Epilepsia MD, Departamento de Neurología, Hospital Shands,
Educador, Departamento de Neurología de la Universidad de
Phoenix en Jacksonville
Colaborador de la Información y Divulgación
Actualización: 02 de diciembre 2010
Introducción

El tratamiento moderno de las crisis se inició en 1850 con la
introducción de los bromuros, basado en la teoría de que la
epilepsia fue causada por un deseo sexual excesivo. En 1910, el
fenobarbital, que luego fue utilizado para inducir el sueño, se
encontró que la actividad anticonvulsivante y se convirtió en la
droga de elección para muchos años. Un número de medicamentos
similares al fenobarbital se han desarrollado, incluyendo la
primidona. Houston Merrit y Tracy Putnam introdujo modelos
animales para la detección de múltiples compuestos de la actividad
antiepiléptica, publicado en el Diario de la Asociación Médica
Americana en 1938. En 1940, la fenitoína (PHT) resultó ser un
fármaco eficaz para el tratamiento de la epilepsia, y desde entonces
se ha convertido en una droga de primera línea los principales
antiepilépticos (FAE) en el tratamiento de crisis parciales y
secundariamente generalizadas.

En 1968, la carbamazepina (CBZ) se aprobó inicialmente para el
tratamiento de la neuralgia del trigémino, más tarde, en 1974, fue
aprobado para las crisis parciales. Etosuximida se ha utilizado
desde 1958 como un fármaco de primera elección para el
tratamiento de las crisis de ausencia sin crisis generalizadas
tónico-clónicas. El valproato fue autorizado en Europa en 1960 y
en los Estados Unidos en 1978, y ahora está ampliamente
disponible en todo el mundo. Se convirtió en la droga de elección
en epilepsias generalizadas y primaria a mediados de 1990 fue
aprobado para el tratamiento de crisis parciales. Estos
anticonvulsivantes fueron los pilares del tratamiento de
convulsiones hasta la década de 1990, cuando los nuevos fármacos
antiepilépticos con una buena eficacia, menos efectos tóxicos,
mejor tolerabilidad, y no hay necesidad de un control de nivel en
sangre se han desarrollado. La DEA se han aprobado nuevas en los
Estados Unidos como terapia complementaria solamente, con la

excepción de topiramato y oxcarbazepina, lamotrigina está
aprobado para su conversión a la monoterapia.

Para obtener información sobre los decomisos y epilepsia, consulte
el artículo de eMedicine convulsiones y la epilepsia, Información
general y clasificación .

El tratamiento de la epilepsia

Entender el mecanismo de acción y farmacocinética de los
antiepilépticos es importante en la práctica clínica, para que
puedan ser utilizados con eficacia, sobre todo en múltiples
regímenes (ver imagen abajo).

Perlas del consumo de drogas antiepilépticas y de gestión.

Muchas estructuras y procesos implicados en el desarrollo de un
embargo, incluyendo las neuronas, canales iónicos, receptores, las
células gliales, y las sinapsis inhibitorias y excitadoras. La FAE
están diseñados para modificar estos procesos para favorecer la
inhibición sobre la excitación con el fin de detener o prevenir las
convulsiones (ver imagen abajo).

El objetivo dinámico de control de las convulsiones en el
tratamiento de la epilepsia es lograr el equilibrio entre los factores
que influyen en el potencial postsináptico excitador (PPSE) y los
que la influencia potencial inhibitorio postsináptico (IPSP).

La DEA se pueden agrupar según su principal mecanismo de acción,
aunque muchos de ellos tienen varias acciones y otros mecanismos

de acción desconocido. Los principales grupos incluyen los
bloqueadores de los canales de sodio, inhibidores de la corriente de
calcio, los potenciadores del ácido gamma-aminobutírico (GABA),
bloqueadores de glutamato, inhibidores de la anhidrasa carbónica,
hormonas y fármacos con mecanismos de acción desconocido (ver
imagen abajo).

Los medicamentos antiepilépticos pueden ser agrupadas según su
principal mecanismo de acción. Algunos medicamentos
antiepilépticos de trabajo, actuando sobre una combinación de
canales y / o algún mecanismo de acción desconocido.

Las corrientes de sodio / canales
El disparo de un potencial de acción por un axón se logra a través
de los canales de sodio. Cada canal de sodio de forma dinámica
existe en tres estados, que son los siguientes:

• Un estado de reposo durante el cual el canal permite el paso
de sodio en la célula
• Un estado activo en el que el canal permite una mayor
entrada de sodio en la célula
• Un estado inactivo en el que el canal no permitir el paso de
sodio en la célula

Durante un potencial de acción, estos canales existen en el estado
activo y permitir la entrada de iones de sodio.Una vez que la
activación o estímulo se termina, un porcentaje de estos canales de
sodio se inactiva por un período de tiempo conocido como el
período refractario. Con el estímulo constante o el disparo rápido,
muchos de estos canales existen en el estado inactivo, lo que hace
el axón incapaces de propagar el potencial de acción.FAE que se
dirigen a estos canales de sodio impedir el regreso de estos canales
para el estado activo mediante la estabilización de la forma
inactiva de estos canales. De este modo, disparo repetitivo de los
axones se impide (ver imagen abajo).

Algunos medicamentos antiepilépticos estabilizar la configuración
inactiva del sodio (Na +) del canal de cocción, evitando de alta
frecuencia neuronal.

Canales de calcio
Los canales de calcio existe en tres formas conocidas en el cerebro
humano: L, N y T. Estos canales son pequeños y se inactivan
rápidamente. El influjo de las corrientes de calcio en el estado de
reposo produce una despolarización parcial de la membrana, lo que
facilita el desarrollo de un potencial de acción rápida después de la
despolarización de la célula. Funcionan como el "marcapasos" de la
actividad normal del cerebro rítmica. Esto es cierto especialmente
del tálamo. canales T de calcio han sido conocidos por jugar un
papel en el 3 por vertidos segundo punta-onda de la crisis de
ausencia. FAE que inhiben estos canales T de calcio son
particularmente útiles para el control de las crisis de ausencia (ver
imagen abajo).

de calcio de baja tensión (Ca2 +) corrientes (tipo T) son
responsables de la espiga rítmica tálamo-cortical y los patrones de
onda de las crisis de ausencia generalizadas. Algunos
medicamentos antiepilépticos bloqueo de estos canales, la
inhibición de la despolarización lenta básicos necesarios para
generar ráfagas punta-onda.

Receptores GABA-A / canales
Cuando el GABA se une a un receptor de GABA-A, el paso de
cloruro, un ion con carga negativa, en la célula se facilita a través

de los canales de cloruro. Esta afluencia de los aumentos de cloruro
de la negatividad de la célula (es decir, un potencial de membrana
en reposo más negativo). Esto hace que la célula tiene una mayor
dificultad para alcanzar el potencial de acción. GABA se produce
por la descarboxilación del glutamato mediada por la enzima
decarboxilasa del ácido glutámico (GAD). Algunos medicamentos
pueden actuar como moduladores de esta enzima, la mejora de la
producción de GABA y glutamato abajo de la regulación.

Algunos medicamentos antiepilépticos funcionar como un agonista
de este modo de conductancia del cloro mediante el bloqueo de la
recaptación de GABA (es decir, tiagabina) o mediante la inhibición
de su metabolismo mediado por GABA transaminasa (es decir,
vigabatrina), resultando en una mayor acumulación de GABA en los
receptores postsinápticos (véase imagen de abajo).

El GABA-A media de los receptores de cloruro (Cl-) afluencia, lo que
lleva a la hiperpolarización de la célula y la inhibición. Los
medicamentos antiepilépticos pueden actuar para mejorar la
afluencia de Cl-o disminuir el metabolismo del GABA.

Los receptores de glutamato
El glutamato se unen los receptores de glutamato, un
neurotransmisor excitatorio de aminoácidos. Al glutamato
vinculante, los receptores de facilitar el flujo de los iones sodio y
calcio en la célula, mientras que el flujo de iones de potasio de la
célula, dando lugar a la excitación. El receptor de glutamato tiene
5 puntos de unión posibles causas y las respuestas diferentes
dependiendo del sitio estimulado o bloqueado. Estos sitios son los
amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-ácido propiónico alfa (AMPA) del
sitio, el sitio de kainato, la N-metil-D-aspartato (NMDA) del sitio, el
sitio de glicina, y el sitio metabotrópicos que tiene 7 subunidades
(GluR 1-7). FAE que modifican estos receptores son antagónicas a
glutamato (ver las imágenes a continuación).

El glutamato, el principal neurotransmisor excitador en el SNC, se
une a los receptores múltiples que difieren en los cursos de tiempo
de activación e inactivación, la cinética de la desensibilización, la
conductancia, y la permeabilidad de iones. Los tres subtipos de
receptores de glutamato principales son la N-metil-D-
aspartato (NMDA), metabotrópicos, y no-NMDA (alfa-amino-3-
hidroxi-5-metilisoxazol-4-ácido propiónico [AMPA] y los receptores
de kainato).Los fármacos antiepilépticos conocidos por poseer este
mecanismo de acción se enumeran.

Representación esquemática de la N-metil-D-aspartato (NMDA).

Las hormonas sexuales
La progesterona es un anticonvulsivante natural que actúa por el
aumento de la conductancia de cloruro de los receptores GABA-A y
atenúa la respuesta excitatoria del glutamato. Asimismo, se
modifica el ARN mensajero para el TAG y las subunidades del
receptor GABA-A. Por otro lado, actúa como un estrógeno
proconvulsivante mediante la reducción de la conductancia de
cloruro y actuando como un agonista de los receptores de NMDA en
la región CA1 del hipocampo.

Inhibición de la anhidrasa carbónica

La inhibición de la enzima anhidrasa carbónica aumenta la
concentración intracelular de iones de hidrógeno y disminuye el
pH. El cambio de iones de potasio en el compartimiento
extracelular para amortiguar el estado ácido-base. Este hecho da
lugar a una hiperpolarización y un aumento en el umbral de las
convulsiones de las células.La acetazolamida se ha utilizado como
terapia adyuvante en convulsiones refractarias con el patrón
catamenial (es decir, el agrupamiento en torno a incautación
período menstrual). Topiramato y la zonisamida también son
inhibidores débiles de esta enzima, sin embargo, esto no se cree
que es un mecanismo importante para su eficacia anticonvulsivos.

Proteína 2A de las vesículas sinápticas vinculante

SV2A doquier se expresan en el cerebro, pero su función no se ha
definido con claridad. SV2A parecen ser importantes para la

disponibilidad de neurotransmisor dependiente de calcio vesículas
listo para liberar su contenido. 1 La falta de resultados SV2A en el
potencial de acción dependiente de la neurotransmisión
disminuido, mientras que el potencial independiente de la
neurotransmisión de acción sigue siendo normal. 2 , 3 El papel de la
epilepsia se confirma por el hallazgo de SV2A ratones knock-out en
desarrollo fenotipo convulsión fuerte un par de semanas después
del nacimiento. 2 , 3 La actividad anticonvulsivante de ligandos
SV2A se correlaciona con su afinidad en la toma propensos ratones-
audiogénico. 4 , 5 levetiracetam se une la SV2A.

Bloqueadores de canales de sodio

bloqueador del canal de sodio mecanismo

bloqueo de los canales del sodio es el más común y el mecanismo más
bien caracterizados de los antiepilépticos actualmente disponibles. FAE
que se dirigen a estos canales de sodio impedir el regreso de los canales
para el estado activo mediante la estabilización de la forma inactiva. De
este modo, disparo repetitivo de los axones se previene. El bloqueo
presináptica y postsináptica de los canales de sodio de los axones de las
causas de estabilización de las membranas neuronales, bloquea e
impide la potenciación postetánica, limita el desarrollo de la actividad
convulsiva máxima, y reduce la propagación de las crisis.

Carbamazepina

CBZ es una importante primera línea AED para crisis parciales y crisis
generalizadas tónico-clónicas. Es un compuesto tricíclicos e
inicialmente se utilizó principalmente para el tratamiento de la
neuralgia del trigémino, pero su valor en el tratamiento de la epilepsia
fue descubierto por casualidad. El principal modo de acción de la CBZ
es bloquear los canales de sodio durante la rápida, disparo repetitivo
neuronal sostenida y para evitar la potenciación postetánica. Se ha
aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de la epilepsia
desde 1974. Sin embargo, se ha utilizado para la epilepsia desde 1968.

Farmacocinética

CBZ es una sustancia cristalina que es insoluble en agua, lo que limita
la ruta a la administración oral. Debido a que es una sustancia
inestable, se debe tener cuidado para protegerlo de las condiciones
calurosas y húmedas, que reducen su biodisponibilidad en un
50%. Aproximadamente el 75-85% de la droga es a las proteínas
plasmáticas, y tiene una fracción libre de 20 a 24% de la concentración
plasmática total. El líquido cefalorraquídeo (LCR) se extiende a los
niveles entre 17% y 31%. Se metaboliza extensamente en el hígado e
induce su propio metabolismo. La vía metabólica principal es
epoxidación de CBZ 10,11-epóxido y la hidrólisis de CBZ 10,11 -trans-
dihidrodiol.

Debido a CBZ induce su propio metabolismo, causando un aumento en
el aclaramiento y una disminución en los niveles, disminuye el suero de
vida media en un 50% durante las primeras semanas de
tratamiento. Los rangos de vida media de eliminación 5-26 horas
después del tratamiento repetido en voluntarios sanos y en pacientes
con epilepsia. En los niños, los rangos de vida media de 3-32 horas. Su
inducción de la actividad del sistema citocromo P-450 también aumenta
el metabolismo de otros fármacos antiepilépticos. Los niveles máximos
de la droga están presentes en la sangre durante 4-8 horas. Las
formulaciones que están disponibles incluyen la suspensión, jarabe,
comprimidos (100 mg, 200 mg, 400 mg), tabletas masticables (100 mg,
200 mg), cápsulas de liberación prolongada (Tegretol XR, 100 mg, 200
mg, 400 mg), Carbatrol ( 200 mg, 300 mg) y supositorios rectales.

Antiepilépticos efecto y el uso clínico

CBZ es uno de los fármacos antiepilépticos más utilizados en el
mundo. Es muy eficaz para las crisis de inicio parcial, incluyendo las
crisis parciales criptogénicas y sintomáticas. También ha demostrado
una buena eficacia en el tratamiento de crisis generalizadas tónico-
clónicas. El fármaco es muy eficaz y bien tolerado. Las principales
desventajas de esta droga son transitorios efectos adversos relacionados
con la dosis al iniciar el tratamiento y eventual toxicidad.

Los efectos secundarios y toxicidad

CBZ puede producir efectos adversos relacionados con la dosis, que
incluyen mareos, diplopía, náuseas, ataxia y visión borrosa. Raros
efectos adversos idiosincrásicos incluyen anemia aplásica,
agranulocitosis, trombocitopenia y síndrome de Stevens-
Johnson. elevación asintomática de las enzimas hepáticas se observa
comúnmente durante el curso del tratamiento en el 5-10% de los
pacientes. En raras ocasiones, graves efectos hepatotóxicos puede
ocurrir.

Interacciones medicamentosas

Varios medicamentos, como antibióticos macrólidos (eritromicina y
claritromicina), cloranfenicol isoniazida, antagonistas del calcio,
cimetidina y propoxifeno (retirada del mercado de EE.UU.), inhiben la
enzima citocromo hepático P-4503A4 (CYP3A4), que es responsable de
la metabólico desglose de CBZ, aumentando así sus
niveles. Fenobarbital, fenitoína, felbamato, primidona y también reducir
sus niveles a través del CYP3A4. Los síntomas tóxicos o convulsiones
avance puede ocurrir si la dosis de CBZ no está ajustado. El zumo de
pomelo y hierba de San Juan son inductores de CYP3A4 y puede
disminuir los niveles de CBZ.

CBZ induce el metabolismo de los antidepresivos tricíclicos, los
contraceptivos orales, ciclosporina A, y la warfarina. Cualquier droga

que es metabolizada por la enzima CYP3A4 hepática se han reducido
los niveles desde CBZ induce esta enzima.

Resumen

CBZ sigue siendo uno de los fármacos antiepilépticos más
utilizados. Las preparaciones de liberación prolongada, Tegretol XR
(Novartis) y Carbatrol (Comarca), se toleran mejor que las preparaciones
de liberación inmediata.

Fenitoína
Desde su introducción en 1938, PHT ha sido una importante primera
línea DEA en el tratamiento de crisis parciales y generalizadas
secundarias en los Estados Unidos. Bloquea los movimientos de los
iones a través de los canales de sodio durante la propagación del
potencial de acción, y por lo tanto bloquea e impide la potenciación
postetánica, limita el desarrollo de la actividad convulsiva máxima, y
reduce la propagación de las crisis. También se muestra un efecto
inhibidor en los canales de calcio y el secuestro de los iones de calcio en
las terminales nerviosas, lo que inhibe la neurotransmisión
dependientes de voltaje en el nivel de la sinapsis. Un efecto
antiepiléptico también se ve en la calmodulina y otros sistemas de
mensajería secundaria, cuyos mecanismos no están claros. El perfil de
efectos adversos (por ejemplo, hiperplasia, gingival y engrosamiento de
los rasgos faciales en las mujeres) hace que su uso menos deseable que
CBZ en algunos pacientes.

Farmacocinética

HTP es un polvo cristalino soluble en lípidos que es un ácido débil y
tiene un pKa en el rango de 8,3-9,2, por lo que es soluble en soluciones
alcalinas. Por lo general, se administra a los pacientes como una sal de
sodio. No se absorbe en el estómago debido al bajo pH de los jugos
gástricos, pero se absorbe más lentamente en el intestino delgado, los
jugos de las cuales tienen un pH más alto. Los alimentos y las
enfermedades del intestino delgado alterar la absorción de HTP. La
biodisponibilidad oral es aproximadamente del 95%, y el nivel máximo
después de la administración oral se alcanza en aproximadamente 4-12
horas. Se trata de 70 a 95% a las proteínas plasmáticas y el volumen de
distribución es de 0,5 a 0,8 l / kg. La relación cerebro-plasma es entre
1 y 2.

HTP es metabolizado en el hígado por la arteria hepática P-450 sistema
de oxidasa mixta y sigue una cinética de orden cero. Una serie de
metabolitos secundarios se forman, ninguno de los cuales están activos
(es decir, no tienen ninguna propiedad antiepilépticos). La excreción es
a través de los riñones. La semivida de eliminación es 7 a 42 horas. El
medicamento está disponible en forma de cápsulas (25 mg, 50 mg, 100
mg, 200 mg), tabletas masticables (50 mg), suspensión (30 mg / 5 ml,

125 mg / 5 ml), y la inyección (250 mg / 5 ml ). frecuencia de
administración es de 1-2 veces al día.


HTP es una de las más utilizadas de primera línea o tratamientos
complementarios para las convulsiones parciales y generalizadas, el
síndrome de Lennox-Gastaut, estado epiléptico, y los síndromes
epilépticos infantiles. No está indicado para mioclonías y crisis de
ausencia. Este medicamento es muy efectivo y económico para el
paciente, sin embargo, la tolerabilidad de la droga se encuentra aún en
disputa.

Los efectos adversos y toxicidad

Una desventaja de este medicamento es que causa SNC y los efectos
sistémicos adversos. El uso a largo plazo de la HTP se ha asociado con
la osteoporosis, por lo que se debe utilizar con precaución en las
poblaciones susceptibles y revisión de rutina se debe realizar para
detectar la enfermedad temprano. efectos sobre el SNC se producen
especialmente en el cerebelo y el sistema vestibular, causando la ataxia
y nistagmo. No es un depresor del SNC generalizada, sin embargo,
cierto grado de somnolencia y letargo está presente, sin progresar a la
hipnosis. discrasias náuseas y vómitos, erupción cutánea, la sangre,
dolores de cabeza, la vitamina K y deficiencias de ácido fólico, pérdida
de la libido, disfunción hormonal, y la hipoplasia de médula ósea se
encuentran entre los efectos adversos más comunes. Cuando se
administra durante el embarazo, PHT, al igual que otros fármacos
antiepilépticos, puede causar paladar hendido, labio leporino,
cardiopatías congénitas, se desaceleró la tasa de crecimiento, y la
deficiencia mental en los hijos.


Entre todos los AED, PHT tiene uno de los perfiles de interacción más
problemáticos de drogas. Las dos razones principales son su gran unión
a proteínas plasmáticas (> 90%) la naturaleza y su uso de los P-450
enzimas en el metabolismo. CBZ y fenobarbital tienen efectos variables
e impredecibles (por ejemplo, aumento o disminución) en los niveles de
ALT, ya que tanto inducir y competir por las enzimas hepáticas. El
valproato aumenta los niveles de ALT por HTP desplazar de su lugar de
unión a proteínas y la inhibición de su metabolismo.

Otros fármacos que aumentan significativamente los niveles de ALT son
isoniazida, cimetidina, cloranfenicol, dicumarol, y sulfonamidas. Los
medicamentos que disminuyen los niveles de ALT se vigabatrina y la
amiodarona.HTP en sí es un potente inductor de las enzimas hepáticas
y los niveles de otras drogas altera. Reduce los niveles de CBZ,
etosuximida, felbamato, tiagabina primidona, y fenobarbital. Inhibe la
warfarina dicumarol, y los corticosteroides, los factores de coagulación y
la inmunosupresión debe ser monitoreado y la dosis ajustada en

consecuencia. Otros fármacos cuyos niveles se reducen en un PHT y
requieren seguimiento y ajuste son la furosemida, ciclosporina, ácido
fólico, y el prazicuantel. los niveles de cloranfenicol y quinidina se
elevan por HTP.

Resumen

Epileptólogos, en general, tratar de evitar la prescripción de HTP debido
a la pobre perfil de efectos secundarios. A pesar de la difícil
farmacocinética y los efectos adversos, este medicamento se utiliza
ampliamente. La administración una vez al día, una buena eficacia,
muchos años de experiencia, la posibilidad de controlar los niveles
plasmáticos, y la disponibilidad de una preparación parenteral lo hacen
apto para su uso por el médico de atención primaria.

Fosfenitoína
inyección de fosfenitoína de sodio es un profármaco destinados a la
administración parenteral. Su metabolito activo es de HTP. Es más
seguro y mejor tolerado que PHT y puede administrarse tres veces más
rápido que por vía intravenosa (IV) HTP.

Farmacocinética

Cuando se administra por infusión intravenosa, la concentración
plasmática máxima fosfenitoína se logra al final de la
infusión. Fosfenitoína es completamente biodisponible siguientes
intramuscular (IM) de la administración. La concentración máxima se
produce a los 30 minutos después de la administración. La vida media
es de 15 minutos, y la droga se presume que es metabolizado
completamente por las fosfatasas de HTP. Fosfenitoína no se excreta en
la orina.


El efecto antiepiléptico de fosfenitoína es atribuible a
HTP. Evidentemente, es mejor tolerada que la HTP. Un estudio
controlado, doble ciego comparó la tolerancia a la infusión de
fosfenitoína en PE 150 mg / min y PHT 50 mg / min. la intolerancia
local se informó en el 9% de los pacientes después de la carga
fosfenitoína, 21% había interrumpido la infusión, y el tiempo de
infusión fue de 13 minutos. Los pacientes que recibieron HTP, por otra
parte, informó de un 90% intolerancia local, el 67% había interrumpido
la infusión, y el tiempo de infusión promedio de 44
minutos. Fosfenitoína está indicado para el tratamiento del estado
epiléptico y para la administración parenteral a corto plazo cuando
otras vías no están disponibles o inapropiado.


La depresión cardiovascular y puede producir hipotensión, pero en
menor medida que con HTP. Estos efectos adversos generalmente están

relacionados con la velocidad de infusión. Más lenta de infusión se
recomienda en pacientes susceptibles. ardor, picazón y / o parestesias,
principalmente en el área de la ingle, se han asociado con la infusión
rápida. El dolor puede ser mejorado mediante la reducción de la
velocidad de infusión o la suspensión temporal. Hepática o
hematopoyético reacciones adversas, como las que se observan con
HTP, también pueden ocurrir.

Resumen

Fosfenitoína es una mejor preparación IV de HTP, principalmente a
causa de tolerabilidad y seguridad. También puede permitir más rápido
logro de los niveles séricos de ALT terapéutica. Sin embargo,
fosfenitoína es mucho más caro que el PHT.

Oxcarbazepina
Oxcarbacepina (OXC) es un análogo de la recientemente desarrollada de
CBZ. OXC se desarrolló en un intento de aferrarse a los beneficios de la
CBZ, evitando su autoinducción y las propiedades de interacción
farmacológica.Licenciado en más de 50 países, incluyendo Estados
Unidos, OXC ahora se considera una de las terapias de primera línea en
algunos países. OXC no produce el metabolito epóxido, que es en gran
parte responsable de los efectos adversos reportados con CBZ. Al igual
que CBZ, OXC bloques del canal de sodio neuronal durante el fuego
sostenido repetitivos rápidos.

Farmacocinética

OXC es absorbida casi en su totalidad en la administración oral y puede
tomarse con alimentos. Se metaboliza en el metabolito activo de 10
monohydroxy (MHD), [b, f] 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo
azepina-5-carboxamida.TMS es el compuesto activo que es responsable
de los efectos farmacológicos de OXC. El volumen de distribución es
0,3-0,8 l / kg. La unión a proteínas es de 38%. Se cruza fácilmente la
barrera hematoencefálica. El metabolismo se lleva a cabo en el hígado,
sin epóxido se forma, lo que representa la mejor tolerabilidad de este
fármaco que de CBZ. Induce un citocromo P-450 enzimas, incluyendo
CYP3A4, CYP3A5 y CYP2C19, pero otras enzimas del citocromo parecen
ser afectados. La excreción es a través de los riñones, los niveles
máximos se alcanzan en 4 horas. La vida media es de 8-10 horas.


OXC interactúa con los anticonceptivos orales, lo que reduce su
eficacia. No aumenta el metabolismo de la warfarina, cimetidina,
eritromicina, el verapamilo o dextropropoxifeno.

Antiepilépticos efectos y el uso clínico

OXC es aprobado para la monoterapia o terapia adyuvante en crisis
parciales y generalizadas secundarias. Cuatro ensayos aleatorios, doble

ciego de este agente como monoterapia demostró eficacia superior a la
de placebo en pacientes con epilepsia refractaria y en los candidatos
para la cirugía de la epilepsia. OXC es mejor tolerado y tiene menos
interacciones medicamentosas que CBZ. Los estudios retrospectivos
han reportado empeoramiento de las convulsiones en la oxcarbazepina
en menores de epilepsias generalizadas idiopáticas. La sustitución de
CBZ se pueden hacer abruptamente con una relación de OXC a CBZ de
300:200. formulaciones disponibles son comprimidos (150 mg, 300 mg,
600 mg), y la frecuencia de administración recomendada es dos veces al
día. La dosis inicial en niños es de 10 mg / kg / día, ajustando la dosis
hasta un máximo de 30 mg / kg. En los adultos, la dosis es de 600
mg / d, hasta un máximo de 2400 mg / d.


Somnolencia, dolor de cabeza, mareos, erupción cutánea, hiponatremia,
aumento de peso, trastornos gastrointestinales, y la alopecia son los
efectos adversos comunicados más frecuentemente. La erupción
alérgica es similar a la causada por CBZ. efectos adversos relacionados
con la dosis incluyen dolor de cabeza, fatiga, mareos y ataxia. La
hiponatremia es leve y se puede corregir mediante la restricción de
líquidos. La hiponatremia es rara en niños menores de 17 años, pero
ocurre en el 2,5% de los adultos y el 7,4% de los ancianos.reacciones
idiosincrásicas parecen ser menos comunes que con CBZ.

Resumen

Algunos pacientes requieren dosis bajas de partida (300 mg / d) y una
titulación más lenta para una mejor tolerabilidad. Los estudios de
comparación de la tolerancia entre los de liberación lenta CBZ y OXC no
están disponibles. OXC es un fármaco eficaz para las crisis parciales,
pero puede agravar las crisis mioclónicas o ausencia.

La lamotrigina
Lamotrigina (LTG) es un compuesto triazina que está químicamente
relacionada a cualquiera de los otros fármacos antiepilépticos. Fue
desarrollado como un agente antifolato basado en la teoría de que el
mecanismo de algunos medicamentos antiepilépticos se relaciona con
su propiedad antifolato. Fue aprobado en los Estados Unidos en
1994. Su principal mecanismo de acción es el bloqueo de la
conductancia del canal del sodio dependientes de voltaje. Se ha
encontrado para inhibir la despolarización de la membrana presináptica
glutaminérgica, por lo tanto inhibiendo la liberación de glutamato. Tiene
un efecto antifolato débil que no está relacionada con su eficacia
anticonvulsivos.

Farmacocinética

En la administración oral, el Teniente General tiene una
biodisponibilidad próxima al 100%, alcanzando niveles máximos a las

03.01 horas y alcanzar un volumen de distribución de 0.9-1.3 l / kg. Su
solubilidad es pobre en etanol y agua, por lo que no está disponible en
forma parenteral. La unión a proteínas es de 55% y la vida media de
eliminación es 24-41 horas. Se metaboliza por el hígado y se excreta por
vía renal. Se produce la autoinducción en dosis más altas y no tiene
metabolitos activos.


los niveles de LTG aumentar con el uso concomitante de valproato a 70
horas. No induce ni inhibe las enzimas hepáticas, por lo que no afecta
el metabolismo de los fármacos liposolubles, como la warfarina y
anticonceptivos orales. Por el contrario, los fármacos que inducen
enzimas hepáticas puede reducir la vida media de LTG de 23 horas a
14-16 horas. los niveles de LTG debe ser ajustada en consecuencia.


LTGs efecto significativo en las incautaciones en comparación con el
placebo se demostró en 9 de 10 ensayos controlados con placebo en los
que LTG se administró como tratamiento adicional. LTG dio lugar a una
reducción del 17-59% de las incautaciones, con la mayoría de los
ensayos muestran un 25-30% de reducción media de las
incautaciones. Es eficaz en el inicio parcial y en segundo lugar las
convulsiones tónico-clónicas generalizadas, convulsiones generalizadas
primarias (es decir, crisis de ausencia y primaria convulsiones tónico-
clónicas generalizadas), convulsiones atípicas ausencia, tónico /
convulsiones atónicas, y el síndrome de Lennox-Gastaut.A veces es
eficaz para las crisis mioclónicas, pero puede causar el empeoramiento
de las crisis mioclónicas en algunos pacientes con epilepsia mioclónica
juvenil o la epilepsia mioclónica de la infancia. En la actualidad está
aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento adyuvante de inicio
parcial y convulsiones tónico-clónicas secundariamente generalizadas,
cruce a la monoterapia, y el síndrome de Lennox-Gastaut.

El régimen de dosis y la pauta de valoración depende de la
administración simultánea de otros fármacos antiepilépticos, la tasa de
titulación es más lento con la DEA-que inhibe la enzima, como el
valproato que con la enzima que inhibe la DEA como PHT y
CBZ. paquetes preestablecidos están disponibles con las dosis
recomendadas de LTG, con y sin valproato. En los niños el valproato, la
dosis inicial de LTG es de 0,15 mg / kg, con incrementos cada 1-2
semanas hasta un máximo de 5.1 mg / kg. En pacientes que toman
inductores de la enzima concomitantes, la dosis inicial es de 0,6 mg /
kg, hasta un máximo de 5.15 mg / kg. Está disponible en comprimidos
(25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg y 200 mg) y comprimidos masticables
(5 mg, 25 mg y 100 mg), se administra dos veces al día.


A diferencia de la mayoría de medicamentos antiepilépticos, LTG
produce pocos efectos secundarios del SNC. El sarpullido es la principal
preocupación asociada con esta droga. Se presenta en el 5% de los
pacientes y se asocia con la titulación rápida. Erupción grave (más
común en niños que toman valproato) pueden desarrollar y llevar al
síndrome de Stevens-Johnson, que puede ser fatal, pero esto es raro
(0,1%). Otras reacciones adversas comunes son dolor de cabeza,
discrasias sanguíneas, ataxia, diplopía, trastornos gastrointestinales,
psicosis, temblor, reacciones de hipersensibilidad, somnolencia y el
insomnio.

La lamotrigina es el único AED con más de 500 exposiciones embarazo
documentado. El Organismo Internacional de lamotrigina Registro de
embarazos actualización reportado 414 exposiciones monoterapia,
dando un riesgo de 2,9% (12 de 414, 95% intervalo de confianza [IC],
1,6-5,1%). América del Norte AED Registro de embarazos no encontró
riesgo global de malformaciones mayores (2,3%, RR = 1,4 [1,4-10,0]) en
684 lactantes expuestos a lamotrigina en monoterapia, pero un
aumento del riesgo de hendiduras orofaciales (7.3 de 1000). Por el
contrario, el EUROCAT registros anomalía congénita, que cubren más
de un cuarto de los nacimientos en Europa, no encontró un mayor
riesgo de hendiduras orofaciales para 40 niños expuestos a lamotrigina
en monoterapia (OR: 0.67, IC 95%: 0,82 a 1,72). 6

Resumen

LTG es un fármaco muy eficaz y bien tolerado. La terapia combinada
con valproato aumenta el efecto antiepiléptico; sin embargo, también
aumenta las probabilidades de desarrollar reacciones alérgicas de la
piel.Muy titulación lenta es importante para una mejor tolerabilidad. El
excelente perfil de efectos secundarios y la falta de toxicidad del SNC
importantes que esta droga una de las opciones preferidas en el
tratamiento de pacientes de edad avanzada. La incidencia reportada de
baja de malformaciones congénitas cuando se expone a las pacientes
embarazadas hacen de este un medicamento de los tratamientos
preferidos durante el embarazo.

La zonisamida
La zonisamida (ZNS) se sintetizó como benzisoxazólico en 1974. No está
químicamente relacionada a cualquiera de los otros fármacos
antiepilépticos. Se trata de una pequeña estructura de anillos asociados
a los antibióticos de sulfonamida con solubilidad dependiente del pH en
el agua. Aunque ZNS fue aprobado por los EE.UU. Food and Drug
Administration (FDA) en marzo de 2000 para la indicación de las crisis
parciales en pacientes mayores de 12 años como tratamiento adyuvante
a otros fármacos antiepilépticos, se ha aprobado y estudiado en el
Japón por más de 10 años. El principal mecanismo de acción de la ZNS
es la reducción de disparar repetidas neuronal mediante el bloqueo de
los canales de sodio y prevenir la liberación de

neurotransmisores. También ejerce influencia sobre los canales de
calcio tipo T y previene la entrada de calcio. ZNS también muestra
efectos neuroprotectores a través de captación de radicales libres.

Farmacocinética

ZNS se absorbe rápida y completamente cuando se administra por vía
oral, alcanzando niveles máximos en 2-4 horas. Tiene una vida media
relativamente larga duración de 60 horas. Tiene una alta afinidad para
unirse a los glóbulos rojos y una capacidad de 40% de proteína de
unión, que exhiben una dosis lineal / concentración plasmática con
dosis de 100-400 mg. Parcialmente metabolizada por el hígado (70%),
utiliza el citocromo P-450, seguida por glucuronización. A pesar de que
utiliza el citocromo P-450, no es un inductor del sistema. Metabolitos de
esta droga no son biológicamente activos, y el 35% del fármaco se
excreta sin cambios por la orina.


ZNS se ha aprobado para la terapia adyuvante para pacientes con crisis
parciales que tengan 12 años o más. Se prefiere clínicamente debido a
la facilidad de la tolerancia del paciente, el grado de reducción de las
crisis, la vida media larga, y la falta de interacciones medicamentosas
con otros fármacos antiepilépticos. ZNS proporciona dosis-dependiente,
eficaz y generalmente bien tolerada terapia adyuvante en pacientes con
crisis parciales. Los estudios retrospectivos han demostrado que la ZNS
es un tratamiento muy eficaz para los mioclonos, especialmente en la
epilepsia mioclónica juvenil. En una serie pequeña de las mujeres en
edad fértil, abortos espontáneos y anomalías congénitas en fetos
humanos se ha informado a un ritmo del 7%, que es dos veces mayor
que la tasa en la población general (3.2%). Sin embargo, muchas de
estas mujeres fueron tratadas con politerapia.


Las reacciones adversas más comúnmente notificadas a ZNS son
mareos, anorexia, cefalea, ataxia, confusión, alteraciones del habla,
lentitud mental, irritabilidad, temblores y aumento de peso. titulación
gradual del fármaco parece reducir las manifestaciones de reacciones
adversas. Somnolencia y la fatiga se han reportado con frecuencia. ZNS
se asocia con cálculos renales en el 1,5% de los pacientes, por lo tanto,
el riesgo en pacientes con antecedentes de litiasis renal debe ser
sopesado contra los beneficios terapéuticos de la
medicación.Oligohidrosis ha sido reportado en niños, principalmente
debido al efecto de la anhidrasa carbónica. reacciones idiosincrásicas
piel (por ejemplo, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica
tóxica) se han reportado en Japón a un ritmo de 46 por cada millón de
pacientes-año de exposición. Este medicamento no debe usarse en
pacientes que son alérgicos a las sulfonamidas.


PHT, CBZ, fenobarbital y ácido valproico disminuir la vida media de 63
horas a 27-46 horas, lo que reduce los niveles de la ZNS, sin embargo,
ZNS no afecta los niveles de estas drogas.

Resumen

ZNS es una buena alternativa para los pacientes con problemas de
cumplimiento, debido a su larga vida media, sino que puede ser
utilizado una vez al día, sin fluctuaciones significativas de los niveles
sanguíneos. Además, no tiene los problemas cosméticos y
farmacocinéticas de la HTP. Su mecanismo de acción, la inhibición de
las corrientes talámico T-calcio, puede hacer que sea eficaz en la
epilepsia de ausencia y la epilepsia mioclónica juvenil.

Agonistas del receptor GABA

agonista de los receptores GABA mecanismo

Un ataque refleja un desequilibrio entre la actividad excitatorios e
inhibitorios en el cerebro, con un incremento de la excitación sobre la
inhibición. El neurotransmisor inhibidor más importante en el cerebro
es GABA. Para un resumen de la DEA con efectos sobre el GABA, que se
muestra a continuación.

GABA las drogas y sus sitios conocidos de la acción.

GABA tiene 2 tipos de receptores GABA-A y GABA-B. Cuando los
receptores GABA-A se estimula, los canales de cloruro abierta para
permitir el flujo de iones negativos (es decir, el cloruro) en la
hiperpolarización de las neuronas y provocar, mover el potencial de
membrana más lejos del umbral de la célula-combustión. El receptor
GABA-B está vinculado a un canal de potasio.
El sistema GABA se puede mejorar mediante la unión directa a los
receptores GABA-A, mediante el bloqueo de la captación presináptica de
GABA, al inhibir el metabolismo del GABA por el GABA transaminasa, y
por el aumento de la síntesis de GABA (ver más abajo).


Los receptores GABA-A tiene varios sitios de unión para las
benzodiazepinas, los barbitúricos y otras sustancias, tales como
picrotoxins, bicuculina y neuroesteroides. Estos medicamentos se unen
a los receptores diferentes de ejercer su acción, pero las implicaciones
clínicas de cada sitio receptor no se entienden bien.
Las benzodiazepinas más utilizadas para el tratamiento de la epilepsia
son lorazepam, diazepam, clonazepam y clobazam. Los 2 primeros
fármacos se utilizan principalmente para el tratamiento de emergencia
de las crisis debido a su rápido inicio de acción, la disponibilidad de las
formas IV y fuertes efectos anticonvulsivos. Su uso para el tratamiento
a largo plazo es limitada, debido al desarrollo de la tolerancia.

Los dos barbitúricos en su mayoría de uso común en el tratamiento de
la epilepsia son fenobarbital y primidona.Se unen a un sitio de
barbitúricos-unión del receptor benzodiazepina afectar a la duración de
la apertura del canal de cloruro. Se han utilizado ampliamente en todo
el mundo. Ellos son los anticonvulsivantes muy potente, pero tienen
efectos adversos importantes que limitan su uso. Con el desarrollo de
nuevos medicamentos, los barbitúricos ahora se utilizan como fármacos
de segunda línea para el tratamiento de las crisis crónicas.

Clobazam
Esta benzodiazepina tiene una sustitución de 1,5 en vez de los 1,4-
benzodiazepina. Este cambio se traduce en una reducción del 80% en
su actividad ansiolítica y una disminución de 10 veces en sus efectos
sedantes. Se ha autorizado en Europa desde 1975, pero no está
disponible en los Estados Unidos. Además de su acción agonista de los
receptores GABA-A, clobazam puede afectar la conductancia sensibles
al voltaje de iones de calcio y la función de los canales de sodio.

Farmacocinética

Clobazam es relativamente insoluble en agua, por lo tanto, ninguna
preparación IV o IM están disponibles. Su biodisponibilidad oral es de
aproximadamente 90%. Es hora de las concentraciones plasmáticas
máximas (T max)es de 1-4 horas. tasa de absorción se reduce cuando se
toma con las comidas, pero la absorción total no se ve afectada. unión a
proteínas plasmáticas de clobazam es aproximadamente el 83% la
proporción de la obligación de droga libre independiente de la
concentración clobazam. Muy bajos niveles de proteínas plasmáticas se
asocian con incrementos en el independiente (es decir, libre) fracción,
por ejemplo, en la enfermedad renal o hepática. El cerebro y las
concentraciones de la saliva son proporcionales a la fracción
libre. Existe una buena correlación entre los niveles de dosis y de
plasma, importantes variaciones interindividuales existe.

Clobazam se metaboliza por oxidación en el hígado a norclobazam (N-
desmethylclobazam). Este metabolito tiene una vida media muy larga
duración (es decir, 50 h), pero tiene una baja afinidad por los receptores

de las benzodiazepinas, y su efecto antiepiléptico no está claro. La vida
media de eliminación es por lo general en el rango de 10-50
horas. Norclobazam se conjuga en el hígado y se excreta en la bilis
como glucuronato y en la orina en forma de sulfato. El nivel plasmático
clobazam es 20 a 350 ng / ml. niveles Norclobazam normalmente son
10 veces más altos que los niveles de clobazam a dosis clínicas
habituales.


No se observaron interacciones clínicas significativas son
reportados. interacciones menores son comunes.


Clobazam es un potente anticonvulsivo para la epilepsia parcial. N
doble ciego, controlados se ha informado, pero las pruebas realizadas
demostraron un beneficio notable. En un estudio, la reducción media
de las crisis fue de 50% en más de 50% de los pacientes. Estos
pacientes tenían epilepsia parcial y estaban tomando otros fármacos
antiepilépticos. En un estudio canadiense en los niños tratados con el
fármaco, la monoterapia con clobazam resultó ser tan eficaz como la
CBZ o PHT.

El principal problema clínico de este fármaco es el desarrollo de la
tolerancia, la tolerancia sedación es más evidente que la tolerancia
antiepilépticos. No hay una clara correlación entre los niveles
plasmáticos y control de las crisis se ha encontrado. No hay medidas
han sido efectivas en contra del desarrollo de la tolerancia. El efecto
ansiolítico (leve) puede ser beneficioso para algunos pacientes. Es eficaz
en una amplia gama de las epilepsias y se debe considerar como
tratamiento adyuvante. Puede ser utilizado en pacientes con síndrome
de Lennox-Gastaut o crisis generalizadas primaria o
secundaria. Clobazam se administra por vía oral a una dosis de 10-20
mg / d, tomada en la noche o dos veces al día. N preparados
parenterales disponibles.


En esencia, los efectos adversos son similares a los de otras
benzodiazepinas. El efecto más común es la sedación. Otros efectos
adversos incluyen mareos, ataxia, visión borrosa, diplopía, irritabilidad,
depresión, fatiga muscular y debilidad. Las reacciones idiosincrásicas
son muy raros y no hay reacciones fatales se han reportado hasta el
momento.

Resumen

Clobazam es útil en el tratamiento intermitente (por ejemplo, la
epilepsia catamenial) y como profilaxis de algunas situaciones, tales
como viajes, fiestas y otras ocasiones.

El clonazepam
El clonazepam, benzodiazepinas 1,4-sustituidos, es una de las
benzodiazepinas utilizó por primera vez para la epilepsia. El clonazepam
tiene mayor afinidad por el GABA-A-sitio del receptor que el diazepam y
se une a los receptores GABA-A que no se unen con otras
benzodiazepinas. Puede haber alguna acción en la conductancia del
canal del sodio.

Farmacocinética

El clonazepam tiene una biodisponibilidad oral del 80%. T max es de 1-4
horas, pero podría demorarse hasta 8 horas. unión a proteínas
plasmáticas es del 86% con un volumen de distribución de 1.5 hasta
4.4 l / kg. Es altamente soluble en lípidos y puede cruzar la barrera
sangre-cerebro rápidamente. Los niveles plasmáticos y efectos
antiepilépticos no están correlacionados. El clonazepam es acetilada en
el hígado, por lo tanto, la tasa metabólica depende de la función
acetilador genética. Los metabolitos de clonazepam no tienen relevancia
clínica.Los rangos de vida media de eliminación 20 a 80 horas, y tiene
un despacho muy baja (aproximadamente 100 ml / min en
adultos). Menos del 0,5% se excreta en la orina.


El clonazepam niveles son disminuidos por la coadministración de
fármacos inductores de enzimas. No se observaron interacciones
clínicas significativas han sido reportados.


El clonazepam es una potente DEA y el fármaco de elección para las
crisis mioclónicas y mioclonías subcorticales. También es eficaz para
convulsiones generalizadas y, en menor medida, en las epilepsias
parciales. Rara vez se utiliza como tratamiento adyuvante de la
epilepsia refractaria, debido a su efecto sedante y la tolerancia, que son
similares a los de otras benzodiazepinas. Es muy eficaz en el
tratamiento de emergencia del estado epiléptico, como el diazepam, y
pueden ser administrados por vía intravenosa o rectal. La retirada de
clonazepam puede inducir un estado epiléptico o exacerbación de las
convulsiones. retirada psiquiátricos también pueden ocurrir, que se
manifiesta como insomnio, ansiedad, psicosis, y el temblor. El
clonazepam es disponible en 0,5 mg, 1 mg y 2 mg comprimidos, y como
una solución IV. dosis inicial habitual es de 0,25 a 4 mg / día una o dos
veces al día. titulación lenta se recomienda.


El efecto adverso importante es la sedación, incluso a dosis bajas. Los
niños pueden tolerar este medicamento mucho mejor que los adultos,
por lo tanto, los pediatras se utiliza con más frecuencia. El clonazepam
tiene los efectos adversos típicos de las benzodiacepinas (por ejemplo, la

ataxia, hiperactividad, inquietud, irritabilidad, depresión depresión,
enfermedades cardiovasculares o respiratorias). Los niños y los bebés
pueden tener hipersalivación. En ocasiones, las convulsiones tónico
puede agravarse. Las reacciones idiosincrásicas son raras e incluyen
leucopenia marcada.

Resumen

El clonazepam se usa para todo tipo de mioclono, y es útil en pacientes
con trastorno de ansiedad concomitante.

Fenobarbital
Este es el más comúnmente prescritos AED del siglo 20. Se trata de un
anticonvulsivo muy potente con un amplio espectro de acción. En la
actualidad, su uso está limitado por sus efectos adversos. Se trata de
un ácido libre, relativamente insoluble en agua. La sal de sodio es
soluble en agua, pero inestable en solución. Tiene una acción directa
sobre los receptores GABA-A al unirse al sitio de unión a los
barbitúricos que prolonga la duración de la apertura del canal de
cloruro. También reduce la conductancia de sodio y potasio y la entrada
de calcio y deprime la excitabilidad de glutamato.

Farmacocinética

Fenobarbital (PHB) es un inductor potente de las enzimas microsomales
hepáticas. Tiene una biodisponibilidad oral o IM de 80-100% en
adultos. Tiempo al pico del nivel plasmático es de 1-3 horas, pero puede
ser retrasado después de la administración oral en pacientes con pobre
motilidad gastrointestinal. Los niveles séricos máximos después de la
inyección IM se alcanzan en 4 horas. El etanol aumenta la velocidad de
absorción de PHB. Se absorbe principalmente en el intestino
delgado. unión a proteínas plasmáticas es de 40-60%. La concentración
en la leche materna es de aproximadamente 40% de la concentración
sérica. El volumen de rangos de distribución de 0.42-0.75 L /
kg. Cambio en el pH causas de cambio de la droga entre los
compartimientos, por lo tanto, la acidosis aumenta la concentración de
PHB en el compartimiento de los tejidos.

Después de la administración IV, PHB se distribuye rápidamente a los
órganos altamente vasculares, excepto el cerebro, y luego se distribuye
de manera uniforme. Después de 6-12 minutos, se penetra en el
cerebro, pero la penetración en el cerebro es mucho más rápido durante
el estado epiléptico debido a aumento del flujo sanguíneo y la acidosis.

PHB tiene una vida media muy larga-vida de eliminación (es decir, 75 a
120 h); en los lactantes, la vida media es mucho más largo, hasta 400
horas. En las personas mayores de 6 meses, la vida media cae a 20-75
horas. PHB se metaboliza en el hígado. El principal metabolito es p-
hydroxyphenobarbital, que se excreta como conjugado

glucurónido. PHB ha reabsorción extensa urinaria, que se ve reforzada
por la acidificación de la orina.


El metabolismo de PHB es inhibida por HTP, el valproato, felbamato, y
dextropropoxifeno. Los inductores enzimáticos como la rifampicina,
disminuyen los niveles de PHB. Debido a la potente inducción de las
enzimas hepáticas, PHB aumenta el metabolismo de los estrógenos,
esteroides, warfarina, CBZ, diazepam, clonazepam y valproato. Su
efecto sobre HTP es impredecible.


En un estudio multicéntrico, doble ciego, PHB resultó ser tan eficaz
como PHT y CBZ en el tratamiento de crisis parciales y
secundariamente generalizadas. La Administración de Veteranos (VA)
estudio cooperativo, sin embargo, comparando PHB, primidona, PHT y
CBZ, mostró una retención significativamente menor en pacientes
tratados con PHB o primidona a pesar de su eficacia similar, debido a la
pobre tolerabilidad. No hubo diferencia estadística reportada entre PHT
y CBZ. PHB es eficaz en una amplia variedad de ataques y es
actualmente el más barato AED. Aunque la eficacia de PHB no se
cuestiona, es un fármaco de segunda línea debido a sus efectos
adversos como la sedación y la disminución cognitiva.

PHB está disponible en tabletas de 15 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg y 100
mg; elixires (15 mg / ml), y las inyecciones (200 mg / ml). dosis inicial
habitual es de 30-60 mg una vez al día. La dosis puede ser ajustada
hasta 240 mg / d. titulación lenta es mejor tolerado. Los niveles
terapéuticos de sangre son 15-40 mg / L. La dependencia física y
convulsiones por abstinencia se producen con el uso a largo plazo. Por
lo tanto, la retirada muy lenta durante varias semanas o meses se
recomienda.


Los efectos adversos más importantes son las alteraciones cognitivas y
del comportamiento. Los niños son más propensos que los adultos a
exponer los cambios de comportamiento (es decir, hipercinesia
paradójica). La sedación es importante, sobre todo al inicio de la
terapia, y por lo general disminuye. enlentecimiento psicomotor, falta de
concentración, depresión, irritabilidad, ataxia, disminución de la libido
y otros efectos. El uso a largo plazo de PHB puede estar asociada con
engrosamiento de los rasgos faciales, la osteomalacia, y contracturas de
Dupuytren. La deficiencia de folato, anemia megaloblástica, y la
reacción de la piel idiosincrásicos son raros. Los suplementos
vitamínicos está justificada. La hepatitis se ha informado secundaria a
un proceso inmune.

Resumen

PHB sigue siendo un fármaco de primera línea para el tratamiento del
estado epiléptico. Sin embargo, debido a su perfil de efectos adversos,
es un agente de segunda línea en el tratamiento de comienzo parcial y
las crisis tónico-clónicas secundariamente generalizadas. En los países
en desarrollo, se utiliza ampliamente debido a su bajo costo.

Primidona
Este fármaco se metaboliza a PHB y phenylethylmalonamide (PEMA). La
principal acción es a través de los derivados de PHB. El efecto clínico
real de primidona o PEMA es desconocido y controvertido.

Farmacocinética

Primidona se absorbe por vía oral. La biodisponibilidad es cercana al
100%, con un nivel máximo después de 3 horas. unión a proteínas
plasmáticas es sólo el 25%. La semivida de eliminación es 5.18 horas,
pero el de su derivado PHB es 75 a 120 horas. Primidona se metaboliza
por el sistema de la citocromo oxidasa, por lo que se ve afectada por
inductores enzimáticos, como PHB sí mismo. Los niveles de primidona
rara vez son útiles para vigilar la eficacia y la escala de 5 a 12 mg /
L. nivel de PHB es el mismo que el nivel cuando se administra
directamente PHB (15-40 mg / L).


Primidona tiene las mismas indicaciones que PHB. Está disponible en
comprimidos de 50 mg y 250 mg y la suspensión de 250 mg / 5 ml, 250
mg de primidona es equivalente a 60 mg de PHB. La dosis terapéutica
media oscila entre 500-1500 mg.


Los principales efectos adversos son sedación intensa, mareos y
náuseas al inicio del tratamiento, lo más probable secundaria a la
administración de las drogas de los padres. Estos efectos suelen
desaparecer después de 1 semana de tratamiento. Muy bajas dosis se
recomienda en el inicio del tratamiento. Otros efectos son los mismos
que los de PHB.

Resumen

Primidona puede ser utilizado para las convulsiones inicialmente
parciales y secundariamente generalizadas. Sin embargo, es un agente
de segunda línea debido a su perfil de efectos secundarios, que es
similar a la de PHB. Ha sido de gran utilidad en el tratamiento del
temblor esencial en dosis bajas.

Inhibidores de la recaptación de GABA

inhibidor de la recaptación de GABA mecanismo

Por lo menos 4 compuestos específicos GABA-transporte de ayuda en la
recaptación de GABA, los cuales llevan GABA en el espacio sináptico en
las neuronas y células gliales, donde es metabolizado. ácido Nipecotic y
tiagabina son inhibidores de los transportadores, lo que hace que la
inhibición de mayor cantidad de GABA disponible en la hendidura
sináptica. GABA prolonga inhibitoria potenciales postsinápticos (PIPS).

Tiagabina

Tiagabina (TGB) es un derivado del ácido inhibidor de la recaptación de
GABA nipecotic. Actúa mediante la inhibición del transportador de
GABA-1 (GAT-1). Este efecto inhibidor es reversible. TGB es liposoluble
y por lo tanto es capaz de atravesar la barrera sangre-cerebro. Fue
introducido en la práctica clínica en 1998. Las mediciones en modelos
humanos y experimentales han confirmado que aumentar las
concentraciones extracelulares de GABA tras la administración de
TGB. Los estudios han mostrado poco o ningún efecto en otros sistemas
de receptores.

Farmacocinética

La biodisponibilidad oral de la droga es aproximadamente del 96%. El
momento de máxima concentración es de aproximadamente 1 hora
después de la ingesta oral. Un segundo pico de la concentración
plasmática de TGB se ve 12 horas después de la ingestión,
probablemente causado por la circulación enterohepática. Los
alimentos disminuyen la absorción de 2 - o 3 veces, sin embargo, la
cantidad total absorbida no se modifica por la administración de
alimentos. El volumen de distribución es de 1 l / kg, y el fármaco se
une ampliamente (es decir, el 96%) a las proteínas del plasma
humano. Se metaboliza extensamente en el hígado por el
P-450. Ninguno de los metabolitos TGB tiene acción antiepiléptica, y
menos del 3% del fármaco aparece inalterado en la orina.

La vida media plasmática de TGB se ha encontrado a la gama de 4,5 a
8,1 horas en voluntarios sanos, y esto se reduce a 3.8 a 4.9 horas en
pacientes con epilepsia que son co-medicados con fármacos inductores
de enzimas.La liquidación de TGB es mayor en los niños. La eliminación
del fármaco se reduce en pacientes con insuficiencia hepática leve a
moderadamente grave.


TGB causa una pequeña disminución en el valproato. No tiene efectos
significativos sobre las concentraciones plasmáticas de progesterona,
estradiol, hormona folículo estimulante, o la hormona luteinizante.

Hepáticas inducidas por fármacos aumentan la liquidación de TGB en
dos tercios. TGB concentraciones de plasma no son afectados por ácido
valproico, cimetidina o eritromicina.


TGB se ha estudiado como terapia adyuvante en cinco doble ciego,
controlados con placebo, que demostró su eficacia. Está disponible para
su uso como segunda línea de terapia complementaria en pacientes con
crisis parciales o secundariamente generalizadas refractarias al
tratamiento.

Además de los cinco estudios ya mencionados, TGB ha sido objeto de
una serie de otros ensayos clínicos diseñados para demostrar la
eficacia, de los cuales 3 ensayos (uno abierto y 2 doble ciego) en
monoterapia y 6 estudios abiertos a largo plazo. En un meta-análisis
comparando estos resultados con los controlados con placebo,
aleatorizados de otras drogas, no se encontraron diferencias
significativas en la eficacia se demostraron entre TGB, la gabapentina,
el Teniente General, el topiramato, vigabatrina o ZNS. En los estudios
de extensión a largo plazo, 772 pacientes fueron tratados con TGB (<80
mg / d), con una reducción en la frecuencia de convulsiones en un 50%
o más en un 30-40% de los pacientes tratados durante 3-6 meses. Este
efecto se mantuvo durante 12 meses en pacientes con crisis parciales,
pero no en los pacientes con crisis secundariamente generalizadas. El
fármaco está disponible para su uso como segunda línea de terapia
complementaria en pacientes con crisis parciales secundariamente
generalizadas o que son refractarios al tratamiento.

En los Estados Unidos, la dosis recomendada es de 4 mg / d con una
valoración de 4-8 mg / día cada semana, y la dosis de mantenimiento
habitual es de 32-56 mg / d. En Europa, la dosis recomendada es de 15
mg / día seguido cada semana por los aumentos graduales de 5-15 mg
hasta un máximo de 15-30 mg / d. En los pacientes con inductores
enzimáticos concomitantes, la dosis puede incrementarse gradualmente
a 45 mg / d.


Los efectos adversos más problemáticos incluyen mareos, astenia,
nerviosismo, temblor, depresión, y labilidad emocional. La diarrea
también fue significativamente más frecuente entre los pacientes
tratados con TGB que los pacientes tratados con placebo. Otros efectos
adversos incluyen somnolencia, dolores de cabeza, pensamientos
anormales, dolor abdominal, faringitis, ataxia, confusión, psicosis, y
erupción cutánea. No hubo cambios en los parámetros hematológicos y
bioquímicos se informó. Graves efectos adversos idiosincrásicos se
registraron como comúnmente en los pacientes tratados con placebo
como en los de TGB.

Algunos ensayos clínicos han reportado la aparición de estado epiléptico
convulsivo y no convulsivo con TGB. En la experiencia del autor, un
caso de estado no convulsivo fue provocado por una sobredosis

accidental. La terapia TGB debe utilizarse con precaución en pacientes
con antecedentes de estado de mal epiléptico.

TGB está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave,
embarazo y lactancia.

Resumen

El uso de TGB se limita a la terapia adyuvante en la epilepsia parcial
refractaria. No debe utilizarse en epilepsia de ausencia o en epilepsias
parciales con la onda alza generalizada, ya que puede empeorar el
control de las convulsiones o provocar un estado epiléptico.

GABA transaminasa inhibidor

GABA transaminasa mecanismo inhibidor de la

GABA es metabolizado por transaminación en el compartimiento
extracelular de GABA-transaminasa (GABA-T).La inhibición de este
proceso enzimático conduce a un aumento en la concentración
extracelular de GABA.Vigabatrina (VGB), inhibidor de la enzima GABA-
T.

Vigabatrina

En la década de 1970, el GABA fue reconocido como un importante
neurotransmisor inhibitorio en el SNC.Favorecer la balanza hacia el
sistema GABA era un objetivo importante de la investigación de drogas,
y pronto VGB fue desarrollado. El medicamento fue autorizado en todo
el mundo, excepto en los Estados Unidos debido a su toxicidad. Es un
análogo estructural de GABA cerca, la unión irreversible con el sitio
activo de GABA-T. Nueva síntesis enzimas de 4-6 días para normalizar
la actividad enzimática. En los estudios in vivo en seres humanos y
animales han demostrado que VGB aumenta significativamente las
concentraciones extracelulares de GABA en el cerebro. VGB no tiene
ninguna acción conocida.

Farmacocinética

VGB es altamente soluble en agua, pero sólo ligeramente soluble en
etanol. Se absorbe rápidamente tras la ingestión oral, con una
biodisponibilidad oral del 100%. Tiempo para alcanzar la concentración
máxima es de aproximadamente 2 horas, y el volumen de distribución
de la droga es de 0,8 l / kg. Alrededor del 10% de la concentración
plasmática se encuentra en el LCR. Sólo una pequeña fracción atraviesa
la placenta. VGB se excreta en la orina (hasta un 95%) con una vida
media de 4-7 horas. En pacientes de edad avanzada, el aclaramiento se
reduce y la mitad de la doble vida puede. VGB no induce la actividad de
las enzimas hepáticas.La correlación entre los niveles plasmáticos y el
efecto clínico es pobre.


VGB puede reducir la concentración plasmática de ALT en un
25%. Esto probablemente está mediado por la disminución de la
absorción, sin embargo, el mecanismo exacto se desconoce. No hay
otras interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas están
presentes.


VGB se ha estudiado de forma exhaustiva en 9 ensayos controlados a
doble ciego. Estos ensayos informaron que el 40-50% de los pacientes
con crisis parciales refractarias tuvieron una reducción en la frecuencia
de las convulsiones de más del 50%, y hasta el 10% de los pacientes se
hizo sin crisis. Muchos de los pacientes continuaron el medicamento
después de la terminación del juicio. La dosis de VGB osciló entre
1000-4000 mg / d.Es menos eficaz contra las convulsiones tónico-
clónicas generalizadas sobre todo y también puede empeorar las crisis
mioclónicas o crisis generalizadas ausencia. Al igual que TGB, VGB se
ha reportado que causa la condición de ausencia. Los pacientes con
mioclonías o síndrome de Lennox-Gastaut no responden bien a VGB.En
ensayos controlados con placebo en pacientes con epilepsia refractaria,
el 20% de los niños y el 5% de los adultos mostraron un aumento de las
incautaciones. VGB es muy eficaz en el tratamiento de espasmos
infantiles, por lo que es la droga de elección para esta indicación en
muchos países.

La dosis inicial habitual para adultos es de 500 mg dos veces al día, y
se incrementa en 250 a 500 mg cada 1-2 semanas hasta una dosis
máxima de 4000 mg / d. En los niños, 40 mg / kg / día es la dosis
inicial habitual, con dosis de mantenimiento de 80-100 mg / kg.


El efecto adverso más frecuente es la somnolencia. Otros efectos
adversos importantes son los síntomas neuropsiquiátricos, como la
depresión (5%), agitación (7%), confusión y, raramente, psicosis. efectos
adversos menores, por lo general al inicio del tratamiento, incluyen
dolor de cabeza, fatiga, mareos, aumento de peso, temblor, visión doble,
y visión anormal. VGB tiene poco efecto sobre la función cognitiva.

VGB causas vacuolización intramielínico generalizada en todo el cerebro
de ratas y perros, sin embargo, los estudios en primates y seres
humanos no han demostrado cambios. La droga también se ve afectada
la retina en algunas especies de roedores, y estudios recientes en
humanos mostraron cambios en el campo visual, caracterizada por la
constricción nasal y luego la constricción, con la preservación de la
visión central. En una serie de alteraciones del campo visual se
encuentra en más del 50% de los casos. El mecanismo de este efecto es
desconocido y los factores de riesgo no son claras. En algunos casos,
esto parece ser irreversible.

hipersensibilidad aguda o idiosincrásicas efectos adversos
inmunológicos son extremadamente raros.

Resumen

VGB es una droga muy potente. Es útil en los espasmos infantiles,
sobre todo en pacientes con esclerosis tuberosa. Desafortunadamente,
debido a la toxicidad de esta droga, su uso está restringido. No ha sido
aprobado por los EE.UU. Food and Drug Administration (FDA) por sus
efectos visuales adversos.

FAE Con un mecanismo de GABA Potencial de Acción

AED mecanismo

La enzima GAD convierte el glutamato en GABA. En la actualidad, el
valproato y gabapentina se sabe que tienen algunos efectos de esta
enzima para favorecer la síntesis de GABA, además de otros posibles
mecanismos de acción. El valproato también bloquea el canal de sodio
neuronal durante el rápido disparo repetitivo sostenido. La gabapentina
tiene una débil inhibición competitiva de la enzima GABA-T.
Al igual que con otros fármacos antiepilépticos, si estos mecanismos de
acción son los únicos responsables de la eficacia de estos fármacos
anticonvulsivos no está claro.

Gabapentina

La gabapentina (GBP) fue desarrollado para tener una estructura
similar a la del GABA, sin embargo, la evidencia experimental que
demuestra que GBP, de hecho, poca o ninguna acción sobre el receptor
GABA. Es altamente soluble en agua. Aumenta la enzima GAD, pero lo
hace débilmente. Se une con los 2 subunidad alfa delta de los canales
de calcio en la neocorteza cerebral, hipocampo, y la médula espinal,
este mecanismo de acción puede ser importante para su eficacia en el
dolor.

En este momento, el mecanismo exacto por el cual GBP aumenta la
concentración intracelular de GABA se desconoce. En estudios de
espectroscopia por RM in vivo han demostrado que la GBP aumenta los
niveles cerebrales de GABA y de sus metabolitos y homocarnosine
pirrolidinona. También puede reducir las monoaminas y afectan a la
liberación de serotonina.

GBP es un inhibidor competitivo de la enzima transferasa de cadena
ramificada de aminoácidos, que metaboliza los aminoácidos de cadena
ramificada (L-leucina, isoleucina-l, y L-valina) al glutamato. A través de
este mecanismo, GBP puede reducir los niveles de glutamato del
cerebro.

Farmacocinética

GBP tiene una biodisponibilidad inferior al 60%, la biodisponibilidad se
ve afectada principalmente por la absorción variable, que depende de
un transportador de ácido L-aminoácidos. La absorción puede verse
afectada en algunas situaciones clínicas en las que el transporte activo
generalmente se ve comprometida. Además, las dosis únicas de GBP
más de 1200 mg de disminuir la biodisponibilidad del 35%. Una vez
absorbido, el fármaco atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y
alcanza un plasma a razón LCR de aproximadamente 1:10. Los niveles
séricos máximos se alcanzan en 2-4 horas de la administración oral. El
volumen de distribución en adultos es de 0,64-1,04 l / kg en el estado
estacionario.

GBP no se une a proteínas plasmáticas y no se metaboliza. No induce
las enzimas hepáticas. Se elimina en su totalidad en una forma
inalterada. El aclaramiento renal de 120-130 ml / min se correlaciona
linealmente con el aclaramiento de creatinina. La vida media de
eliminación del fármaco es 9.5 horas.
niveles de estado estacionario se alcanzan en pocos días, y la vida
media no cambia con la administración crónica, ni es influenciado por
las medicaciones concomitantes. Hay pocos datos sobre la correlación
entre los niveles séricos y la eficacia son reportados. En los pacientes
con trastornos renales, la dosis debe ajustarse según el aclaramiento de
creatinina, que se elimina durante la hemodiálisis.


GBP no tiene interacciones farmacocinéticas. Sin embargo, los
antiácidos pueden reducir la biodisponibilidad de libras esterlinas.


Varios ensayos abiertos y doble ciego se han realizado con libras
esterlinas. En los Estados Unidos, los pacientes fueron aleatorizados
para recibir 600 mg, 1,200 mg o 1,800 mg de libras esterlinas o un
placebo. El porcentaje de pacientes que tuvieron una reducción de las
convulsiones del 50% o más fue de 18 a 26% en libras esterlinas y un
8% con placebo. Un gran estudio multicéntrico llevado a cabo en el
Reino Unido los pacientes aleatorizados para recibir tratamiento
adicional, ya sea con GBP 1,200 mg o placebo y mostraron una
reducción de las crisis parciales del 50% o más en el 28% de los
pacientes tratados con GBP y el 9,8% de los pacientes placebo.

Un estudio doble ciego en niños con epilepsia parcial mostraron tasas
de respuesta del 17% en libras esterlinas y un 7% con placebo,
mientras que en otros de doble ciego, controlados con placebo, GBP no
tuvo ningún efecto en las crisis de ausencia la infancia. Estos ensayos
se realizaron a una dosis relativamente baja, y una mejor respuesta se
obtuvo en los ensayos con una dosis más alta, sin embargo, los últimos
estudios no fueron doble ciego. En la práctica clínica, las dosis más
altas se usan con frecuencia. GBP es útil en el tratamiento de

convulsiones tónico-clónicas parciales y generalizadas en segundo
lugar, pero no es eficaz en mioclonías y en la mayoría de los trastornos
de convulsión generalizada. La droga parece tener sólo una modesta
eficacia, especialmente en dosis más bajas.

GBP está disponible en cápsulas de 100 mg, 300 mg, 400 mg y 600 mg
y tabletas de 800 mg. valoración rápida es bien tolerado en algunos
pacientes, pero generalmente la droga se valora a intervalos semanales
hasta un máximo de 3600-4800 mg / d.

Su falta de interacción con otros medicamentos, la falta de unión a
proteínas plasmáticas, y la excreción renal hacer GBP particularmente
útil en pacientes con enfermedad renal o hepática y en pacientes
tratados con regímenes de medicamentos complejos. Los pacientes con
migraña o dolor neuropático coexistente puede beneficiarse de este
fármaco.


GBP es relativamente bien tolerado, aunque tiene algunos efectos
adversos, especialmente en dosis altas, pero éstas suelen ser
relativamente de menor importancia. No hay importantes efectos
adversos graves idiosincrásicas o sistémicas han sido reportados. La
incidencia de la erupción es de 0,5% y de la neutropenia, el
0,2%. cambios en el EEG y / o angina de pecho se encuentra en
0,05%. No hay casos de hepatotoxicidad se han registrado.

En los primeros estudios doble ciego, el 44% de los pacientes reportaron
efectos adversos con 900 mg de libras esterlinas. Efectos adversos
similares se registraron en los estudios posteriores con 1200 mg. En un
estudio realizado en EE.UU. de los pacientes que tomaron 1800 mg / d,
la somnolencia fue grabado en el 36% de los pacientes, mareos en el
24%, ataxia en el 26%, nistagmo en 17%, dolor de cabeza en el 9%, el
temblor en el 15%, la fatiga en el 11% , diplopía en un 11%, la rinitis en
el 11%, y las náuseas o vómitos en el 6%. La mayoría de estos efectos
fueron leves.

La pregabalina

La pregabalina es un análogo del neurotransmisor GABA y tiene efectos
analgésicos, anticonvulsivos y ansiolíticos. A pesar de ser un análogo
del GABA, pregabalina está inactivo en los receptores GABA
incluyendoGABA, benzodiazepinas, PDD, y GABA B radioligando sitios de
unión. 7 Ni pregabalina ni gabapentina alterado la concentración de
GABA en los tejidos cerebrales 8 o inhibe el transporte de GABA in
vitro. La pregabalina se une con alta afinidad tanto a la alfa 2-1 delta y
alfa 2 delta-2 subtipos. 9 gabapentina y la pregabalina unión a la
proteína2 alfa delta se proponen para mediar los efectos funcionales de
estas moléculas tienen en las corrientes de calcio en las neuronas
activadas y en estimula la liberación de neurotransmisores. 10 El efecto

es una versión reducida de neurotransmisores excitatorios y
neuromoduladores peptídicos con hiperexcitabilidad de la membrana,
que se postula para mediar en el, ansiolítico, anticonvulsivante y efecto
analgésico. 11

La pregabalina es activa en varios modelos animales de epilepsia. En la
prueba de electrochoques de alta intensidad, la pregabalina inhibe las
convulsiones tónico extensores en las ratas y los ataques de baja
intensidad de electroshock en ratones. En el DBA / 2 modelo de ratón
audiogénico y clónicas, pregabalina prevenir las convulsiones tónico
extensor de pentilentetrazol en ratones. En un modelo de rata
encendido de las crisis parciales, pregabalina impedido estadios 4-5
ataques de comportamiento. Sin embargo, la pregabalina no fue eficaz
en los modelos de crisis de ausencia. 12

Farmacocinética

La pregabalina se absorbe bien tras la administración oral. Tras la
administración oral en ayunas, la concentración plasmática máxima es
de 1,5 horas, sin embargo, la tasa de absorción de pregabalina
disminuye cuando se administra con alimentos, dando lugar a una
disminución en la C max de aproximadamente un 25-30% y un aumento
de la T max de aproximadamente 3 horas. La biodisponibilidad oral es del
90% y es independiente de la dosis y la presencia de alimentos. El
estado estable se alcanza dentro de las 24-48 horas.

La pregabalina no se une a las proteínas plasmáticas. El volumen
aparente de distribución tras la administración oral es de
aproximadamente 0,5 l / kg. La pregabalina atraviesa la barrera
sangre-cerebro en los animales y se ha demostrado que atraviesa la
placenta en ratas y está presente en la leche de ratas lactantes.

Tras la administración oral, aproximadamente el 90% se recupera en la
orina en forma de pregabalina sin cambios. Sólo alrededor del 0,9% se
encuentra en la orina como el derivado N-metilado.

La pregabalina se elimina principalmente por excreción renal con una
semivida de eliminación media de 6,3 horas en pacientes con función
renal normal. eliminación de pregabalina es casi proporcional al
aclaramiento de creatinina (CrCl). reducción de la dosis en pacientes
con insuficiencia renal es necesario. La pregabalina se elimina del
plasma eficaz mediante hemodiálisis (50% después de 4 horas de
hemodiálisis).


La pregabalina no tiene interacciones farmacocinéticas.


La pregabalina se ha utilizado en Europa desde 2004 y fue aprobado en
los EE.UU. como terapia adyuvante para las crisis parciales en
pacientes mayores de 18 años. Eficacia como tratamiento
complementario para la epilepsia parcial se ha demostrado en cuatro
ensayos más importantes. 13 , 14 , 15 , 16

Los pacientes que recibieron pregabalina fueron significativamente más
probabilidades de lograr una reducción del 50% o más en la frecuencia
de las crisis (RR 3.56, IC del 95%, 2,60-4,87). Los análisis de subgrupos
para evaluar el efecto de las dosis individuales de 50 mg de pregabalina
no fue efectiva. 17

La pregabalina es la falta de interacción con otros medicamentos, la
falta de unión a proteínas plasmáticas, y la excreción renal lo hacen
especialmente útil en pacientes con enfermedad renal o hepática y en
pacientes tratados con regímenes de medicamentos complejos. Los
pacientes con coexistencia de migraña o el dolor neuropático se pueden
beneficiar de este fármaco.


La pregabalina es relativamente bien tolerado, aunque tiene algunos
efectos adversos, especialmente en dosis altas. No hay importantes
efectos adversos graves idiosincrásicas o sistémicas han sido
reportados.

Los efectos secundarios más comunes de pregabalina son mareos y
somnolencia. Otros efectos secundarios importantes son sequedad de
boca, edema, visión borrosa, aumento de peso y dificultad para
concentrarse. La pregabalina se ha asociado raramente con angioedema
(hinchazón de la cara, la lengua, los labios y las encías, la garganta y la
laringe).

Resumen

La pregabalina es una versión más potente de la gabapentina con una
mejor biodisponibilidad y perfil similar de efectos secundarios. Se ha
demostrado eficacia como tratamiento complementario para las crisis
de inicio parcial.Tiene la ventaja de ser fácilmente removido por
hemodiálisis en los pacientes renales en contraste con
gabapentina. Ansiolíticos y propiedades analgésicas pueden ser útiles
en el tratamiento de pacientes con comorbilidades.

Valproato
El valproato (VPA) es el fármaco de elección para las epilepsias
generalizadas primarias, y también está aprobado para el tratamiento
de crisis parciales. Fue descubierto por accidente, sintetizó por primera
vez en 1882, sus propiedades antiepilépticas fueron reconocidos cuando
se utiliza como disolvente para la detección experimental de nuevos

compuestos antiepilépticos. Se licencia en Europa en la década de
1960, cuando su uso se hizo extensivo. Se ha utilizado en diferentes
formas, incluso divalproex sódico, magnesio o calcio, o
valpromida. Estas formas no difieren significativamente.

El mecanismo de acción es incierto. APV mejora la función del GABA,
pero este efecto se observa sólo en altas concentraciones. Se puede
aumentar la síntesis de GABA mediante la estimulación de
TAG. También se produce la modulación selectiva de las corrientes de
sodio dependientes de voltaje durante sostenida, disparo rápido,
neuronales repetitivas.

Farmacocinética

APV es una simple molécula, de forma similar a los ácidos grasos
endógenos. Es levemente soluble en agua y muy solubles en disolventes
orgánicos. La sal de sodio es muy soluble en agua, mientras que las
sales de calcio y magnesio son insolubles. VPA se absorbe rápida y
completamente casi, con una biodisponibilidad próxima al 100%. La
concentración plasmática máxima tras la administración oral se
alcanza en 13 minutos a 2 horas. La forma de ácido tarda más tiempo
en alcanzar la concentración plasmática máxima (03.04 h), y divalproex
sódico alcanza concentraciones plasmáticas máximas ligeramente más
rápido. El divalproex sódico con cubierta entérica alcanza la
concentración máxima en aproximadamente 3-8 horas. El espolvorear
picos en forma de 4 horas.

VPA es de 85-95% a las proteínas plasmáticas. Unión a proteínas
disminuye en los niveles superiores (es decir,> 100 mg / ml), en las
enfermedades renales y hepáticas, y durante el embarazo. Algunas
drogas (por ejemplo, la aspirina, fenilbutazona) desplazar a VPA, pero
otros fármacos antiepilépticos no. Total de los niveles séricos de VPA
afectar la unión a proteínas de manera que en las concentraciones
séricas de menos de 75 mcg / ml, la fracción libre rangos 7-9%. En las
concentraciones séricas de 100 mc / ml, la fracción libre aumenta a
15%. El volumen de distribución es de 0.1-0.4 l / kg. VPA llega al
cerebro por un proceso de transporte activo que es saturable. Se
metaboliza en el hígado (96%), principalmente por la beta-oxidación y
glucuronidación. Menos del 4% se excreta sin cambios en la
orina. Algunos metabolitos pueden ser responsables de efectos
adversos, en particular, el metabolito 4-eno que pueden causar
toxicidad hepática. La vida media plasmática es de 16 horas.Cuando se
utiliza con fármacos antiepilépticos inductores de enzimas, la vida
media se reduce a 9 horas.

Una forma IV de la VPA (Depacon, productos farmacéuticos Abbott) está
disponible. Es bien tolerado, con sólo el 2% de los pacientes suspender
el tratamiento debido a efectos adversos, y no tiene efecto significativo
sobre el sistema cardiovascular. La biodisponibilidad es similar a la de
la preparación oral. El máximo de T después de VPA IV se encuentra al final

de la infusión de una hora, y por lo tanto el fármaco debe ser
administrado cada 6 horas.


APV es un potente inhibidor de la oxidación y la
glucuronidación. Aumenta los niveles plasmáticos de las fracciones
libres de la HTP, PHB, epóxido de CBZ, y LTG. Se reduce el nivel de HTP
total. Los niveles de VPA son disminuidos por fármacos inductores de
enzimas y se incrementan en un felbamato y clobazam.


APV es un AED potente, eficaz contra una amplia gama de tipos de
crisis. Es el fármaco de elección en la epilepsia generalizada
idiopática. Abrir y estudios comparativos han demostrado excelentes
tasas de control en pacientes con diagnóstico reciente de crisis de
ausencia típicas. Es el fármaco de elección para la epilepsia mioclónica
juvenil y se puede utilizar en otro tipo de mioclono. Además, se trata de
un medicamento de primera línea en la epilepsia fotosensible y el
síndrome de Lennox-Gastaut. Es una segunda opción en el tratamiento
de los espasmos infantiles. En la epilepsia focal, APV ha demostrado ser
tan eficaz como otros agentes de primera línea. APV es uno de los
fármacos antiepilépticos más utilizados en todo el mundo.

La dosis inicial habitual es de 250 mg / día con una dosis de
mantenimiento de 500 a 1.500 mg / d. En opinión del autor, 3 veces al
día la administración se tolera mejor, pero la dosis dos veces al día es
habitual. titulación rápida por lo general es bien tolerado. En los niños,
la dosis habitual es de 20 mg / kg / día y la dosis de mantenimiento es
de 40 mg / kg. Los niveles séricos tiene poca correlación con el efecto
clínico y tiene importantes fluctuaciones diarias. IV VPA debe
administrarse como una infusión de 60 minutos con una tasa no
superior a 20 mg / min. Se presenta en 125 mg, 250 mg y 500 mg
comprimidos de liberación prolongada, 125 mg y 250 mg cápsulas para
espolvorear, 500 mg, comprimidos de liberación prolongada, 250 mg / 5
ml de jarabe, y la preparación parenteral para la inyección IV.

En exposición en el útero

Meador et al encontraron que la exposición in útero al valproato en
comparación con otros agentes antiepilépticos se asocia con un menor
coeficiente intelectual en los niños. El estudio se llevó a cabo más de 5
años en 25 centros de epilepsia en los Estados Unidos y el Reino
Unido. El diseño fue un estudio prospectivo, observacional, cohorte de
mujeres embarazadas con epilepsia que tomaban un único agente
(carbamazepina, lamotrigina, fenitoína, valproato). El estudio de cohorte
evaluó los resultados del desarrollo neurológico de los niños que fueron
expuestos en el útero a varios fármacos antiepilépticos. El análisis
intermedio planificado a cabo cuando los niños tenían 3 años de edad
que se encuentran un mayor riesgo de la función cognitiva en

comparación con otros fármacos antiepilépticos frecuentemente
utilizados y esta asociación fue dosis dependiente. Los investigadores
concluyeron que el valproato no debe utilizarse como una línea de
primer agente en mujeres en edad fértil. 18

A pesar de APV se ha utilizado durante muchos años, grandes estudios
controlados y ciegos para determinar la frecuencia de efectos adversos
no se han realizado. Basado en la experiencia clínica, los efectos
adversos relacionados con la dosis incluyen náuseas, vómitos (sobre
todo al inicio del tratamiento y mejorar la administración de preparados
con cubierta entérica), temblor, sedación, confusión o irritabilidad, y
aumento de peso. Los efectos metabólicos de la interferencia en el
metabolismo mitocondrial incluyen hypocarnitinemia, hiperglicinemia y
hiperamonemia. sedación severa o coma, incluso puede resultar de
hiperamonemia, por lo general con pruebas de función hepática
normales. Los pacientes con un defecto enzimático subyacente ciclo de
la urea puede llegar a ser de encefalopatía hiperamonemia aguda, que
puede ser fatal en ocasiones.

La pérdida de cabello rizado o de pelo puede ocurrir, que en los
pacientes que el autor ha mejorado cuando los pacientes utilizan
champú para bebé y un suplemento multivitamínico. APV tiene efectos
adversos endocrinos, incluida la resistencia a la insulina y el cambio en
los niveles de hormonas sexuales que causan los ciclos anovulatorios,
amenorrea y síndrome de ovario poliquístico. la supresión de la médula
ósea con neutropenia y erupciones alérgicas son poco frecuentes. La
pancreatitis aguda es poco común pero potencialmente fatal y
generalmente revierte tras la retirada de VPA.

El más grave efecto adverso es la hepatotoxicidad idiosincrásica. Esto se
observa principalmente en pacientes menores de 2 años y con
politerapia.

Resumen

APV es un muy potente DEA, pero debido a su perfil de efectos
adversos, está siendo sustituido por los nuevos fármacos
antiepilépticos. El nuevo preparado de liberación prolongada puede
disminuir los efectos adversos relacionados con la dosis y puede ser
mejor tolerado. Puede ser útil en pacientes con migraña
concomitante.Insuficiencia hepática de VPA es extremadamente rara en
la edad adulta. VPA se debe utilizar con precaución en mujeres en edad
reproductiva. La inhibición de la leña en modelos de laboratorio sugiere
un uso potencial como un agente profiláctico para las convulsiones, sin
embargo, no hay estudios clínicos apoyan esta hipótesis. IV VPA es útil
en los pacientes cuando la administración oral no es posible y que los
rápidos de carga IV es necesario.También es útil en pacientes con mal
control de las convulsiones repetitivas que requieren una rápida carga

IV. A diferencia de HTP o PHB, IV APV no se asocia con alteraciones
hemodinámicas.

Bloqueadores de glutamato

El glutamato mecanismo bloqueador

El glutamato y el aspartato son la mayoría de los dos importantes
neurotransmisores excitatorios en el cerebro. El sistema glutamato es
un sistema complejo con los receptores macromoleculares con
diferentes sitios de unión (es decir, AMPA, kainato, NMDA, glicina, sitio
metabotrópicos). El AMPA y los sitios de kainato abrir un canal a través
del receptor, permitiendo de sodio y pequeñas cantidades de calcio para
entrar. El sitio de NMDA se abre un canal que permite que grandes
cantidades de calcio para entrar junto con los iones de sodio. Este canal
está bloqueado por el magnesio en el estado de reposo.

El sitio de glicina facilita la apertura del canal del receptor
NMDA. Metabotrópicos El sitio está regulado por reacciones complejas y
su respuesta está mediada por segundos mensajeros. los antagonistas
de NMDA tienen un uso limitado debido a que producen psicosis y
alucinaciones. Además de estos efectos adversos, el aprendizaje y la
memoria puede verse afectada por el bloqueo de estos receptores, ya
que los receptores NMDA están asociados con los procesos de
aprendizaje y la potenciación a largo plazo (ver imagen abajo).


Felbamato
Felbamato es un anticonvulsivo potente, muy eficaz contra múltiples
tipos de crisis. Desafortunadamente, después de la aparición de la
anemia aplásica e insuficiencia hepática, la aprobación para el uso
general fue retirada. Ahora está disponible en los Estados Unidos sólo
para un uso muy limitado, principalmente por los neurólogos en
pacientes en los que beneficio potencial supere el riesgo. Bloquea los
receptores NMDA y los canales de calcio dependientes de voltaje y
también modula la conductancia del canal del sodio, pero no tiene
efecto sobre los receptores GABA.

Además de su actividad frente a las convulsiones, felbamato ha
demostrado tener un efecto neuroprotector en modelos de lesiones

hipóxico-isquémica. Wallis y Panizzon informó neuroprotección después
del tratamiento con felbamato en el hipocampo de ratas modelo de
división después de la exposición hipóxica. 19 Wasterlain et al también
demostrado el efecto neuroprotector de felbamato después de la
ligadura bilateral de la carótida en crías de rata con una ventana de
oportunidad para la neuroprotección de 1-4 horas después de la
ligadura. 20

Farmacocinética

Tras la administración oral, felbamato se absorbe bien, con un tiempo
hasta alcanzar la concentración plasmática de 1-4 horas después de la
dosis. Se distribuye rápidamente por todo el cuerpo, incluyendo el
cerebro. la penetración de la barrera hematoencefálica mediada por
lípidos de felbamato es similar a la de la PHT y PHB. Se trata de un
20-25% a las proteínas plasmáticas (principalmente a la albúmina). El
hígado, por hidroxilación y conjugación, metaboliza ampliamente
felbamato. Los principales metabolitos identificados de felbamato son p-
hidroxi-felbamato, 2-hidroxi-felbamato, un monocarbonatos, y un ácido
3-carbamoil oxi-2-fenilpropiónico.Aproximadamente el 40-49% de las
dosis de felbamato se recupera en la orina como el compuesto
original. La vida media de eliminación de rangos de felbamato 13 a 30
horas cuando se administra como monoterapia.

Los inductores de enzimas concomitante disminuir la vida media de
13-14 horas, y la concentración de felbamato es significativamente más
alto de lo esperado en la presencia de VPA. Felbamato también aumenta
los niveles de ALT y reduce los niveles de CBZ con incrementos en los
niveles de CBZ-epóxido.


Debido a sus efectos tóxicos potencialmente fatales, el uso de felbamato
se limita a pacientes con epilepsia severa parcial o síndrome de Lennox-
Gastaut que no responden a otros medicamentos. Este uso es limitado
debido al riesgo pequeño pero definitivo de la anemia aplásica e
insuficiencia hepática. Los rangos terapéuticos reportaron niveles
séricos de 30 a 100 mg / L. La dosis inicial de 1200 mg / día en dosis
de 3 o 4 y dividido, con titulación de 600 mg / semana hasta un
máximo de 2.400-3.600 mg / día, se recomienda. La reducción de la
dosis de fármacos antiepilépticos concomitantes pueden eliminar los
efectos más adversos.
En niños, la dosis inicial recomendada es de 15 mg / kg / d, con
incrementos semanales de hasta 45 mg / kg / día. Una vez más, FAE
concomitantes debe reducirse en un 20% o más al inicio del tratamiento
y reducir aún más sobre la base de los síntomas y los niveles de la
sangre. Felbamato está disponible de 400 mg y 600 mg y 600 mg / 5 ml
de suspensión.


Felbamato por lo general es bien tolerado. Efectos adversos comunes
son el insomnio, pérdida de peso, náuseas, disminución del apetito,
mareos, fatiga, ataxia y letargo. Múltiples fármacos se asocia con el
aumento de efectos adversos. Los ensayos clínicos han demostrado que
aproximadamente el 12% de los pacientes suspender el fármaco debido
a efectos adversos. insuficiencia hepática grave se ha reportado en 14
de 110.000 pacientes tratados. Además de politerapia, ningún factor de
riesgo se ha encontrado. La mayoría de las muertes ocurrieron dentro
de los 6 meses después del inicio de la terapia.

Resumen

El uso de felbamato se limita a pacientes con epilepsia refractaria grave
o síndrome de Lennox-Gastaut.

El topiramato
El topiramato es un anticonvulsivante muy potente. Es
estructuralmente diferente de otros fármacos antiepilépticos. Se deriva
de la D-fructosa y en un principio se desarrolló como un fármaco contra
la diabetes. En modelos animales, se encontró que tienen potentes
efectos antiepilépticos. El topiramato tiene múltiples mecanismos de
acción. Ejerce un efecto inhibitorio sobre la conductancia de sodio,
disminuyendo la duración de las explosiones espontáneas y la
frecuencia de potenciales de acción generados, mejora GABA por
mecanismos desconocidos, inhibe el subtipo de receptores de glutamato
AMPA, y es un inhibidor débil de la anhidrasa carbónica.

Farmacocinética

El topiramato se absorbe rápidamente tras la administración oral y
tiene una biodisponibilidad próxima al 100%.Cuando se administra en
dosis regulares, los retrasos de alimentos, pero no afecta el grado de
absorción. El tiempo de los niveles máximos de la sangre es de
aproximadamente 2 horas. El volumen de rangos de distribución de 0.6
a 1.0 L / kg. unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente
15%. Sólo el 15% del topiramato se metaboliza en el hígado por el P-450
sistema de enzimas microsomales. Ninguno de los metabolitos tiene
acción antiepiléptica, y la mayoría de la droga (es decir, el 85%) se
excreta en la orina. Sin embargo, el metabolismo es mucho más extensa
en los pacientes en politerapia, presumiblemente como resultado de la
inducción enzimática.
En pacientes con insuficiencia renal, las dosis pueden necesitar ser
reducida. Los rangos de vida media de eliminación 18 a 23 horas y es
independiente de la dosis en el rango clínico normal. En los entornos
experimentales, ninguna tolerancia al topiramato se ha registrado.


Fármacos inductores de enzimas, tales como ALT o CBZ, disminución
de las concentraciones de suero de topiramato en aproximadamente un

50%. El topiramato en general no afecta a las concentraciones en
estado estacionario de las otras drogas que figuran en politerapia,
aunque los niveles de ALT pueden subir de vez en cuando. El
topiramato reduce los niveles de estradiol de etilo en un 30% y puede
inactivar la píldora anticonceptiva de baja dosis. Puede causar una leve
reducción en los niveles de digoxina.


El topiramato tiene un efecto antiepiléptico marcados, como se
demuestra en seis doble ciego, de grupos paralelos, controlado con
placebo, ensayos complementarios y en una variedad de estudios
abiertos. Hasta el 5% de los pacientes libres de crisis se convirtió en
algunos ensayos, el 44% tuvo una reducción en la frecuencia de las
convulsiones de más del 50% (comparado con el 12% de los pacientes
tratados con placebo), y un 21% de reducción en la frecuencia de las
crisis de más de 75 %. Meta-análisis de estudios controlados con
placebo, de grupo paralelo de topiramato y la DEA otros nuevos ha
mostrado mayores efectos de topiramato que cualquiera de las otras
drogas en comparación con el placebo. También ha sido eficaz en
epilepsias generalizadas resistentes a los medicamentos como terapia
adyuvante, incluyendo la epilepsia mioclónica juvenil, ausencia y crisis
generalizadas tónico-clónicas, y el síndrome de Lennox-Gastaut. En los
Estados Unidos, que actualmente está aprobado para (1) de inicio
parcial y en segundo lugar las crisis generalizadas tónico-clónicas, (2)
primaria convulsiones tónico-clónicas generalizadas, y (3) de Lennox
Gastaut.

El topiramato está disponible en 25 mg, 50 mg, 100 mg y tabletas de
200 mg y de 15 mg y 25 mg rociar formulaciones. Una forma parenteral
no está disponible. Se debe comenzar con una dosis baja y ajustar
lentamente para evitar efectos adversos. dosis inicial recomendada es
de 25 mg / d, lo que se aumenta en incrementos semanales o
quincenales de 25 a 50 mg. La dosis de mantenimiento es de 200-600
mg / día en 2 dosis divididas. En los niños, la dosis inicial habitual es
de 0,5-1 mg / kg / día con incrementos de 0.5 a 1 mg / kg / día cada 2
semanas. En los ensayos clínicos, las dosis pediátricas en el rango de
9-11 mg / kg / d de control produce convulsiones óptima.


Los efectos adversos más frecuentes del topiramato incluyen ataxia,
alteración de la concentración, confusión, mareos, fatiga, parestesias en
las extremidades, somnolencia, alteraciones de la memoria, depresión,
agitación, y la lentitud del habla. Si el medicamento se continúa,
desaparecen muchos efectos adversos a las pocas semanas.

Los efectos adversos más comunes en los niños son somnolencia,
anorexia, fatiga y nerviosismo. La droga causa pérdida de peso en
muchos pacientes, a veces más de 10 kg, un efecto que puede llevar a la

SUE. La pérdida de peso parece estar relacionado con la supresión del
apetito. A medida que el fármaco es un inhibidor de la anhidrasa
carbónica, también tiene una propensión a causar cálculos renales, por
lo tanto, los pacientes deben ser alentados a beber líquidos en
abundancia.

No hay reacciones idiosincrásicas graves o reacciones alérgicas se han
reportado, sin embargo, en la experiencia del autor, varios casos de
prurito se han producido, siempre se asocia con antecedentes de
erupción alérgica a otros medicamentos. No hepatotoxicidad, toxicidad
hematológica, toxicidad gastrointestinal grave, o cardiotoxicidad han
sido documentados. Recientemente, la miopía aguda con glaucoma de
ángulo cerrado ha sido reportado como un evento raro adversos
asociados con topiramato.

Resumen

La mayoría de los médicos están de acuerdo que el topiramato es un
AED muy eficaz. Los efectos cognitivos adversos ocurren con mayor
frecuencia a dosis más altas y con una tasa de titulación rápida. Estos
efectos adversos cognitivos se pueden reducir mediante el uso de una
tasa de titulación lenta de 25 mg cada semana hasta 200 mg / d que se
llegó. Posteriormente, la dosis puede aumentarse en incrementos
semanales de 25-50 mg / día hasta una dosis objetivo de 400-600 mg /
d. En la experiencia del autor, muy titulación lenta, a veces con
incrementos de 25 mg / día cada dos semanas, ha mejorado la
tolerabilidad en pacientes sensibles. Los pacientes obesos con epilepsia
pueden beneficiarse de este fármaco debido a su pérdida de peso que
inducen efectos. El topiramato también está indicado como agente
profiláctico en pacientes con migrañas.

FAE con otros mecanismos de acción

Levetiracetam

Levetiracetam (LEV) es un piracetam (pirrolidona S-enantiómero)
derivados. Se desarrolló en la década de 1980 para mejorar las
funciones cognitivas y de ansiolisis. Se trata de un AED único en que
no es eficaz en los modelos clásicos de decomiso que la pantalla de
compuestos de potencial para la eficacia anticonvulsivos como
electroshock máximo y pentilentetrazol en ratas y ratones. Durante las
evaluaciones preclínicas, fue encontrado para ser eficaz en varios
modelos de convulsiones, incluyendo convulsiones tónico clónicas y
audiogénico en ratones, convulsiones tónico en la prueba máxima de
electroshock las convulsiones en los ratones, y las convulsiones tónico
inducidos en roedores por chemoconvulsants.

Curiosamente, LEV inhibe el desarrollo de la amígdala pentilentetrazol
inducida leña en ratones, una situación en la que otras drogas como el
PHT y CBZ están inactivos. El mecanismo de acción puede estar
relacionado con un sitio de unión específica del cerebro estéreo-

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