El documento presenta información sobre el uso de psicofármacos, especialmente antiepilépticos (AEs), en el tratamiento del trastorno bipolar y la adicción a sustancias tóxicas. Discute los mecanismos de acción de los AEs y su eficacia en el control de la impulsividad y síntomas de abstinencia. Revisa estudios que muestran que fármacos como topiramato, gabapentina y carbamazepina pueden ser efectivos para reducir el consumo de alcohol y otras drogas en pacientes con trastor

1. Psicofármacos: Enfermedad bipolar y consumo de tóxicos Francisco Ignacio Mata Cala * Estefanía López Mora ** María del Carmen Sánchez García *** * Médico Psiquiatra. Máster Drogodependencias. ** Psicóloga. *** MIR familia

3. Consumo agudo - (Ciraulo y col. 1995 ). + Consumo crónico

4. Primer episodio de MANIA

5. Bipolar I: Manía aguda

6. Bipolar I: Mania: EA tradicionales litio divalproato Manía eufórica (clásica) divalproato litio Manía con psicosis litio carbamazepina divalproato Manía con ciclación rápida litio carbamazepina divalproato Manía disfórica o mixta ESTRATEGIA ALTERNATIVA ESTRATEGIA INICIAL CLINICA

7. BIPOLAR II: EA clásicos divalproato litio Hipomanía CON ciclos rápidos litio divalproato Hipomanía SIN ciclos rápidos

8. Bipolar I: Mania: AP Aripiprazol Ziprasidona Olanzapina Risperidona Quetiapina Manía eufórica (clásica) Aripiprazol Ziprasidona Olanzapina Risperidona Quetiapina Manía con psicosis Aripiprazol Ziprasidona Olanzapina Quetiapina risperidona Manía disfórica o mixta AP ALTERNATIVO AP INICIAL CLINICA

9. Respuesta parcial Cambiar el EA Reemplazar el APA actual por otro EA + APA Sustituir por EA Añadir EA Monoterapia con APA Añadir APA Añadir un EA diferente Monoterapia con EA alternativo elección Tto inicial

10. No respuesta Añadir un MS diferente Reemplazar el APA actual por otro Reemplazar el EA actual por otro EA + APA Sustituir por APA Añadir EA Cambiar por EA Monoterapia con APA Sustituir por APA Añadir APA Cambiar a un EA diferente Añadir un EA diferente Monoterapia con EA alternativo elección Tto inicial

11. Tratamiento de mantenimiento

12. Antiepilépticos de última generación Principal metabolito oxcarbacepina licarbazepina Asoc Americana de Psiquiatría lo señala en casos refractarios. Efecto sobre impulsividad oxcarbacepina Se estudia en mania ¿? levatiracetam Especialmente eficaz en predominio fases depresivas, especialmente tipo II. En fase aguda depresiva. (Un estudio de olanzapina + fluoxetina da mejores resultados pero más aumento de peso y alteraciones metabólicas) lamotrigina No acción aguda, y pudiera ser empleada como tratamiento coadyuvante en mantenimiento con gran ansiedad gabapentina

13. Antiepilépticos de última generación II Comercializado Japón, estudios satisfactorios de eficacia zonisamida Coadyuvante con AP atípicos o EA topiramato Malos resultados por ahora en bipolares tiagabina En estudio en bipolares retigabina Fobia social, panicos, ansiedad generalizada pregabalina

14. ¿POR QUÉ LOS EA PUEDEN SER EFICACES EN LAS ADICCÍONES? HIPÓTESIS MEJORA LA IMPULSIVIDAD-COMPULSIVIDAD DISMINUYE LOS SINTOMAS DE ABSTINENCIA DISMINUYE LA CAPACIDAD DE REFUERZO DE LAS SUSTANCIAS MEJORA OTROS SÍNTOMAS RELACIONADOS CON LA EL ANSIA DE CONSUMIR

15. Neurocircuitos relacionados con la impulsividad Cortex prefrontal ventromedial Cortex orbital prefrontal Cortex prefrontal dorsolateral Amígdala Cortex cingulado anterior Núcleo Accumbens

16. Bases neurobiológicas del control de impulsos AMÍGDALA Memoria emocional TÁLAMO Filtro sensorial Estímulo Sensorial Respuesta NL. Accumbens Centro de recompensa HIPOCAMPO Memoria de recompensa (entorno que acompaña a la entrada sensorial) CORTEX PREFRONTAL (Orbitofrontal Cíngulo) Zonas de control

19. AEs Bases neurobiológicas del control del deseo AMÍGDALA Memoria emocional TÁLAMO Filtro sensorial Estímulo Sensorial Respuesta NL. Accumbens Centro de recompensa HIPOCAMPO Memoria de recompensa (entorno que acompaña a la entrada sensorial) CORTEX PREFRONTAL (Orbitofrontal Cíngulo) Zonas de control E fecto reforzador Nicotina / Alcohol  Liberación DA en N. Accumbens (Samson y Harris, 1992)

20. Neurobiología de la dependencia alcohólica y acciones de los EA ? ? ? Acciones de EA Consumo crónico Consumo Agudo OPIÁCEOS NA 5-HT DA Ca 2+ NMDA GABA

21. Mecanismos de acción de los EA + Oxcarbamacepina + + + + + Topiramato + + + Gabapentina + + + Lamotrigina + + + + Ac. Valproico + Carbamacepina Antagonista Glutamato Potenciación Acción GABA Bloqueo Canales Ca 2+ Activación Canales K + Bloqueo Canales Na +

22. EA clásicos EN DEPENDIENTES DEL ALCOHOL AUTORES TRATAMIENTO RESULTADOS Nagel et al, 1991 Li mejoría sintomatología Brady y Lydiard, 1992 Li + carbamazepina estabilización clínica Brady et al, 1994 valproato “ “ Brady et al, 1995 valproato “ “ Rubio et al, 2002

23. Antiepilépticos en síndrome de abstinencia por alcohol CBZ vs Clometiazol Seifert et al., 2004 CBZ vs Lorazepam Malcolm et al., 2002 CBZ vs Clometiazol Ritola et al., 1981 CBZ vs Tiapride Aricola et al., 1982 CBZ vs Placebo Bjorkqvist et al., 1976 Estudio Carbamazepina

24. Antiepilépticos en síndrome de abstinencia por alcohol Abierto Martinez-Raga et al., 2004 GBP vs Placebo Bonnet et al., 2003 Abierto Voris et al., 2003 Abierto Bozikas et al., 2002 Estudio Gabapentina

25. Antiepilépticos en síndrome de abstinencia por alcohol Abierto Stuppaeck et al., 1992 Estudio Vigabatrina Abierto Rustembegovia et al., 2002 Estudio Topiramato Abierto Ponce et al., 2005 Estudio Oxcarbazepina

26. Antiepilépticos en la prevención de recaídas del alcoholismo Comentarios Semanas Estudio T Bipolar/ depresivos 12 Abierto Albanese et al., 2000 T Bipolar 12 Abierto Brady et al., 1995 > 8 Abierto Karam-Hage, 2003 Gabapentina VP>PLB 24 Litio+VP Litio+PLB Salloum et al., 2005 VP=PLB 12 VP vs PLB Brady et al., 2002 Valproato (VP) CBZ>PLB 54 CBZ vs PLB Mueller et al., 1997 Carbamazepina (CBZ)

27. Antiepilépticos en la prevención de recaídas del alcoholismo TBipolar 12 Abierto Rubio et al., 2005 Lamotrigina TPM>PLB 12 TPM vs PLB Johson et al., 2003 Topiramato Comentarios Semanas Estudio

28. Antiepilépticos en la prevención de recaídas de la dependencia de cocaína T Bipolar Esquizofrenia 12 12 Abierto Abierto Brown et al, 2003 Kalyoncu et al., 2005 Lamotrigina TPM>PLB 12 TPM vs PLB Kampman et al., 2004 Topiramato Comentarios Semanas Estudio

29. Estabilizadores del ánimo Reducción del deseo de consumo, de la pérdida de control y se muestra eficaz en el SAA Topiramato En dos pacientes con SAA se muestra efectiva (Bozikas y col, 2000), en cuatro casos reduce la cantidad de clormetiazol administrada (Bonnet y col, 1999). Su actuación fundamental en el síndrome de abstinencia de alcohol se realiza disminuyendo la actividad del glutamato y aumentando la actividad del GABA en el SNC (Bonnet y col, 1999). R educción del deseo de consumir alcohol (Chatterjee, y col, 1999). Gabapentina Eficaz en SAA Carbamazepina Eficaz en SAA? Valproico Bloqueo “high”, disminución deseo... Litio

30. LAMOTRIGINA EN PACIENTES DEPENDIENTES DEL ALCOHOL Y TRASTORNO BIPOLAR Rubio G, López-Muñoz F, Alamo C Bipolar Disorders, 2005

31. CARACTERÍSTICAS DE LA MUESTRA 18 hombres, 10 mujeres Edad media 36.5 + 7.7 años (rango, 26-45) Años de dependencia 7.4 + 5.1 (rango, 4-12) EIDA basal 29.2 + 4.3 (rango, 24-34) UNIDADES DE BEBIDA-semanal basal 39.01 + 12.4 (rango, 20-60) Craving basal 7.30 + 0.7 (rango, 5-9)

32. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Bipolar tipo I 21 (70%) Dependence/Abuse de drogas 28 (100%) Alcohol 28 Cocaina 4 Cannabis 3 Benzodiacepinas 2 Situación clínica basal Maníaca 8 Hipomaníaca 3 Mixta 3 Depresiva 10 Eutímica 4 Trastornos psiquiátricos n de pacientes (%)

33. Tratamiento en la visita basal Antidepresivos Fluvoxamina 2 Fluoxetina 2 Sertralina 1 Citalopram 4 Venlafaxina 1 Antipsicóticos Risperidona 7 Olanzapina 6 Quetiapina 1 Litio 8 Gabapentina 3 Naltrexona 2 Acamprosato 2 Tratamientos* N de pacientes * Los pacientes pueden tener usar más de un tratamiento

34. Mean Score BPRS Mean Score HAM-D and YMRS FIGURE 1

35. EVOLUCIÓN DE LA PSICOPATOLOGÍA 0.001 16,4 (9,3) 36,2 (13,1) BPRS 0.003 9,6 (3,7) 13,5 (4,6) Escala de Manía de Young 0.01 11,8 (7,6) 17,2 (6,3) Escala de depresión de Hamilton P PUNTUACIÓN SEMANA 12 PUNTUACIÓN BASAL ESCALA

36. Drinks/week VASC FIGURE 2

37. Topiramato oral para el tratamiento de la dependencia alcohólica: Un ensayo controlado y aleatorizado Bankole A. Johnson, Nassima Ait-Daoud, et al. ; Lancet 2003; 361: 1677-85

40. Resultados Cambios en el consumo diario Bankole A. Johnson, Nassima Ait-Daoud, et al., Lancet 2003; 361: 1677-85 Bebidas/día -3.36 ± 1.04 -6.24 ± 1.23 p < 0.0001 Días de consumo intenso -32.73 ± 11.03 -60.34 ± 9.89 p = 0.0004 Días de abstinencia 18.00 ± 8.74 44.21 ± 10.59 p = 0.0007

41. Resultados Tasa logarítmica de GGT - 0.04 ± 0.03 - 0.11 ± 0.03 Bankole A. Johnson, Nassima Ait-Daoud, et al., Lancet 2003; 361: 1677-85

42. Resultados Escala de Beber Obsesivo-Compulsiva -1.37 ± 0.93 -3.35 ± 0.93 p < 0.0006 Automatismo del consumo Obsesión por la bebida Bankole A. Johnson, Nassima Ait-Daoud, et al., Lancet 2003; 361: 1677-85 p < 0.0006 -3.12 ± 1.02 -5.73 ± 1.15

43. Topiramato en el tratamiento de la dependencia del alcohol. Rubio G, et al. Pharmacopsychiatry ,2003

45. Topiramato en el tratamiento de la dependencia del alcohol. Bipolar (I/II) 6 (25%) Depresión recurrente 1 (4%) TP Borderline 8 (33%) TDAH 2 (8%) Trastornos control impulsos 1 (4%) Bulimia 4 (16%) Ansiedad 1 (4%) Epilepsia/anomalías EEG 5 (20%) Dependence/Abuse de drogas 6 (25%) Cocaina 4 Cannabis 1 Benzodiacepinas 1 Otros trastornos psiquiátricos* n de pacientes (%) * Los pacientes pueden tener más de un trastorno psiquiátrico comorbido

46. Topiramato en el tratamiento de la dependencia del alcohol Antidepresivos 10 (41%) Fluoxetina 2 Sertralina 4 Fluvoxamina 3 Citalopram 1 Antipsicóticos 12 (50%) Risperidona 9 Olanzapina 3 Litio 6 (25%) Naltrexona 1 (4%) Acamprosato 1 (4%) Tratamientos* n de pacientes (%) Dosis media máxima de Topiramato 261.5 + 67 mg/día (rango, 200-400) * Los pacientes pueden tener usar más de un tratamiento Tratamiento a la visita basal

47. Topiramato en el tratamiento de la dependencia del alcohol. Antidepresivos 10 (41%) Fluoxetina 2 Sertralina 4 Fluvoxamina 3 Citalopram 1 Antipsicóticos 0 Litio 0 Naltrexona 0 Acamprosato 0 Tratamientos* n de pacientes (%) Dosis media máxima de Topiramato 261.5 + 67 mg/día (rango, 200-400) * Los pacientes pueden tener usar más de un tratamiento Tratamiento a la semana 10

48. CAMBIOS DURANTE EL TRATAMIENTO CON TOPIRAMATO EN DEPENDIENTES DEL ALCOHOL CON OTRAS PATOLOGÍAS PSIQUIÁTRICAS

49. Ensayo piloto de topiramato para el tratamiento de la dependencia de cocaína Kampman et al. 2004 Drug and Alcohol Dependence

51. Ensayo piloto con topiramato para el tratamiento de la dependencia de cocaína Semanas % de pacientes que no toman cocaína Dosis de topiramato alcanzada, 200 mg/día

57. USO DE FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS ELECCIÓN DEL FÁRMACO MÁS ADECUADO A CADA PACIENTE. NO AUMENTO DE LA CONDUCTA DE ABUSO

59. USO DE FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS EN COMORBILIDAD Neurolépticos (Antagonistas D 2 ): Producen sensibilización R-D 2 Regulación al alza de R-D 2 (Up Regulation) Aumentan refuerzo positivo y recompensa Perpetúan abuso de substancias en esquizofrénicos. ELECCIÓN DEL FÁRMACO MÁS ADECUADO A CADA PACIENTE NO AUMENTO DE CONDUCTA DE ABUSO D 2

65. Antipsicóticos DE ELECCION E ficaces en síntomas positivos y s negativos y, al parecer, también sobre los cognitivos y depresivos; mayor adherencia al tratamiento y mejoran su cumplimentación, disminuyendo el riesgo de recaidas, el número de suicidios, mejorando el funcionamiento social y la calidad de vida. (Casey, 1998). Atípicos PRECAUCIÓN Aumenta sedación, descoordinación, SEP, y la intensidad y duración intoxicación por alcohol (Ciraulo y col, 1995) Clásicos

66.  A partir del mes 2 se observa un descenso del consumo estadísticamente significativo en los pacientes tratados con risperidona Rubio G, et al. 2001 n = 87 pacientes * Risperidona vs zuclopentixol

67.  A partir del mes 2 se observa un descenso del consumo estadísticamente significativo en los pacientes tratados con risperidona Rubio G, et al. 2001 n = 87 pacientes * Risperidona vs zuclopentixol

69. RISPERIDONA DE LARGA DURACIÓN Y PATOLOGÍA DUAL FRECUENCIA DE CONSUMO DE COCAÍNA

70. Antipsicóticos atípicos disminuye el uso de nicotina, alcohol y otras drogas (Drake y col, 2000) Clozapina

74. Antipsicóticos atípicos Mania, mantenimiento ziprasidona Mania, mantenimiento risperidona Manía y depresión. Eficaz en mantenimiento quetiapina Mania y mantenimiento, puede ser efectiva en bipolar ciclos rápidos y en resistentes al litio y EA. Junto con fluoxetina y sólo eficaz en depresión bipolar. Eficaz en prevención de manía. Si añadimos fluoxetina tb en prevención depresión. olanzapina Efectivo en mania y mantenimiento aripripazol Puede ser efectivo en mania aguda y reducción recaidas maniacas y mixtas amisulpride

76. Depresión bipolar

77. Depresión bipolar Litio solo Litio + lamotrigina AD + divalproato Lamotrigina sola AD + litio Bipolar ??: Depresión Li solo Divalproato + lamotrigina Lamotrigina + AAP Lamotrigina sola Li + lamotrigina Depresión con historia de ciclación rápida o mania por el AD Divalproato + AAP AD + AAP Litio + AAP Lamotrigina + AAP Depresión severa psicótica Li solo AD + divalproato AD + AAP Divalproato + lamotrigina AD + litio Li + lamotrigina Lamotrigina sola Depresión severa no psicótica AD + litio Li + lamotrigina AD + divalproato Lamotrigina sola Litio solo Depresión media moderada Alternativas Tto inicial clinica

78. Selección de AD SI ¿Historia de ciclación rápida o de manía inducida por AD? ELECCION Lamotrigina Bupropión Citalopram Escitalopram Sertralina ELECCION Lamotrigina bupropión Alternativo Paroxetina Fluoxetina Venlafaxina Duloxetina Olanzapina/fluoxetina Alternativo Olanzapina/fluoxetina Citalopram escitalopram NO

79. Depresion bipolar: Respuesta parcial

80. Depresión bipolar: No respuesta

81. Depresión bipolar:

82. Tratamiento descompensación maníaca

84. ANTIDEPRESIVOS ELECCION ISRS ¿? OTROS PRECAUCION/CONTRAINDICADOS IMAOS PRECAUCION TRICICLICOS

86. A umento de r -5-HT-1A en cortex cerebral e hipocampo, junto a una disminución de r- 5-HT-1A en los núcleos dorsales del rafe de ratas con dependencia de etanol. Estos hallazgo implican la existencia de una disminución de las neuronas serotoninérgicas en los núcleos del rafe, que se ve compensado por un incremento de los receptores postsinápticos en la regiones corticales, de forma compensatoria . 5-HT (Rubio y col. 2001)

91. ISRS Un estudio de medicina basada en la evidencia sobre 375 artículos que evalúan diversos tratamientos en alcoholismo desde 1966 a dic ie mbre de 1997 señala que si bien hay evidencia suficiente en la eficacia de la naltrexona y del acamprosato, la evidencia es moderada en el uso del disulfiram, baja en el caso del litio e insuficiente respecto al beneficio de los ISRS (Garbutt y col, 2000)

93. Tratamiento de la descompensación depresiva

94. Situaciones especiales

95. Tratamiento de la Depresión Bipolar I Internacional Consensus Group, 2004

102. Treatment of Depression in Patients with Alcohol or other Drug Dependence. A Meta-analysis Edward V. Nunes, MD and Frances R. Levin, MD Jama, 21 Abril 2004 – Vol 191, Nº 15 . 1887-1896

103. OBJETIVOS DEL META-ANÁLISIS: Examinar si la depresión responde al tratamiento antidepresivo en pacientes drogodependientes. Impacto de dicho tratamiento sobre el concurrente abuso de sustancias.

104. META – ANÁLISIS : FUENTES Nunes y Levin, 2004 MEDLINE Pub MeD Cochrane (informes) Desde 1970 - 2003

105. META – ANÁLISIS : PALABRAS CLAVE Nunes y Levin, 2004 Tratamiento antidepresivo Tratamiento depresivos dependientes - del alcohol - de benzodiazepinas - de opiáceos - de cocaína - de marihuana Metadona

106. META – ANÁLISIS : ENSAYOS SELECCIONADOS Nunes y Levin, 2004 Ensayos clínicos controlados con placebo, seleccionados para ser revisados: 44 de las más de 300 citas extraídas. Ensayos clínicos que reunían los criterios para el meta-análisis: 14 (848 pacientes)

107. META – ANÁLISIS : DISTRIBUCIÓN DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS SELECCIONADOS SEGÚN SUSTANCIA DE ABUSO Nunes y Levin, 2004 Pacientes con dependencia alcohólica: 8 Pacientes con dependencia a opiáceos en tratamiento de mantenimiento con metadona: 4 Pacientes con dependencia a cocaína: 2

108. META – ANÁLISIS : DISTRIBUCIÓN DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS SELECCIONADOS SEGÚN TIPO DE ANTIDEPRESIVOS EMPLEADO Nunes y Levin, 2004 Antidepresivos tricíclicos: 5 Inhibidores selectivos recaptación serotonina: 7 Otros: 2

109. META-ANALISIS DE ENSAYOS DE ANTIDEPRESIVOS CONTROLADOS CON PLACEBO EN PACIENTES CON DEPENDENCIA ALCOHÓLICA: METODOLOGÍA, RESPUESTA PLACEBO Y EFECTO EN LA ESCALA DE HAMILTON PARA LA DEPRESIÓN (I) Nunes y Levin, 2004 (modificada) Nº PACIENTES DIAGNÓSTICO HDS TRATAMIENTO RESPUESTA EFECTO VALOR AUTORES RANDOMIZADOS BASAL (DOSIS SEMANAS) PLACEBO % HDS P Altamura et al, 1990 30 distimia (DD)) 25,5 viloxacina: 400 16 1,07 < 0,01 (12) Roy, 1998 36 depresión mayor 22,8 sertralina 100 19 1,06 < 0,01 (6) Masson et al, 1996 28 depresión mayor 15,9 desipramina 200 - 5 0,93 < 0.o5 (24) Cornelius et al, 1997 51 depresión mayor 18,5 fluoxetina 11 0,57 < 0,05 40 (12)

110. META-ANALISIS DE ENSAYOS DE ANTIDEPRESIVOS CONTROLADOS CON PLACEBO EN PACIENTES CON DEPENDENCIA ALCOHÓLICA: METODOLOGÍA, RESPUESTA PLACEBO Y EFECTO EN LA ESCALA DE HAMILTON PARA LA DEPRESIÓN (II) Nunes y Levin, 2004 (modificada) Nº PACIENTES DIAGNÓSTICO HDS TRATAMIENTO RESPUESTA EFECTO VALOR AUTORES RANDOMIZADOS BASAL (DOSIS; SEMANAS) PLACEBO % HDS P Roy-Byrne et al, 2000 64 depresión mayor 23,09 nefazodona 37 0,47 < 0,05 primaria 500; 12 McGrath et al, 1996 69 depresión mayor 14,9 imipramina 11 0,40 < 0.05 distimia (DD), NOS 300; 12 primarios Moak et al, 2003 82 depresión mayor 19,01 sertralina 5 3 0,15 primaria 200; 12 Pattinati et al, 2001 29 depresión mayor, DD 15,2 sertralina 65 - 0,21 200;14 DD = distimia; NOS = trastorno depresivo no especificado

111. META-ANALISIS DE ENSAYOS DE ANTIDEPRESIVOS CONTROLADOS CON PLACEBO EN PACIENTES CON DEPENDENCIA A OPIÁCEOS: METODOLOGÍA, RESPUESTA PLACEBO Y EFECTO EN LA ESCALA DE HAMILTON PARA LA DEPRESIÓN (III) Nunes y Levin, 2004 (modificada) Nº PACIENTES DIAGNÓSTICO HDS TRATAMIENTO RESPUESTA EFECTO VALOR AUTORES BASAL (DOSIS; SEMANAS) PLACEBO % HDS P Nunes et al, 1998 137 depresión mayor 15,9 imipramina 16 0,62 < 0,01 DD, NOS, primarios 300; 12 Carpenter et al 95 depresión mayor 21,1 sertralina 29 0,07 (en prensa) DD, primarios 200; 12 Kleber et al 1983 46 depresión mayor 19,8 imipramina 43 0,0 225; 8 Petrakis et al, 1998 44 depresión mayor, 14,3 fluoxetina 52 - 0,13 DD, NOS primarios 60,12 NOS = trastorno depresivo no especificado; DD = distimia

112. META-ANALISIS DE ENSAYOS DE ANTIDEPRESIVOS CONTROLADOS CON PLACEBO EN PACIENTES CON DEPENDENCIA A COCAÍNA: METODOLOGÍA, RESPUESTA PLACEBO Y EFECTO EN LA ESCALA DE HAMILTON PARA LA DEPRESIÓN (IV) Nunes y Levin, 2004 (modificada) Nº PACIENTES DIAGNÓSTICO HDS TRATAMIENTO RESPUESTA EFECTO VALOR AUTORES BASAL (DOSIS; SEMANAS) PLACEBO % HDS P Nunes et al, 1995 69 depresión mayor 11,7 imipramina 16 0,62 < 0,05 DD, NOS, primarios 300; 12 Schmitz et al, 2001 68 depresión mayor 28,9 fluoxetina 55 0,0 40; 12 HDS = escala de Hamilton depresión. = diferencia estandarizada entre las puntuaciones medias (Cohen d) de HDS del placebo versus los grupos tratados al final del estudio.

113. META-ANALISIS. EFECTO DE DIVERSOS ANTIDEPRESIVOS SOBRE ABSTINENCIA O REMISIÓN SOSTENIDA DE ABUSO DE ALCOHOL (I) Nunes y Levin, 2004 (modificada) ABSTINENCIA O REMISIÓN SOSTENIDA AUTORES Nº/ TOTAL (%) (ANTIDEPRESIVO) CRITERIO MEDICACIÓN PLACEBO DIFERENCIA % Masson et al, 1996 no recaída 11/12 (92) 6/10 (60) 32 (desipramina) a intensa bebida Cornelius et al, 1997 abstinencia durante 7/25 (28) 4/26 (15) 13 (fluoxetina) todo el estudio Roy-Byrne et al, 2000 abstinencia al final 5/20 /25) 2/11 (18) 7 (nefazodona) del estudio

114. META-ANALISIS. EFECTO DE DIVERSOS ANTIDEPRESIVOS SOBRE ABSTINENCIA O REMISIÓN SOSTENIDA DE ABUSO DE ALCOHOL (II) Nunes y Levin, 2004 (modificada) ABSTINENCIA O REMISIÓN SOSTENIDA AUTORES Nº/ TOTAL (%) (ANTIDEPRESIVO) CRITERIO MEDICACIÓN PLACEBO DIFERENCIA % Mc Grath et al, 1996 abstinencia en las 8/26 (31) 6/29 (21) 10 (imipramina) 4 últimas semanas Moak et al, 2003 no recaída 14/38 (37) 16/44 (36) 1 (sertralina) a intensa bebida Pattinati et al, 2001 abstinencia durante 3/12 (25) 5/17 (29) - 4 (sertralina) todo el estudio

115. META-ANALISIS. EFECTO DE LA IMIPRAMINA SOBRE ABSTINENCIA O REMISIÓN SOSTENIDA DE ABUSO DE OPIODES Nunes y Levin, 2004 (modificada) ABSTINENCIA O REMISIÓN SOSTENIDA AUTORES Nº/ TOTAL (%) (ANTIDEPRESIVO) CRITERIO MEDICACIÓN PLACEBO DIFERENCIA % Nunes et al, 1998 abstinencia en las 6/42 (14) 1/42 (2) 12 (imipramina) 4 últimas semanas

116. META-ANALISIS. EFECTO DE DIVERSOS ANTIDEPRESIVOS SOBRE ABSTINENCIA O REMISIÓN SOSTENIDA DE ABUSO DE COCAÍNA Nunes y Levin, 2004 (modificada) ABSTINENCIA O REMISIÓN SOSTENIDA AUTORES Nº/ TOTAL (%) (ANTIDEPRESIVO) CRITERIO MEDICACIÓN PLACEBO DIFERENCIA % Nunes et al, 1995 como mínimo 10/38 (26) 4/31 (13) 13 (imipramina) 3 semanas consecutivas de abstinencia Schmitz et al, 2001 como mínimo 7/34 (21) 11/34 (32) - 12 (fluoxetina) 3 semanas consecutivas de abstinencia

117. META – ANÁLISIS. Conclusiones (I) : La medicación antidepresiva resulta relativamente eficaz para el tratamiento de los síndromes depresivos en los pacientes con dependencia alcohólica o, a otras sustancias. Existe, no obstante, una gran heterogeneidad entre los diversos estudios, consecuente con la respuesta al placebo. Mayor respuesta al placebo, menor efecto y, a la inversa. Nunes y Levin, 2004

118. META – ANÁLISIS. Conclusiones (II) : Cuando la medicación antidepresiva resulta eficaz en el tratamiento de la depresión, ayuda a disminuir el consumo de sustancias. Sin embargo, la proporción de pacientes que alcanza una abstinencia sostenida o bien una remisión es pequeña, incluso en los estudios en los que se observan efectos antidepresivos muy manifiestos. El resultado es muy limitado, siendo necesarias terapias dirigidas específicamente para la adicción. Nunes y Levin, 2004

119. META – ANÁLISIS. Conclusiones (III) : Los estudios en los que se diagnostica la depresión después de una semana de abstinencia, como mínimo, se observa una mayor respuesta a la medicación y una menor al placebo. Esta observación sugiere que la abstinencia criba síntomas transitorios y selecciona trastornos depresivos primarios o independientes. Nunes y Levin, 2004

120. META – ANÁLISIS. Conclusiones (IV) : Las intervenciones psicosociales pueden mejorar el estado de ánimo por reducir el uso de sustancias, o pueden tener efectos antidepresivos intrínsecos. Nunes y Levin, 2004

121. META – ANÁLISIS. Conclusiones (V) : Iniciar el tratamiento de la depresión con intervención psicosocial seguida de medicación antidepresiva, si la depresión no mejora. Nunes y Levin, 2004

122. META – ANÁLISIS. Conclusiones (VI) : Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) continúan siendo los antidepresivos de primera elección, debido a sus ventajas frente a los tricíclicos. Si no se obtiene respuesta con un ISRS, la utilización de un antidepresivo noradrenérgico o de otro mecanismo debe ser considerada. Nunes y Levin, 2004

123. ESTUDIOS A DOBLE CIEGO CONTROLADOS CON PLACEBO DE ISRS EN EL TRATAMIENTO DEL TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR EN DEPENDIENTES DEL ALCOHOL AUTORES N ISRS EFICACIA EFICACIA SOBRE ANTIDEPRESIVA CONSUMO ALCOHOL Cornelius et al, 1995 21 fluoxetina (FXT)) + + Kranzler et al, 1995 l01 FXT + - Cornelius et al, 1997 51 FXT + + Cornelius et al, 1997 25 FXT + + Roy, 1998 36 sertralina (STL) + no estudiada Mark et al, 2003 82 STL - - Pettinati et al, 2001 29 STL - - Rubio et al, 2002, Nunes y Levin, 2004 (modificadas)

124. ENSAYOS A DOBLE CIEGO CONTROLADOS CON PLACEBO DE ANTIDEPRESIVOS EN ADICTOS A HEROÍNA AUTORES N TRATAMIENTO RESULTADOS Woody et al, 1975 35 doxepina (DXP) DXP > placebo Woody et al, 1982 30 DXP desipramina (DMI) DXP = DMI = placebo Titievsky et al, 1982 46 DXP DXP > placebo Kleber et al, 1983 46 imipramina (IMI) IMI = pla cebo Batki et al, 1988 81 DXP DXP > placebo Nunes et al, 1998 137 IMI IMI > placebo Petrakis et al, 1998 44 fluoxetina (FXT) FXT = placebo Sopelana, 2002 (modificada) TMM = tratamiento mantenimiento metadona

125. ENSAYOS A DOBLE CIEGO CONTROLADOS CON PLACEBO DE ANTIDEPRESIVOS EN ADICTOS A COCAÍNA AUTORES N TRATAMIENTO RESULTADOS Gianini et al, 1986 20 DMI DMI > placebo Ziedonis y Kolsten, 1991 94 (TMM) amantadina, DMI DMI > placebo Arndlt et al, 1992 79 (TMM) DMI DMI > placebo Carroll et al, 1995 109 DMI DMI > placebo Sopelana, 2002 TMM = tratamiento mantenimiento metadona