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- 1. FISIOPATOLOGÍA I CLASE 2 Rose Marie Fuentes Pérez Químico Farmacéutico.
- 2. RECEPTORES Moléculas (proteínas o glicoproteínas) que permiten la interacción de determinadas sustancias con los mecanismos del metabolismo celular. . Son codificados en el genoma, se transcriben por un ARNm y son sintetizados en los ribosomas, en el Aparato de Golgi se produce el procesamiento y glicosilación fina. Pueden reciclarse o degradarse. Pueden disminuir por alteraciones patológicas, mutaciones, procesos autoinmunes.
- 3. Sistema basado en neuronas -Mensaje a través de NT -Cél diana: miocitos, glándulas, neuronas -NT liberado en espacio sináptico -NT se una a R de mb de la cél.diana
- 8. TIPOS DE RECEPTORES 1. canales iónicos controlados por ligandos 2. acoplados a las proteínas G 3. ligados a quinasas y relacionados 4. nucleares
- 9. RECEPTORES Los receptores ionotrópicos son asociaciones de proteínas que forman un canal iónico a través de la membrana. En cuestión de unos pocos milisegundos, el paso de iones dará lugar a una corriente eléctrica, que cesa cuando el neurotransmisor se disocia del receptor. Los receptores metabotrópicos son los que están acoplados a proteínas G, dando lugar a la movilización de segundos mensajeros y activación de varias enzimas. Estos receptores producen respuestas celulares que tardan más en activarse y con una duración de sus efectos también mayor.
- 10. Son proteínas de membrana con una estructura parecida a la de otros canales iónicos, pero incluyen una zona (receptor) para la unión de un ligando, normalmente en el dominio extracelular. En general, son los receptores sobre los que actúan los neurotransmisores rápidos. Receptores con siete dominios transmembranosos (heptahelicoidales). Son receptores de membrana que se acoplan a sistemas efectores intracelulares por medio de unas proteínas G. Son la familia más numerosa y comprenden receptores de muchas hormonas y transmisores lentos.
- 11. Constan de un dominio extracelular para la unión con los ligandos, conectado a un dominio intracelular a través de una única espiral transmembranosa. En muchos casos, el dominio intracelular es de tipo enzimático (con actividad de proteína quinasa o guanilato ciclasa).
- 12. Los receptores nucleares regulan la transcripción génica. Este nombre puede resultar equivocado a veces, ya que algunos se encuentran realmente en el citosol y emigran al compartimiento nuclear cuando aparece un ligando. Engloban los receptores de hormonas esteroideas, hormona tiroidea y otras sustancias como el ácido retinoico y la vitamina D.
Notas del editor
- Las células deben actuar sincrónicamente en los tejidos para poder cumplir las funciones específicas Según el tipo de célula pueden haber entre 10 mil a 20 mil. No es necesario que todos los receptores estén ocupados, de hecho la máxima respuesta se obtiene con la ocupación del 20% de los receptores, siendo el resto de reserva. Los receptores son proteínas o glicoproteínas presentes en la membrana plasmática, en las membranas de los orgánulos, en el citosol celular o en el núcleo celular, a las que se unen específicamente otras sustancias químicas llamadas moléculas señalizadoras, como las hormonas y los neurotransmisores. Son regulados por la célula, por down-regulation y up-regulation de membrana. La unión de una molécula señalizadora a sus receptores específicos desencadena una serie de reacciones en el interior de las células (transducción de señal), cuyo resultado final depende no solo del estímulo recibido, sino de muchos otros factores, como el estadio celular, la presencia de patógenos, el estado metabólico de la célula, etc. Los ligandos pueden ser: Hormonas Neurotransmisores Citoquinas Factores de crecimiento Moléculas de adhesión Componentes de la matriz extracelular
- Cada célula de un organismo se encuentra expuesta a un sin numero de señales distintas que se encuentran en su entorno. La célula tendrá que responder de forma selectiva a esta mezcla de señales, despreciando algunas y reaccionando a otras, de acuerdo a la función especializada de la célula El que una célula responda o no va depender de si la célula blanco presenta el receptor para reconocer la señal, sin receptor no reconocerá la señal. Esto limita las señales a las que puede responder, sin embargo la respuesta a la señal no depende del receptor. La respuesta depende de la maquinaria asociada a el receptor, que se encarga de transducir la señal hacia el interior de la célula. Además, la acción de varias señales a la vez puede producir variados efectos, ya sean sinergicos o regulatorios. La combinación de señales le puede permitir a la célula sobrevivir, diferenciarse o morir.
- Una hormona es secretada a la circulación (animales) o savia (vegetales), por la cual llega hasta la célula blanco en otro lugar del organismo. Esta es una comunicación a larga distancia. La molécula señalizadora se llama hormona, esta es principalmente de origen proteico, aunque también existen una variada gama de hormonas esteroidales.
- La comunicación neuronal, como su nombre lo dice, es realizada exclusivamente por las neuronas, en estas las señales químicas son secretadas al espacio sináptico, muy pequeño, y solo actúan sobre la célula blanco inmediata. Aquí las señales químicas son llamadas neurotrasmisores, que son de corto alcance y tiene una vida media muy corta, ya que son rápidamente unidos por los receptores de la célula blanco, recaptados por la neurona secretora o digeridos por enzimas hidrolíticas que se encuentran en el espacio sináptico.
- Los receptores desencadenan muchos tipos diferentes de efectos celulares. Algunos de ellos son muy rápidos, como los implicados en la transmisión sináptica y actúan en milisegundos, mientras que otros efectos mediados por receptores, como los producidos por la hormona tiroidea o distintas hormonas esteroideas, actúan a lo largo de horas o días. También existen numerosos ejemplos intermedios: las catecolaminas suelen actuar en cuestión de segundos, mientras que muchos péptidos tardan bastante en ejercer sus efectos. No sorprende que existan tipos muy diferentes de conexión entre la ocupación del receptor y la aparición de la respuesta. Basándonos en la estructura molecular y la naturaleza de esta conexión (el mecanismo de transducción), podemos distinguir cuatro tipos de receptores o superfamilias.
- Todas las acciones fisiológicas que llevan a cabo los neurotransmisores están mediadas por su unión específica a dos tipos distintos de receptores: ionotrópicos y metabotrópicos. Los receptores ionotrópicos son asociaciones de proteínas que forman un canal iónico a través de la membrana. En cuestión de unos pocos milisegundos, el paso de iones dará lugar a una corriente eléctrica, que cesa cuando el neurotransmisor se disocia del receptor. Por su parte, los receptores metabotrópicos no abren un canal iónico, sino que están acoplados a proteínas G, dando lugar a la movilización de segundos mensajeros y activación de varias enzimas. Estos receptores producen respuestas celulares que tardan más en activarse y con una duración de sus efectos también mayor. Los receptores ionotrópicos son estructuras heteroméricas que contienen cinco subunidades. Una vez que este receptor y su neurotransmisor se unen, aparece inmediatamente una consecuencia en la membrana postsináptica. Así, la unión de glutamato a sus receptores ionotrópicos permite el paso de iones de Na+, K+ ó Ca2+, produciendo una despolarización de la neurona, mientras que GABA da lugar al paso de iones Cl-, originando una hiperpolarización. Por su parte, los receptores metabotrópicos están constituidos por una única cadena polipeptídica, con un extremo terminal amino extracelular, un terminal carboxilo intracelular, y siete segmentos hidrofóbicos que atraviesan la membrana plasmática. En el extremo carboxilo se encuentra la parte del receptor que reconoce y se asocia a la proteína G. Las proteínas G son denominadas así por su capacidad para unir los nucleótidos de guanina, guanosina trifosfato (GTP) y difosfato guanosina (GDP), además de poseer una actividad GTPasa intrínseca. En estado de reposo, las proteínas G son heterotrímeros ; la subunidad lleva unida una molécula de GDP. Sin embargo, la llegada de un neurotransmisor y la posterior activación de un receptor metabotrópico, provoca que éste se asocie a la subunidad de la proteína G. Esto altera la conformación de la subunidad y conduce al desplazamiento y sustitución del GDP por el GTP unido a la subunidad . Seguidamente, se produce la separación de las subunidades desde la proteína G y, finalmente, la liberación de la unión receptor-proteína G. Este proceso genera una subunidad unida a GTP, y una subunidad libre, en las que ambas partes pueden regular la actividad funcional de proteínas efectoras dentro de la célula. El estado de reposo se recupera cuando el neurotransmisor es liberado desde el receptor y cuando la actividad enzimática de la GTPasa hidroliza al GTP en GDP. Entre las proteínas efectoras que regulan la activación de las proteínas G se incluyen los canales iónicos, la adenilato ciclasa, la fosfolipasa C, la fosfolipasa A2 y la fosfodiesterasa (PDE). De todos ellos, los sistemas más extensamente empleados son los primeros dos.
- Los canales iónicos abren en respuesta a la unión de determinados neurotransmisores u otras moléculas. Este mecanismo de abertura es debido a la interacción de una substancia química (neurotransmisor u hormonas) con una parte del canal llamado receptor, que crea un cambio en la energía libre y cambia la conformación de la proteína abriendo el canal. Los ligandos regulan la apertura de canales de los receptores.7 Estos canales son llamados ligando dependientes y son importantes en la transmisión sináptica. Los canales ligando dependientes tienen dos mecanismos de abertura: por unión del neurotransmisor al receptor asociado al canal (receptores ionotrópicos, receptores activados directamente); por unión del neurotransmisor al receptor que no está asociado al canal. Esto provoca una cascada de eventos enzimáticos, una vez que la activación de proteínas G promueve la abertura del canal debido a la actuación de enzimas fosforiladoras. En el caso de los canales activados por ligando, el sensor es una región de la proteína canal que se encuentra expuesta ya sea al exterior o al interior de la membrana, que une con gran afinidad una molécula específica que lleva a la apertura o cierre al canal. Los receptores asociados a proteína G se reconocen por su estructura en serpentín, esto es, con siete dominios transmembrana, por lo que a veces son denominados «receptores 7TM». Comprenden multitud de proteínas, puesto que el término corresponde a una familia de receptores transmembrana que detectan señales extracelulares y las transmiten a las cascadas de transducción de señales del interior celular, que desencadenan a su vez las respuestas pertinentes (por ejemplo, la modulación de la transcripción genética. Están presentes en eucariotas, tanto en levaduras, coanoflagelados, plantas y animales. Reconocen gran variedad de ligandos, como son los neurotransmisores, feromonas, hormonas, odorivectores, y gran variedad de péptidos y proteínas. Su disfunción ocasiona enfermedades, y se emplean como diana en quimioterapia. En cuanto a su estructura, los siete dominios transmembrana poseen dos características clave: Orientación con el extremo amino terminal hacia el exterior y el carboxilo terminal hacia el interior. Estructura de siete alfa-hélices transmembrana (H1 a H7), cuatro segmentos extracelulares (E1 a E4) y cuatro segmentos citosólicos (C1 a C4). El segmento carboxiterminal, el tercer bucle citosólico (C3) y, a veces, también el segundo (C4) están implicados en la interacción con la proteína G.
- Los receptores de tipo 3 incluyen los receptores de insulina y de diferentes citoquinas y factores de crecimiento; el receptor del factor natriurético auricular es el principal ejemplo del tipo con actividad guanilato ciclasa. Ambos tipos poseen estructuras muy parecidas, aunque sus mecanismos de transducción son diferentes. es un receptor celular asociado a una vía de señalización intracelular caracterizado por pertenecer a la familia de los receptores con actividad enzimática intrínseca o asociada y por poseer como ligandos a la insulina, al factor de crecimiento epidérmico, al factor de crecimiento de fibroblastos, neurotrofinas y a otros factores tróficos. Las características moleculares del receptor de tirosina quinasa comprenden la posesión de una hélice alfatransmembranal individual, aunque la proteína intrínseca posee un dominio citosólico con actividad de tirosina quinasa, y su vía de transducción de señal incluye a la proteína G monomérica Ras asociada a la MAPK, vía IP3-DAG o vía inositol trifosfato (PI3)-quinasa. De este modo, su activación mediante un estímulo externo provoca una cascada interna de reacciones enzimáticas que facilita la adaptación de la célula a su entorno, por mediación de mensajeros secundarios.
- . Pequeñas moléculas lipofílicas como las hormonas esteroideas y tiroideas, las formas activas de la vitamina A (los retinoides) y vitamina D, o ciertos metabolitos juegan un papel fundamental en una gran variedad de procesos biológicos entre los que se incluyen el crecimiento, la reproducción, el metabolismo o la morfogénesis. Las acciones de estas moléculas están mediadas por su interacción con receptores nucleares que actúan como factores de transcripción dependientes de ligando para activar o reprimir un gran número de genes diana (1). La denominada "superfamilia" de receptores nucleares incluye también receptores "huérfanos", sin ligando conocido. En los últimos años varios de estos receptores han sido "adoptados", habiéndose identificado sus ligandos. Entre ellos se encuentran derivados del colesterol, ciertos ácidos grasos, los ácidos biliares, leucotrienos o derivados de las prostaglandinas (2). Por tanto, y en contra de lo que ocurre con las hormonas clásicas, otros ligandos se originan intercelularmente como producto del metabolismo, lo que explica por qué su papel como reguladores de los receptores nucleares no había sido identificado previamente. Pequeñas moléculas lipofílicas como las hormonas esteroideas y tiroideas, las formas activas de la vitamina A (los retinoides) y vitamina D, o ciertos metabolitos juegan un papel fundamental en una gran variedad de procesos biológicos entre los que se incluyen el crecimiento, la reproducción, el metabolismo o la morfogénesis. Las acciones de estas moléculas están mediadas por su interacción con receptores nucleares que actúan como factores de transcripción dependientes de ligando para activar o reprimir un gran número de genes diana (1). La denominada "superfamilia" de receptores nucleares incluye también receptores "huérfanos", sin ligando conocido. En los últimos años varios de estos receptores han sido "adoptados", habiéndose identificado sus ligandos. Entre ellos se encuentran derivados del colesterol, ciertos ácidos grasos, los ácidos biliares, leucotrienos o derivados de las prostaglandinas (2). Por tanto, y en contra de lo que ocurre con las hormonas clásicas, otros ligandos se originan intercelularmente como producto del metabolismo, lo que explica por qué su papel como reguladores de los receptores nucleares no había sido identificado previamente.
- Receptores extracelulares Receptores adrenérgicos: Los receptores α comparten varias funciones en común, aunque también tienen efectos individuales. Los efectos comunes (o que aún no se han especificado) incluyen: Vasoconstricción de las arterias del corazón (arteria coronaria). Vasoconstricción de venas. Disminución de la motilidad del músculo liso en el tracto gastrointestinal. Los receptores adrenérgicos α1 son miembros de una familia de receptores asociados a la proteína G. Con su activación, una proteína heterotrimérica G, llamada Gq activa a la fosfolipasa C, que a su vez produce un aumento en el inositol trifosfato (IP3) y del calcio intracelular. La noradrenalina tienen una afinidad mayor por el receptor que la adrenalina. Las acciones específicas del receptor α1 principlamente incluyen la contracción del músculo liso. Causa vasoconstricción de muchos vasos sanguíneos incluyendo los de la piel, el riñón (arteria renal) y el cerebro. Otras regiones donde se afecta la contracción del músculo liso son: coronarias uréter vasos deferentes músculo liso útero (embarazo) esfínter uretral bronquiolos (aunque no tan fuerte como el efecto del receptor β2en los bronquiolos) Otros efectos adicionales incluyen la glucógenolisis y la gluconeogénesis del tejido adiposo y el hígado, así como un aumento de la secreción por parte de glándulas salivales y la reabsorción de sodio en los riñones. Algunos antagonistas pueden ser usados en la terapia de la hipertensión. Los receptores adrenérgicos α2 son miembros de una familia de receptores asociados a la proteína G. Con su activación, una proteína heterotrimérica G, llamada Gi inactiva a la adenilil ciclasa, que a su vez produce una disminución del segundo mensajero intracelular AMPc lo que conlleva a la apertura de un canal de K+. En otros sitios promueve el intercambio Na+/K+ y estimula la Fosfolipasa Cβ2 que moviliza el Ácido Araquidónico y aumenta Ca++. Las acciones específicas de los receptores α2 incluyen: inhibición de la liberación de insulina del páncreas; inducción de la liberación de glucagón del páncreas; contracción de los esfínteres del tracto gastrointestinal; Agregación plaquetaria; inhibición de la descarga de noradrenalina y acetilcolina Vasoconstricción. Receptores β La activación de los tres subtipos de receptores beta (asociados a la vía de las proteínas Gs) produce estimulación del adenil ciclasa y aumento de la conversión de ATP en AMPc. Receptores β1 Es el receptor predominante en el corazón que produce efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos. Las acciones específicas de los receptores β1 incluyen: aumento del gasto cardiaco al aumentar la frecuencia cardíaca y al aumentar el volumen expelido en cada contracción cardíaca por medio del aumento en la fracción de eyección. liberación de renina de las células yuxtaglomerulares. lipolisis en el tejido adiposo. Receptores β2 Es un receptor polimórfico y es el receptor adrenérgico predominante en músculos lisos que causan relajación visceral. La estructura cristalográfica en tres dimensiones del receptor adrenérgico β2 y sus funciones conocidas incluyen: relajación de la musculatura lisa, por ejemplo, en los bronquios; relajación del esfínter urinario, gastrointestinales y del útero grávido; relajación de la pared de la vejiga urinaria; dilatación de las arterias del músculo esquelético; glucogenólisis y gluconeogénesis secreciones aumentadas de las glándulas salivales; inhibición de la liberación de histamina de los mastocitos; aumento de la secreción de renina del riñón. Receptores β3 Es el receptor adrenérgico que predominantemente causa efectos metabólicos, por lo que las acciones específicas del receptor β3 incluyen, por ejemplo, la estimulación de la lipólisis del tejido adiposo.