Resumen de Enfermedad parkinson y alzheimer.

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Parcial 2. Laboratorio ENFERMEDA DE PARKINSON Y ALZHEIMER Latrodectus mactans
ENFERMEDAD PARKINSON Y ALZHEIMER
La enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP) son las dos principales
enfermedades neurodegenerativas. Existen más conocimientos sobre la EP a pesar de ser la 2º de mayor
incidencia.
ENFERMEDAD DE PARKINSON (EP)
Síntomas característicos
Temblor en reposo
En estadios tempranos
(unilateral). Posteriormente se
agrava y es bilateral.
Rigidez
(facie de pocker- “pocker face”)
Bradicinesia
(movimiento enlentecido)
Trastornos conductuales Trastornos cognitivos
Trastornos de los estados
ánimos
Festinación
(Pasos cortos apurados que da
el paciente para mantener el
equilibrio)
Postura encogida o cifótica
(columna doblada hacia
adelante)
Al caminar el balanceo de los
brazos está perdido.
INCIDENCIA: en mayores de 60 años (1%), es más frecuente en hombres que en mujeres.
CLASIFICACIÓN DE LA EP:
1. Primario: es idiopático, se desconoce la causa que lo produce.
2. Secundario: causado, por ejemplo, por un antipsicóticos. El antipsicótico bloquea la vía
nigroestriada (produce parkisonismo), MPTP (β-carbolinas se asemejan a este fármaco).
FACTORES DE RIESGOS ASOCIADOS A LA EP:
EDAD: es un factor de riesgo pero no es el que incide en la EP, porque no todo desarrollan EP, y cada
década se pierde entre un 5%-10% de neuronas dopaminérgicas. Para que se manifieste la EP se debe
perder de más del 80% de neuronas nigroestriadas.
FACTORES GENÉTICOS: el Parkinson juvenil se asocia a genes Parkin 4 y 6. La EP de inicio temprano,
de 9-19 años o entre los 19 - 29 años. La EP juvenil tiene más asociación genética que el que se desarrolla
después de los 60 años.
FACTORES AMBIENTALES: consumir agua de pozo, vivir en ambientes rurales y exposición a
plaguicidas puede incidir en la aparición de la EP. En 1983 Langston buscaba una sustancia que se
Edad F. ambientales F. genéticos

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pareciera a la Meperidina (opioide) y surgió el MPTP (supuesto opioide) que fue consumida por tres
individuos que desarrollaron parkinsonismo irreversible e indistinguible de las características de la EP.
El MPTP es parecido a algunos plaguicidas, pero aún no se ha dado una asociado. La toxina MPTP es
metabolizada por la MAOB y forma metilpiperidino (MPP) que causa un daño en el complejo
mitocondrial en la cadena respiratoria, parecido al que ocurre en la EP. Esto inicio la búsqueda de
sustancias exógenas que causaran daño mitocondrial (Teoría neurotóxica exógena). El MPP es el
principal agente utilizado para inducir Parkinson en monos en la región nigroestriada, sin embargo la
mayoría de laboratorios se les dificulta el uso porque los monos requieren una cirugía compleja
manteniendo la sepsis y su mal manejo puede causar parkinsonismo irreversible por absorción cutánea
(se deben tomar medidas preventivas). Otras toxinas como la 6-hidroxidopamina y algunos pesticidas
que han demostrado producir parkinsonismo.
VÍAS DOPAMINÉRGICAS A NIVEL DEL SNC
Vía nigroestriada Vía mesolímbica Vía mesocortical Vía tuberoinfundibular
Disminuida en
pacientes con EP.
Sobrestimulada
en esquizofrenia.
Disminuida en
esquizofrenia.
Los agonistas dopaminérgicos ejercen
un control tónico en la liberación de
dopamina (vía de inhibición de
prolactina).

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ESTADOS EVOLUTIVOS DE ACUERDO A LA ESCALA DE HOEHN Y YAHR. Existen cinco
estadios definidos en la EP:
Estadio Característica
1 Síntomas son unilaterales y se aprecian temblores unilaterales.
2 Síntomas bilaterales, generalmente asimétricos. Todavía no hay alteraciones del equilibrio.
3
Hay alteraciones del equilibrio, movimientos que incluyen el temblor en reposo. El paciente
aún es independiente y puede realizar actividades cotidianas.
4
Afectación postural marcada con deterioro de equilibrio. Requiere ayuda para sus
actividades cotidianas. El paciente aún puede mantenerse de pie con ayuda.
5 El paciente está encamado y severamente incapacitado.
TIPOS DE FLUCTUACIONES
 Fluctuaciones predecibles (“wearing off” o efecto de fin de dosis): se relacionan directamente
con las concentraciones plasmáticas, y ocurre en un 60% de los pacientes. Por ejemplo, al
administrar L-DOPA a una paciente, 30 minutos después este deambula de manera satisfactoria,
y cuando decaen las concentraciones plasmáticas el paciente no puede caminar (efecto de fin de
dosis). Para reducirlo se trata administran agentes que produzcan un efecto más sostenido para
que no haya fluctuaciones tan marcadas. Por ejemplo, L-DOPA y Carbidopa de liberación
sostenida o agonistas dopaminérgicos.
 Fluctuaciones impredecibles (“on-off”): es un problema que existe pues si el paciente tomó la
L-DOPA, ésta debería estar en el pico de concentración, sin embargo el paciente no se puede
mover. Las fluctuaciones impredecibles no responden bien al tratamiento, ni se sabe cómo se
tratan.
OTROS EFECTOS PROPIOS DE LA EP
Hay manifestaciones de la EP que ocurre independientemente de que se dé o no tratamiento, por
ejemplo el congelamiento o freezing. Éste es parte de la EP, y depende del estadio de la enfermedad. Si
el paciente está nervioso o ansioso se agrava el temblor. También se observa el pill Rolling, movimiento
donde parecieran que el paciente contara pastillas con los dedos. Por esa razón, muchas veces para
disimularlo, los pacientes juegan con botones de la camisa, collares u otro objeto.
Transporte de la Dopamina: L-DOPA utiliza el sistema de transporte que utiliza aminoácidos
aromáticos para transportarse a través de estómago (para ser absorbidos) y para atravesar la BHE. Por
eso, en algunos pacientes con dietas ricas en proteínas se puede afectar negativamente el ingreso de L-
DOPA al cerebro. Por eso se varía el horario en que se administra L-DOPA y los alimentos.

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TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
L-DOPA
La deficiencia de Dopamina en la región nigroestriada se relaciona con la EP (la causa real no está
definida), y por el momento el tratamiento consiste en la administración de L-DOPA (Precursor). Se
intentó administrar Dopamina, pero no era efectiva porque no atravesaba BHE y produce efectos
periféricos como hipotensión, taquicardia por transformación a Noradrenalina, y a nivel de la zona
quimiorreceptora (Zona gatillo o del vómito) induce vómito. L-DOPA no se administra sola porque solo
un 1% atravesaría la BHE, por esa razón se administra con inhibidores de la dopadescarboxilasa como
la Carbidopa. La dopamina se metaboliza por dos enzimas la MAOB y la COMT.
La inhibición de la descarboxilación de L-DOPA (inhibición de Dopadescarboxilasa) por Carbidopa
incrementa los niveles de L-DOPA. La COMT metaboliza L-DOPA y produce el 3-OMD. El 3-OMD
compite por el transporte a través de la BHE con la L-DOPA, y disminuye la eficacia del tratamiento con
L-DOPA (no tiene eficacia dopaminérgica), por eso la L-DOPA viene mezclada con Carbidopa. Existen
varias concentraciones de L-DOPA pero siempre viene con Carbidopa. La Carbidopa no tiene efecto
directo como agonista dopaminérgico, pero facilita la acción de la L-DOPA. Existen presentaciones
incluyen L-DOPA + Carbidopa + inhibidor de la COMT+ inhibidor de la MAOB.
Agonistas dopaminérgicos
Como L-DOPA produce muchos efectos posteriores a un tratamiento de varios años (aproximadamente
4 años) se desarrollaron los agonistas dopaminérgicos. En general, los pacientes prefieren L-DOPA
debido a que el beneficio motor que le produce es mayor que la de los agonistas dopaminérgicos. L-
DOPA tiene un periodo sin efectos adversos motores. Después de 3 a 5 años aparecen los efectos

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adversos que también surgen con los agonistas dopaminérgicos pero se producen en menor grado en
comparación con L-DOPA. Las discinesias (movimientos caóticos de la cara y mejillas que el paciente no
puede evitar) son efectos del fármaco y se desarrolla en un 60-80% de los pacientes con EP, y son más
frecuentes con L-DOPA que con los agonistas dopaminérgicos.
Subdivisión de los agonistas dopaminérgicos
Ergóticos (Ejemplos: Bromocriptina, Cabergolina, Lisurida): derivan de Claviceps purpurea (hongo que
crece en los cereales –centeno). Tienen potentes efectos a nivel del SNC.
 Bromocriptina (prototipo): es de corta duración y activa únicamente receptores D2. Sólo es útil
en etapas tempranas de EP, porque inicialmente el organismo tiene algo de funcionalidad y
libera Dopamina (actúa sobre receptores D2 y D1).
 Cabergolina (vida media de 65h): presenta más efectos centrales y mayor desinencia que
Bromocriptina.
 Lisurida: es menos efectivo que L-DOPA durante el primer año. El 16% de pacientes que
comenzaron el tratamiento con este fármaco, pasados los 4 años la sigue usando (les funciona).
No ergóticos (Ejemplos: Apomorfina, Pramipexol, Ropinirol, Rotigotina-ya no se usa-):
 Apomorfina (prototipo): activa receptores D1 y D2 (útil en cualquier estadio de EP), y es de
corta duración. Se administra por vía SC. En pacientes que están en wearing-off (fluctuaciones
L-DOPA Vs Agonista dopaminérgicos
La dopamina se metaboliza por la MAOB (oxidación espontánea), y produce radicales libres. La
hipótesis sobre las enfermedades neurodegenerativas estipula éstas que son causadas por exceso
de radicales libres (estrés oxidativo). Es decir, cuando se administra L-DOPA, ésta se metaboliza por
la MAOB y de igual manera se producirán radicales libres que pudieran incidir en mayor daño
neurodegenerativo. Entonces, teóricamente, la administración de agonistas dopaminérgicos no
produce estrés oxidativo. Se ha comprobado que Apomorfina (agonista dopaminérgico no ergótico)
tiene efectos antioxidante. Esta es una posible ventaja de utilizar agonistas dopaminérgicos. Otras
ventajas serían que no requieren de conversión enzimática y pudieran ser más selectivos en su acción.
La mejor terapia contra la EP hasta el momento es L-DOPA+ Carbidopa, y contra éste tratamiento
se comparan los nuevos fármacos en el tratamiento contra EP. En general TODOS los agonistas
dopaminérgicos tienen menos on-off, menos fluctuaciones y menos discinesias.
Actualmente se discute sobre el uso de los agonistas en los primeros estadios para evitar los daños
por stress oxidativo, y utilizar L-DOPA para los estadios más avanzados, recordando que
independientemente del stress oxidativo que produce L-DOPA, éste tiene mejor efecto sobre la
desinencia.

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predecibles) es una opción.Elresultado obtenido es que los pacientes cobran entre un 30%-100%
de actividad motora en minutos.
 Pramipexol: el 37% de los pacientes que los usan tiene los mismos efectos y menos desinencia a
los 4 años, con Levodopa más del 70% siguen teniendo beneficios a los 4 años (por eso los
pacientes la prefieren).
Pramipexol y Ropinirol tienen buena afinidad por receptores D2 y D3. Dan ataques súbitos de sueño
(efecto reversible) que se con una disminución de la dosis. Otro efecto es la ludopatía (activación de D3).
Los mismos efectos adversos de la L-DOPA se pueden presentar en los agonistas dopaminérgicos.
Otros fármacos
Amantadina: Antiviral útil en los primeros 11 meses de los estadios tempranos de EP. Su mecanismo
de acción no está bien definido, y posiblemente se deba a que aumente liberación de Dopamina,
disminuya la recaptura de Dopamina o que tenga un efecto anticolinérgico. Se usa para el control de
bradicinesia y la rigidez.
Inhibidores de la MAOB (IMAOB): Selegelina o Deprenilo, Rasagilina. El Deprenilo produce insomnio
pues sus metabolitos son parecido a la anfetaminas, por eso se sintetizó la Rasagilina, que no produce
esos metabolitos activos.
Inhibidores de la COMT (ICOMT): Se utilizan junto con L-DOPA (sinergismo de facilitación) reduciendo
en un 15% las dosis de L-DOPA, aumentando el beneficio hasta en un 50% más. Son medicamentos
relativamente nuevos (13-14 años en el mercado). Tolcapone que produjo tres muertes por hepatitis
fulminante (se prohibió su uso). Actualmente se utiliza Entacapone (no presenta hepatoxicidad).
Antagonistas colinérgicos (Ejemplos: Trihexifenil o Benztropina): en EP también se produce un
aumento de Ach. Los antagonistas colinérgicos se usan en pacientes jóvenes con EP, pues el bloqueo
colinérgico produce resequedad bucal, constipación, retención urinaria y trastornos de acomodación. En
pacientes geriátricos estos efectos se complican otros factores como uso de prótesis, retención urinaria
por hiperplasia prostática.
Antagonistas de Adenosina (Ejemplo: Bupidina): los pacientes con EP toman más café (antagonista de
los receptores A2A de adenosina). No se sabe por qué los receptores A2A facilitan el tratamiento de EP
pero se cree que inhiben la recaptura de Dopamina, posible actividad muscarínica, antagonismo
glumatérgico.
Factores neurotróficos e inmunomoduladores: El GDNF y el BDNF pueden estar implicados. Se ha
apreciado una disminución del GDNF en LCR. Cuando se han hecho cultivos de neuronas nigro estríateles
en donde se ha aplicado GDNF ha mejorado la supervivencia de esas neuronas, y hay mayor
diferenciación en el cultivo, también protege contra neurotoxinas nigrioestriatales como la 6-OHDA o
Tanto la Amantadina o IMAO disminuyen la liberación de radicales libres, pero aun así la Dopamina
produce radicales libres de forma espontánea.

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MPTP. De estos estudios se concluye que los factores neurotróficos son una potencial terapia alternativa
que no es dopaminérgica. De igual forma ocurre con el BDNF.
Existen mayor número de citosinas en cerebros de pacientes con EP, posiblemente por un proceso
inflamatorio. En el año 200o una tecnóloga médica de 23 años que estaba trabajando con Salmonella/ E.
coli se pinchó. A las dos semanas desarrolló degeneración progresiva y parkinsonismo irreversible. Este
suceso reactivó la búsqueda de un proceso inflamatorio en la EP.
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA)
Se observa una disminución de neuronas colinérgicas (especialmente en el núcleo basal de Meissner,
lugar donde se encuentran más cuerpos neuronales de neuronas colinérgicas en el cerebro), y se
encuentra en igual cantidad butirilcolinesterasa y acetilcolinesterasa a nivel central y periférico
respectivamente (no se alteran).
Una persona con EAvive aproximadamente entre 9-12años.En la actualidadno haytratamiento efectivo
contra la EA (los fármacos no retardan la aparición ni que previenen la EA).
Incidencia: 5% en personas menores de 40 años, hasta un 10% en personas mayores de 65 años, después
de eso hasta un 50% en personas mayores de 85 años o más. Más común en mujeres. El 90% es
esporádica, y sólo un 10% tiene bases genéticas.
Sintomatología: el síntoma temprano es la pérdida de memoria. Antes de la pérdida de memoria el
paciente puede manifestar conductas sexuales alteradas, ansiedad, depresión. Estos pacientes
presentan deterioro cognitivo, deterioro espacial, pérdida del raciocinio, se desarrollan alteraciones
conductuales, agresividad, irritabilidad, cambios de humor. En fases terminales el paciente está
encamada, olvida como tragar y entonces no come.
Factores de riesgo: ser de la tercera edad y la genética. Se ha observado que pacientes con Síndrome
de Down desarrollan EA hacia el final de su vida. Si existe historia familiar hay un riesgo de 25%-50% de
sufrir EA en comparación si no se tiene parientes con EA (riesgo de 10%). Algunos genes y proteínas
implicadasson la proteínaprecursora de amiloide,Presenilina1 y 2,yla APOE,perono necesariamente
se desarrolla EA por la presencia de estos.
Características de la EA:en fase intermedia avanzada,el hallazgo macroscópico es la pérdida neuronal.
Esta se visualiza como un cerebro encogido con giros y ventrículos más amplios. Los hallazgos
patológicos microscópicos demostraron la presencia de placas seniles conformadas por una proteína
amiloide de alto peso molecular (39-43 aminoácidos) que se deposita y forma la placa que se observan
principalmente en el Hipocampo y Corteza (lóbulos temporal, frontal y núcleos basales). Se han
observado también marañas neurofibrilares conformadas por la proteína TAU (encontrada
anormalmente hiperfosforilada).
Hipótesis sobre la EA: amiloidea (formación de placas), la formación de placas por TAU y la colinérgica.

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 Hipótesis amiloidea: la proteína precursora está activada por 3 enzimas (ɑ,β,y γ secretasas). En
personas sanas normales la ɑ -secretasa clivar el precursor de amiloide en moléculas de bajo peso
molecular que el organismo desecha, pero en pacientes con EA por la β y γ secretasas producen la
formación de esos β -amiloides de 39-43 aminoácidos que el organismo puede eliminar, y entonces
ésta se deposita. En personas sanas funcionan la β y γ secretasas, pero la acción ɑ-secretasa es mayor.
En pacientes con EA predomina la acción de las β y γ secretasas, favoreciendo la formación de las
placas.
 Marañas neurofibrilares: TAU al estar hiperfosforilada se deposita intracelularmente como
filamentos helicoidales. No se sabe si primero hay TAU hiperfosforilado que contribuye a la formación
de β -amiloide o si es al contrario. Tampoco se saben que lo desencadena, pero se piensa que la causa
es estrés oxidativo.
 Hipótesis colinérgica: aunque se ha observado que hay perdida de neuronas colinérgicas, al parecer
hay una disminución de receptores nicotínicos más que receptores muscarínicos.
Otras teorías: Se ha observado que alrededor de la TAU hay citosinas (existe un proceso inflamatorio).
También que pueda ser producto de la exototoxicidad, factores tróficos, obesidad (relación importante
entre los niveles elevados de colesterol y formación de placas amiloideas).
Fármacos utilizados en la EA
Los a gentes aprobados por la FDA son los inhibidores de las colinesterasas y antagonistas de NMDA
(En el 2003 como Memantina) en EA moderado o severo. La administración de precursores no son tan
funcionales, pero la inhibición de colinesterasas (acetil y butiril) son los fármacos que se utilizan para EP
leve a moderado.
Los pacientes tratados con AINES (a dosis altas) por alguna condición inflamatoria crónica, tienen menor
riesgo de padecer EA. Pero estos tienen muchos efectos adversos y por esa razón no están indicados en
EA. Se observó que las mujeres que utilizaban restitución hormonal para la menopausia tenían mejoras
cognitivas, pero no hay nada concluyente y no está indicado.
Otros agentes potencialmente útiles son los antioxidantes, factores neutrófilos y los nootropicos.
El primer inhibidor de la acetilcolinesterasa fue la Tacrina, pero actualmente no se utiliza (Hepatotóxico)
y el más utilizado es el Donepezil (1º línea).
 Donepezil: inhibidor selectivo de la acetilcolinesterasa. Puede ser inhibido por la Quinida o
Ketoconazol.
 Rivastigmina: carbamato con acción pseudoirreversible. Ventajas: inhibe selectivamente la
acetilcolinesterasa del hipocampo y la corteza.
 Galantamina: puede activar receptores nicotínicos.
 Fisostigmina: corta duración de acción.
Efectos adversos: náuseas y vómitos por incremento de acetilcolina.

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Otros fármacos
Memantina: se usa exotoxicidad. Sus efectos adversos ocurren por el bloqueo del receptor NMDA
tenemos (alucinaciones y delirios).
Antioxidantes se ha observado que en el LCR, plasma y suero de pacientes con EA hay una deficiencia
de vitaminas antioxidantes (A, C, D y β-caroteno). Esto sugiere que el uso de antioxidantes podría
proteger al cerebro. Él té verde contiene varias sustancias antioxidantes como epigalocatequina 3-
galato pero para conseguir su efecto se debería tomar en exagerados volúmenes. Por eso se sintetizó la
epigalocatequina 3- galato.
Nootropicos: aumentan la capacidad cognitiva. Su mecanismo de acción no está claro. Los mecanismos
propuesto son: estimulan liberación de Dopamina, Acetilcolina o Noradrenalina. Ejemplos: Piracetam,
Oxiracetam, Aniracetam, Pramiracetam.
Estatinas: se ha estipulado que el nivel de colesterol está relacionado con mayor formación de las placas
amiloideas. Algunos estudios contradicen esto y otro señalan que favorecen el clivaje por la ɑ-secretasa.
Los pacientes fumadores tienen menor riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer en comparación
con un individuo que no fuma por ser agonistas nicotínicos (por fin algo bueno del cigarrillo) estos
pacientes tienen niveles más bajo de beta ameloide que las personas que no fuman, a pesar de esto se
sabe que el fumar incrementa el riesgo de demencia.
DIAGNÓSTICO
Sólo se asegura con necropsias, porque los cuerpos de Lewis o las placas β-ameloide se encuentran en
otras patologías. En el 2005 se encontró un compuesto en Pittsburgh (Pittsburgh compound B) que se
une a la β-amiloide. De los 16 pacientes que se le diagnosticó EA, 13 sufrían de la EA. La FDA aprobó el
fármaco y actualmente se debe esperar 3 años diagnosticar a una persona con EA después de la
presentación de los síntomas.
Porque los caminos del hombre están ante los ojos de Jehová, Y él considera todas sus veredas.
Proverbios 5:21