Neuroimagen en la enfermedad de alzheimer nuevas perspectivas

1. S23www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 50 (Supl 5): S23-S26
PONENCIA
A medida que mejora el estado de salud de la pobla-
ción y de los sistemas de asistencia sanitaria en los
individuos mayores de 65 años de edad, su esperan-
za de vida aumenta, con el consiguiente aumento de
esta población de adultos mayores. Esto, a su vez,
lleva a un incremento de la prevalencia de la enfer-
medad de Alzheimer (EA), con un gran impacto
emocional y económico a nivel familiar y en la so-
ciedad en general [1]. De hecho, sólo en EE. UU. se
cree que habrán unos 7,7 millones de personas con
EA en el año 2030 y 11-14 millones en el 2050.
El tratamiento actual de la EA, ya sea farmaco-
lógico como no farmacológico, tiene como objetivo
enlentecer la progresión de los síntomas clínicos. Los
estudios observacionales han demostrado que el uso
de los inhibidores de la colinesterasa no sólo aumenta
el tiempo que el paciente tarda en ingresar en una re-
sidencia de ancianos [2], sino que también aumenta
la probabilidad de que estos individuos no muestren
un deterioro significativo de las funciones cognitivas
durante el primer año después del diagnóstico [3].
La combinación de un inhibidor de la colinesterasa
con un antagonista de los canales de calcio como la
memantina mejora aún más el efecto de dilación del
ingreso en una residencia [4]. Los programas de es-
timulación cognitiva también mejoran las funciones
cognitivas y reducen la pérdida de éstas, como se ob-
servó en un ensayo clínico de 24 semanas de dura-
ción. La eficacia de estos programas en períodos más
prolongados todavía no se ha examinado [5].
Obviamente, los tratamientos de prevención pri-
maria más eficaces serían aquellos que pudieran
evitar que el proceso neurodegenerativo se mani-
fieste. En ausencia de dicho tratamiento, las estra-
tegias de prevención secundaria toman una gran
relevancia y, por tanto, es cada vez más importante
poder identificar la patología de la EA en sus for-
mas más tempranas. En el estudio de la EA resulta
fundamental distinguir entre la enfermedad –la
presencia de depósitos de amiloide y de ovillos neu-
rofibrilares– y la expresión clínica de esa enferme-
dad –el síndrome de demencia y sus fases prodró-
micas–. Hasta la fecha, ningún fármaco autorizado
parece tener un efecto directo sobre la patología de
la enfermedad y es posible que los tratamientos far-
macológicos y no farmacológicos puedan influir en
el aspecto funcional del sistema nervioso central,
permitiendo a los individuos compensar el efecto
destructivo del daño patológico.
Este concepto de compensación es fundamental
para entender el estado actual del tratamiento de la
EA y comprender algunos factores importantes re-
lativos al desarrollo del síndrome clínico. Resnick y
Marcantonio [6] describen el envejecimiento como
la ‘constricción progresiva de la capacidad de cada
sistema de órganos para mantener la homeostasis
frente a una noxa’. También sostienen que ‘el en-
vejecimiento normal se puede atenuar mediante
algunas modificaciones de los factores de riesgo,
como el aumento de la presión arterial, el tabaco
Neuroimagen en la enfermedad de Alzheimer:
nuevas perspectivas
James T. Becker
Introducción y desarrollo. En los próximos 50 años vamos a presenciar un incremento significativo de la población mayor
de 65 años y por lo tanto va a aumentar, considerablemente, el número de individuos con riesgo de desarrollar de-
mencias neurodegenerativas, especialmente la enfermedad de Alzheimer (EA). Las estrategias actuales de tratamiento
farmacológico y no farmacológico se han centrado en las fases sintomáticas de esta enfermedad y, gradualmente, vamos
teniendo una mayor comprensión de los posibles factores de riesgo del síndrome clínico.
Conclusiones. Los estudios de neuroimagen han sido muy útiles para mostrar los cambios estructurales del envejecimien-
to normal y patológico, así como también los factores de riesgo para la EA. Los tratamientos apropiados de los factores de
riesgo y su posible combinación con tratamientos específicos para la EA podrían prolongar el período presintomático de la
EA y, por tanto, mejorar la calidad de vida y disminuir la carga para el paciente, la familia y la sociedad.
Palabras clave. Enfermedad cardiovascular. Enfermedad cerebrovascular. Enfermedad de Alzheimer. Neuroimagen. Re-
sonancia magnética.
Departamentos de Psiquiatría,
Neurología y Psicología.
Universidad de Pittsburgh.
Pittsburgh, PA, Estados Unidos.
Correspondencia:
James T. Becker, Ph.D.
Neuropsychology Research
Program. Suite 830, 3501 Forbes
Avenue. Pittsburgh PA 15213, USA.
Fax:
412-246-6873.
E-mail:
beckerjt@msx.upmc.edu
Financiación:
La preparación de este artículo
ha sido posible en parte gracias a
los fondos del National Institute
on Aging (NIH, AG05133) y de la
Fulbright Commission.
Conflictos de interés:
El autor declara haber recibido
apoyo financiero de Grifols.
Agradecimientos:
El Dr. Becker agradece a
Fundació ACE, Institut Català de
Neurociències Aplicades, por
darle la oportunidad de trabajar
y estudiar con sus profesionales
durante el otoño de 2009 y
al profesor O.L. López, por las
fructíferas conversaciones sobre
las ideas expresadas en este
artículo.
Aceptado:
15.04.10.
Cómo citar este artículo:
Becker JT. Neuroimagen en
la enfermedad de Alzheimer:
nuevas perspectivas. Rev Neurol
2010; 50 (Supl 5): S23-6.
© 2010 Revista de Neurología

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J.T. Becker
y el estilo de vida sedentario’ y que ‘como muchos
mecanismos homeostáticos suelen estar afectados
de forma simultánea, normalmente hay múltiples
anomalías que se pueden tratar, y las pequeñas me-
jorías logradas en cada una de ellas pueden produ-
cir beneficios globales importantes’.
Esta noción de compensación cerebral se relacio-
na con la hipótesis propuesta primero por Satz [7]
y más tarde por Stern et al [8] sobre la existencia de
una reserva cognitiva o de capacidad de reserva ce-
rebral. De acuerdo con este modelo, cada individuo
está dotado de cierto grado de recursos protectores
del sistema nervioso central (y, por consiguiente, de
las funciones cognitivas). Ante una condición pato-
lógica, como el desarrollo de la EA, la capacidad del
cerebro (y la cognición) para mantener la homeos-
tasis frente a este desafío fisiológico está en función
del grado de reserva cerebral/cognitiva. De acuerdo
con este modelo, los efectos cerebrales acumu-
lativos de las enfermedades que frecuentemente
afectan al adulto mayor, como la hipertensión y la
diabetes mellitus, llevan a una reducción en la ca-
pacidad de reserva cerebral/cognitiva y, por tanto,
hacen que estos pacientes tengan una mayor pro-
babilidad de expresar el síndrome clínico de forma
más temprana que aquellos con la misma reserva
cerebral/cognitiva pero sin factores de riesgo cere-
brovasculares. Es decir, con la misma gravedad en
la patología de la EA, los individuos con una dismi-
nución de la reserva cerebral/cognitiva debido a en-
fermedades concomitantes expresarían la demencia
antes que los que no tuvieran tales afecciones.
Por ejemplo, se ha demostrado que la hiperten-
sión tiene un efecto significativo sobre la incidencia
y la prevalencia del síndrome demencial. Estudios
observacionales han demostrado que la hiperten-
sión, incluso la hipertensión leve, con una duración
de 20-30 años, aumenta significativamente el riesgo
de EA [9]. Por otro lado, el control apropiado de la
hipertensión reduce la incidencia de demencia en
los adultos mayores [10]. Sin embargo, todavía no se
conoce el mecanismo preciso por el cual la hiperten-
sión y otras enfermedades que causan la enfermedad
cerebrovascular ejercen su influencia sobre la re-
serva cerebral/cognitiva.
Se ha demostrado que los adultos mayores con
una función cognitiva normal pueden tener depó-
sitos anormales de proteína β-amiloide, medidos in
vivo mediante el uso de un ligando específico de-
nominado ‘compuesto B de Pittsburgh’ (PiB) [11].
También es verdad que en los individuos con un
deterioro cognitivo leve o EA prodrómica, la re-
lación entre los depósitos de β-amiloide y el esta-
dio de deterioro cognitivo está muy poco clara. Es
decir, hay individuos con deterioro cognitivo leve
que parecen tener tanto β-amiloide en la corteza
cerebral como aquellos pacientes en estadios leves
o moderados de la EA, y por otro lado, hay pacien-
tes con EA que presentan depósitos de β-amiloide
relativamente pequeños o poco elevados. Por tanto,
la pregunta es: ¿por qué existe esta disociación en-
tre la gravedad del daño patológico y la expresión
de los síntomas cognitivos?
Recientemente, Raji et al [12] examinaron los
efectos independientes del envejecimiento y la EA en
lo que respecta a sus efectos sobre el volumen de la
sustancia gris cerebral. Mediante el uso de técnicas
de resonancia magnética (RM) [13] encontraron que
entre los individuos cognitivamente normales –que
permanecían cognitivamente normales durante al
menos cinco años después de su exploración radioló-
gica– la edad afectaba de forma significativa al volu-
men de las capas corticales del cerebro, en particular
las cortezas temporales y frontales. Además, cuando
se comparó el efecto del envejecimiento normal con
la EA se observó que la EA afectaba fundamental-
mente a las regiones temporales y se sobreponía al
efecto del envejecimiento normal. De hecho, este
efecto independiente e interactivo entre el enveje-
cimiento y la EA se podía ver primordialmente en
el hipocampo, donde la EA tendía a afectar a zonas
más anteriores, mientras que el envejecimiento nor-
mal afectaba a regiones posteriores.
En otro trabajo relacionado, nuestro equipo [co-
municación personal] evaluó los efectos que tienen
hipertensión y lesiones de la sustancia blanca (mi-
croangiopatía) en la integridad de la sustancia gris
cortical, ya sea en forma independiente o super-
puesta. En este caso, se consideraron como hiper-
tensos aquellos individuos que indicaron que les ha-
bían dicho que sufrían hipertensión y aquellos cuya
presión arterial sobrepasaba los 140/90 mmHg y la
presencia de lesiones de la sustancia blanca se deter-
minaba en base a la escala visual del Cardiovascular
Health Study. Se cree que las lesiones de la sustan-
cia blanca, especialmente en las personas mayores,
representan anomalías asociadas al sistema vascular
[14-18]. De este modo, los individuos con una pun-
tuación elevada en esta escala tenían un mayor nú-
mero y tamaño de lesiones de la sustancia blanca, y
a esto se lo consideró como una microangiopatía. En
el análisis de las imágenes radiográficas se vio que
la presencia de microangiopatía afectaba, de modo
independiente, la integridad de la sustancia gris en
todas las regiones. Queda claro que ambos procesos
patológicos ejercen un impacto importante sobre la
integridad de la sustancia gris y que la hipertensión
tiene tanto efectos independientes como superpues-

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Neuroimagen en la enfermedad de Alzheimer: nuevas perspectivas
tos con la microangiopatía. De hecho, los individuos
que sufren tanto hipertensión como lesiones de la
sustancia blanca presentan una atrofia extensa por
toda la corteza cerebral.
Además, este estudio mostró que la hipertensión
está vinculada con la atrofia del cuerpo calloso, y la
microangiopatía con la parte posterior del cuerpo
calloso y la región ventral anterior del cuerpo estria-
do, donde se encuentra el núcleo basal de Meynert.
Esta última observación es fundamental porque
hemos demostrado anteriormente que la atrofia de
esta región en sujetos normales es un marcador de
la aparición de los síntomas clínicos de la EA [19].
Entre los individuos cuyo estado cognitivo cambió
de normal a EA en un período de cuatro años se
observó que ya presentaban una atrofia significati-
va de la región ventral anterior del cuerpo estriado
cuando estaban cognitivamente normales.
También existen otros factores constituciona-
les o relacionados con el estilo de vida que se aso-
cian a una atrofia cerebral en adultos mayores. Por
ejemplo, nuestro grupo demostró hace poco que el
índice de masa corporal (IMC) está vinculado a al-
teraciones de las estructurales cerebrales [20]. Me-
diante una técnica de RM denominada morfometría
basada en tensores [21] –la cual permite la obser-
vación simultánea tanto de la expansión como de
la contracción de los volúmenes regionales cerebra-
les– demostramos que entre los individuos obesos
(IMC > 30) había una disminución significativa del
volumen cerebral. De hecho, un aumento de una
unidad de desviación estándar del IMC se asociaba
a una disminución del 4% del volumen tisular.
¿De qué manera estos hallazgos se relacionan con
la reserva cerebral/cognitiva y la compensación?
Como se ha indicado, ahora existen indicios impor-
tantes del vínculo entre la hipertensión, otras enfer-
medades concomitantes, incluida la diabetes, y la
aparición de EA. Nuestros datos muestran que los
cambios en la estructura del cerebro están vincula-
dos a estas enfermedades concomitantes y alterarían
su capacidad de compensar las lesiones adicionales
producidas por el proceso neurodegenerativo de la
EA. Sin embargo, Dai et al [22] también han demos-
trado que entre los individuos con EA leve, o con
síndrome prodrómico de deterioro cognitivo leve,
hay una hiperactivación clara en regiones cerebrales
críticas. Es decir, mediante el uso de la técnica de ar-
terial spin labeling para medir el flujo sanguíneo ce-
rebral regional con la RM, los autores demostraron
que algunas áreas, como la región posterior del cín-
gulo y el hipocampo, aumentaron el flujo sanguíneo
en las primeras fases del desarrollo de los síndromes
clínicos. Esto se interpretó como una respuesta com-
pensatoria que estaba potencialmente prolongando
el período libre de demencia. Sin embargo, cuando
se examinaba más a fondo a los individuos con hi-
pertensión, se observaba una ausencia de esta res-
puesta [23]. Esto ha llevado a la hipótesis de que el
mecanismo por el cual la hipertensión aumenta la
incidencia de la EA se debe a la atenuación o elimi-
nación de la capacidad de compensación del cere-
bro. Es decir, esta falta de respuesta compensatoria
representa la manifestación fisiológica de la altera-
ción de la reserva cerebral/cognitiva.
Todos estos datos sugieren que se puede desar-
rollar una estrategia de prevención secundaria de
la EA tratando de forma correcta las enfermeda-
des vasculares que afectan al cerebro y que produ-
cen una sobrecarga adicional en los mecanismos
homeostáticos del envejecimiento normal. De esta
forma se puede prolongar el período asintomático
de la EA en aquellos individuos donde el proceso
biológico de la enfermedad ya ha comenzado. Es en
este contexto donde también se debe examinar el
efecto de los tratamientos que pueden influir en los
depósitos de β-amiloide o alterar los posibles efectos
tóxicos de las formas circulantes de amiloide (p. ej.,
oligómeros). Aunque no se espera que estos trata-
mientos detengan o modifiquen necesariamente la
fisiopatología subyacente de la EA, al reducir la can-
tidad de β-amiloide circulante, en combinación con
una terapia adecuada de los procesos vasculares, sí
se puede demorar el daño causado al sistema ner-
vioso central y de este modo permitir que el proceso
de la enfermedad se lleve a cabo más lentamente,
dejando que los mecanismos compensatorios pue-
dan actuar, lo que se exterioriza con un período libre
de demencia más prologado y con una consiguiente
mejora de la calidad de vida de estos pacientes.
Mientras que cualquier intervención por sí
misma puede tener sólo un efecto pequeño, las
intervenciones combinadas que se centran en una
serie de mecanismos patogénicos pueden asociarse
fácilmente para enlentecer, en forma concreta, la
manifestación clínica de la EA. Aunque esto pueda
parecer un efecto relativamente pequeño, el retraso
del inicio de un síndrome clínico en dos años o más
tendría un impacto importante sobre la prevalencia
de la enfermedad y reduciría de forma significativa
la carga personal, familiar y social.
En resumen, en ausencia de estrategias de pre-
vención primaria o secundaria que pudieran modifi-
car la fisiopatología de la neurodegeneración, resulta
fundamental para los próximos años centrarse en las
medidas de prevención secundaria eficaces ya cono-
cidas. El tratamiento agresivo de la hipertensión y
de otras enfermedades concomitantes en las per-

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J.T. Becker
sonas adultas tan pronto se detectan tendrá un im-
pacto importante 20-30 años después, cuando éstas
presenten riesgo de desarrollar la EA. Asimismo, las
estrategias que pueden reducir la carga de los depó-
sitos de β-amiloide en el cerebro también deberían
surtir efecto a la hora de retrasar el inicio clínico,
aunque ello, obviamente, requiere la capacidad de
detectar enfermedades en sus fases patológicas más
tempranas. Evidentemente, el objectivo final de los
investigadores de la EA es la prevención del inicio
de la enfermedad. Sin embargo, en ausencia de tal
estrategia, la nueva perspectiva sobre la EA consiste
en tratar lo que se pueda tratar y permitir que el ce-
rebro mantenga la integridad de sus mecanismos
homeostáticos durante el mayor tiempo posible.
Bibliografía
1. Brookmeyer R, Gray S, Kawas C. Projections of Alzheimer’s
disease in the United States and the public health impact of
delaying disease onset. Am J Public Health 1998; 88: 1337-42.
2. Lopez OL, Becker JT, Wisniewski S, Saxton J, Kaufer DI,
DeKosky ST. Cholinesterase inhibitor treatment alters the
natural history of Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 2002; 72: 310-4.
3. Lopez OL, Becker JT, Saxton J, Sweet R, Klunk W, DeKosky
ST. Alteration of a clinically meaningful outcome in the
natural history of Alzheimer’s disease by cholinesterase
inhibition. J Am Geriatr Soc 2005; 53: 83-7.
4. Lopez OL, Becker JT, Wahed AS, Saxton J, Sweet RA,
Wolk DA, et al. Long-term effects of the concomitant use
of memantine with cholinesterase inhibition in Alzheimer
disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80: 600-7.
5. Tárraga L, Boada M, Modinos G, Espinosa A, Diego S,
Morera A, et al. A randomised pilot study to assess the
efficacy of an interactive, multimedia tool of cognitive
stimulation in Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 2006; 77: 1116-21.
6. Resnick NM, Marcantonio ER. How should clinical care of
the aged differ? Lancet 1997; 350: 1157-8.
7. Satz P. Brain reserve capacity on symptom onset after brain
injury: a formulation and review of evidence of threshold
theory. Neuropsychology 1991; 7: 273-95.
8. Stern Y, Alexander GE, Prohovnik I, Stricks L, Link B,
Lennon MC, et al. Relationship between lifetime occupation
and parietal flow: implications for a reserve against
Alzheimer’s disease pathology. Neurology 1995; 44: 55-60.
New perspectives on Alzheimer’s disease from neuroimaging
Introduction and development. Over the next 50 years, the proportion of the population over the age of 65 will increase
dramatically, and the number of individuals with neurodegenerative dementias such as Alzheimer’s disease will rise, as
well. Current pharmacological and non-pharmacological treatment strategies have focused on the symptomatic phases of
Alzheimer’s disease, but with the ability to identify the disease earlier in its clinical course comes an increased under­
standing of the factors that alter the risk of expressing the clinical syndrome.
Conclusions. Neuroimaging studies are now revealing that many of the conditions that normally afflict individuals as
they become older also have effects on the structural integrity of the brain. Successful management of these conditions,
especially if combined with other therapeutic interventions, could extend the dementia-free time and decrease the burden
to the patient, family, and to society.
Keywords.Alzheimer’sdisease.Cardiovasculardisease.Cerebrovasculardisease.Magneticresonanceimaging.Neuroimaging.
9. Launer LJ, Ross GW, Petrovitch H, Masaki K, Foley D,
White LR, et al. Midlife blood pressure and dementia: the
Honolulu-Asia aging study. Neurobiol Aging 2000; 21: 49-55.
10. Forette F, Seux ML, Staessen JA, Thijs L, Birkenhäger WH,
Babarskiene MR, et al. Prevention of dementia in randomised
double-blind placebo-controlled Systolic Hypertension in
Europe (Syst-Eur) trial. Lancet 1998; 352: 1347-51.
11. Aizenstein HJ, Nebes RD, Saxton JA, Price JC, Mathis CA,
Tsopelas ND, et al. Frequent amyloid deposition without
significant cognitive impairment among the elderly. Arch
Neurol 2008; 65: 1509-17.
12. Raji CA, Lopez OL, Kuller LH, Carmichael OT, Becker JT.
Age, Alzheimer disease, and brain structure. Neurology
2009; 73: 1899-905.
13. Good CD, Johnsrude IS, Ashburner J, Henson RNA, Friston
KJ, Frackowiak RSJ. A voxel-based morphometric study of
aging in 465 normal adult human beings. Neuroimage 2001;
14 (Pt 1): 21-36.
14. Junqué C, Pujol J, Vendrell P, Bruna O, Jódar M, Ribas JC,
et al. Leuko-araiosis on magnetic resonance imaging and
speed of mental processing. Arch Neurol 1990; 47: 151-6.
15. Breteler MM, Van Swieten JC, Bots ML, Grobbee DE, Claus
JJ, Van den Hout JH, et al. Cerebral white matter lesions,
vascular risk factors, and cognitive function in a population-
based study: the Rotterdam Study. Neurology 1994; 44: 1246-52.
16. Grafton ST, Sumi SM, Stimac GK, Alvord EC, Shaw C,
Nochlin D. Comparison of postmortem magnetic resonance
imaging and neuropathologic findings in the cerebral white
matter. Arch Neurol 1991; 48: 293-8.
17. Kobari M, Meyer JS, Ichijo M, Oravez WT. Leukoaraiosis:
correlation of MR and CT findings with blood flow, atrophy,
and cognition. AJNR Am J Neuroradiol 1990; 11: 273-81.
18. Scheltens P, Barkhof F, Leys D, Wolters E, Ravid R, Kamphorst
W. Histopathologic correlates of white matter changes on
MRI in Alzheimer’s disease. Neurology 1995; 45: 883-8.
19. Hall AM, Moore RY, Lopez OL, Kuller LH, Becker JT.
Basal forebrain atrophy is a presymptomatic marker for
Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 2008; 4: 271-9.
20. Raji CA, Ho AJ, Parikshak NN, Becker JT, Lopez OL, Kuller
LH, et al. Brain structure and obesity. Hum Brain Mapp
2009; Aug 6 [Epub ahead of print].
21. Hua X, Leow AD, Parikshak N, Lee S, Chiang MC, Toga
AW, et al; Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative.
Tensor-based morphometry as a neuroimaging biomarker
for Alzheimer’s disease: an MRI study of 676 AD, MCI, and
normal subjects. Neuroimage 2008; 43: 458-69.
22. Dai W, Lopez OL, Carmichael OT, Becker JT, Kuller L, Gach
HM. Mild cognitive impairment and Alzheimer disease:
patterns of altered cerebral blood flow at MR imaging.
Radiology 2009; 250: 856-66.
23. Dai W, Lopez OL, Carmichael OT, Becker JT, Kuller LH,
Gach HM. Abnormal regional cerebral blood flow in
cognitively normal elderly subjects with hypertension.
Stroke 2008; 39: 349-54.