Este documento discute la farmacovigilancia de los medicamentos biotecnológicos. Explica que los medicamentos biotecnológicos tienen procesos de fabricación y características moleculares más complejas que los medicamentos químicos, lo que hace que su perfil de seguridad sea más dependiente de la calidad. También señala que los medicamentos biotecnológicos pueden causar reacciones adversas tipo A, relacionadas con su mecanismo de acción, e impredecibles reacciones adversas tipo B. Finalmente, enfat

1. Farmacovigilancia de los
medicamentos
biotecnológicos
Mariano Madurga Sanz
(mmadurga@aemps.es)
( d @ )
Jefe del Área de Coordinación del SEFV-H
División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia
1

2. Farmacovigilancia
• Es una actividad de salud pública destinada
a la detección, evaluación, cuantificación y
prevención de los efectos adversos de los
medicamentos o cualquier otro problema
relacionado con ellos (OMS).
• Objetivo principal: proteger la Salud
Pública
2

3. Farmacovigilancia:
objetivo principal
bj i i i l
• Objetivo ppal. de FV: Detectar las RA (tipo B) graves e
infrecuentes ( / .
nfr cu nt s (<1/1.000) asoc a as a uso de medicamentos en
) asociadas al m cam ntos n
sus primeros 5 años después de la autorización.
• Ejemplos en Biotecnológicos:
– casos de desmielinización asociados a etanercept (Enbrel®)
m p (E
(anticuerpo monoclonal en AR)
-casos de TB miliar en pacientes de AR tratados con infliximab
casos
(Remicade®) (anticuerpo monoclonal frente a FNT-α)>> Nota
2002/01 AGEMED
3

4. Medicamentos Biotecnológicos (MB) en la UE:
g ( )
•Registro ‘Centralizado’ en la UE (Reglamento 726/2004)
La experiencia adquirida desde la adopción de la Directiva 87/22/CEE del
Consejo, de 22 de diciembre de 1986, por la que se aproximan las medidas
nacionales relativas a la comercialización de medicamentos de alta
tecnología, en particular los obtenidos por biotecnología (1) ha mostrado que
es necesario instaurar un procedimiento comunitario centralizado de
autorización obligatorio para los medicamentos de alta tecnología, y, en
particular, para los derivados de la biotecnología, con el fin de mantener el
alto nivel de evaluación científica de estos medicamentos en la Comunidad y
preservar por consiguiente la confianza de los pacientes y los profesionales
médicos en di h evaluación. E t es especialmente i
édi dicha l ió Esto i l t importante en el
t t l
contexto de la aparición de nuevas terapias, como la terapia génica y terapias
celulares asociadas, o la terapia somática xenogénica. Este enfoque debe
mantenerse,
mantenerse especialmente con el fin de garantizar el buen funcionamiento
del mercado interior en el sector farmacéutico.
4

5. Medicamentos Biotecnológicos (MB) en la UE:
Registro ‘Centralizado’ en la UE (Reglamento 726/2004)
Centralizado
MEDICAMENTOS QUE DEBEN SER OBJETO DE UNA AUTORIZACIÓN
Q
COMUNITARIA
1.
1 Medicamentos de uso humano desarrollados por medio de
so h mano
uno de los siguientes procesos biotecnológicos:
• técnica del ADN recombinante
recombinante.
• expresión controlada de codificación de genes para las
proteínas biológicamente activas en procariotas y eucariotas,
incluidas las células de mamífero transformadas.
• métodos del hibridoma y del anticuerpo monoclonal.
2.
2 Nuevas sustancias activas
activas.
3. Medicamentos huérfanos.
5

6. Medicamentos Biotecnológicos (MB) en la UE:
UE
“Medicamentos Especiales” (según Ley 29/2006 ):
•Factores de coagulación (FIX
Factores
•Citocinas (interleucinas, interferones, factores de
crecimiento, factores estimuladores d colonias
i i f i l d de l i
granulocitos –filgastrim, pegfilgastrim-)
•Somatropina (hormona de crecimiento)
•Agentes estimulantes de eritropoyesis (epoetina alfa, beta,
gamma, delta, theta, zeta, darbepoetina)
6

7. Medicamentos Biotecnológicos (MB) en la UE:
•Algunos MB son anticuerpos monoclonales (p.ej. anti TNF-alfa):
•Quiméricos (p
Q (parte ratón + p
parte humana): infliximab (
) f (Remicade)
)
•Humanizados: CDP571
•Humanos: adalimumab
Humanos:
7

8. Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:
Químicos
•Proceso de fabricación con tecnología del ADN-
recombinante ( DNA) con lí
bi t (r-DNA) líneas celulares di ti t
l l distintas
(humanas, animales, microrganismos) .
•Moléculas más grandes, que contienen proteínas o
péptidos,
péptidos con configuraciones estructurales
tridimensionales complejas, con modificaciones
translacionales (glicosilación), difíciles de caracterizar.
Guideline on Similar Biological Medicinal Products. CHMP/437/04, London, 30 october
2005 (www.ema.europa.eu)
8

9. Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:
•Procesos de producción y purificación complejos,
susceptibles de cambios en el perfil de seguridad del
p p f g
biológico final (p.ej., en Eprex® (epoetina alfa) se
sustituyó l Albúmina h
i ó la Albú i humana por polisorbato 80 y
li b
glicina >>> + anti-cuerpos>> eritroblastopenia (aplasia
pura de células rojas). Solución: recubrimiento con
teflón del émbolo de las jeringas precargadas >>>> Nota
informativa AEMPS 2001/13, 21 nov 2001 >>>>
Guideline on Similar Biological Medicinal Products. CHMP/437/04, London, 30 october
2005 (www.ema.europa.eu)
9

10. Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:
10

11. Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:
g Q
•Cambios en formulación galénica final , p.ej. Avonex®
Cambios
liofilizado (interferon) se incorporaron nuevas
presentaciones con jeringas precargadas, con é
émbolos
de látex con Tungsteno (W) >>> más agregados que en las
g g g q
especificaciones permitidas>> + inmunogénicos
(“angioedema” en FT). Solución: se palió, en parte,
cambiando W por Pt
Pt.
11

12. Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:
g Q
•Datos pre clínicos con valor predictivo bajo al ser
pre-clínicos bajo,
específica de las diferentes especies, i.e. efectos
adversos graves en voluntarios con TGN1412 (anticuerpo
monoclonal agonista de CD28) >> fallo multiorgánico
multiorgánico.
•Inmunogenicidad: ocasiona no solo efectos
irrelevantes, sino efectos de inefectividad (pérdida de
eficacia), incluso efectos de autoinmunidad a m
f ), f m moléculas
endógenas.
12

13. Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:
4.4 IMMUNOGENICITY
Para la mayoría de proteínas y péptidos, muchos pacientes
desarrollan anticuerpos antifármaco clínicamente relevantes
antifármaco, relevantes.
La respuesta inmune frente a las proteínas terapéuticas
difiere entre MB, ya que el potencial inmunogénico depende de
muchos factores:
-naturaleza de la sustancia activa,
-impurezas relacionadas con el proceso y con producto,
-excipientes y estabilidad del MB,
-vía de administración posología y
vía administración, posología,
-población de pacientes a la que va dirigido.
Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived
proteins as active substance: non-clinical and clinical issues.
EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005. London,
EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 London 22 February 2006 (www ema europa eu)
2006. (www.ema.europa.eu)
13

14. Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:
4.4
4 4 IMMUNOGENICITY
Los factores relacionados con el paciente pueden tener:
p p
-base genética (e.g. falta de tolerancia a la proteína
endógena normal) o
-base adquirida (
b d i id (e.g. i inmunosupresión d bid a l
ió debida la
enfermedad o a medicación concomitante).
Existe una gran variabilidad inter-individual en la respuesta
en términos de diferentes clases de anticuerpos, afinidades
p
y especificidades. Por lo tanto, se debe reunir suficiente
número de pacientes para caracterizar la variabilidad en la
respuesta d anticuerpos.
t de ti
Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived
proteins as active substance: non-clinical and clinical issues.
EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005. London, 22 February 2006. (www.ema.europa.eu)
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15. Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:
Diferencias:
• Proceso de fabricación con tecnología del ADN-
recombinante (r-DNA).
• Moléculas más grandes, proteínas o péptidos, con
configuraciones estructurales tridimensionales
f l d l
complejas.
• P
Procesos de producción y purificación complejos.
d d ó f ó l
• Cambios en formulación galénica final.
• Datos pre-clínicos con valor predictivo bajo.
• Inmunogenicidad
Inmunogenicidad.
15

16. Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:
Biological medicinal products are usually
B l l d l d ll
more difficult to characterise than
chemically derived medicinal products.
……..Thus, the safety/efficacy profile of
y yp
these products is highly dependent on the
robustness and the monitoring of quality
g q y
aspects.
Guideline on Similar Biological Medicinal Products. CHMP/437/04, London, 30 october
2005 (www.ema.europa.eu)
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17. Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:
Químicos
RAM
R M tipo A:
– relacionadas con mecanismo de acción!!!!!,
– menos graves ????
– predecibles???
– Ejemplos:
• i.e. TB miliar en pacientes de AR con infliximab (anti-
B monoclonal FNT-alfa).
17

18. Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:
RAM tipo A:
Nota
Informativa,
21 dic 2000
18

19. Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:
RAM tipo A:
Nota
Informativa,
Informativa
2002/01,
de 4 febrero
2002
19

20. Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:
RAM tipo B:
– NO relacionadas con mecanismo de acción???
– graves
– impredecibles
– Ejemplos:
• casos de desmielinización asociados a etanercept
(Enbrel®) anticuerpo monoclonal en AR
), AR.
• casos de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva
asociados a natalizumab (Tysabri®), en Esclerosis
( y
múltiple.
20

21. Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:
RAM tipo B:
Nota
N t
informativa
2008/15:
Natalizumab
l
(en EM) y
LMP
21

22. Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:
RAM tipo B:
Nota 2008/10:
Epoetinas,
E ti
nuevas
recomendaciones
22

23. Medicamentos Biotecnológicos y Biosimilares:
Biosimilares:
Se debe reconocer que por definición los biosimilares no son
“genéricos”, por lo que se pueden esperar pequeñas
diferencias entre biosimilares de diferentes f
f m f fabricantes o
en comparación con los medicamentos de referencia
(originarios), que no será evidente hasta que se reúna una
mayor experiencia de uso.
d
Por lo tanto para asegurar una adecuada Farmacovigilancia
tanto,
se debe identificar el medicamento administrado al paciente
de manera unívoca (nombre y presentación).
( p )
Guideline on Similar Biological Medicinal Products. CHMP/437/04, London, 30 october
2005 (www.ema.europa.eu)
005
23

24. Medicamentos Biotecnológicos y Biosimilares:
Biosimilares:
4.3 CLINICAL SAFETY AND PHARMACOVIGILANCE REQUIREMENTS
Aun cuando la eficacia se demuestre comparable, el biosimilar puede mostrar
diferencias en el perfil de seguridad en términos de:
-naturaleza
-gravedad
-incidencia de reacciones adversas
incidencia
Los datos de seguridad pre-autorización se deben obtener en un número
suficiente de pacientes para establecer los perfiles de seguridad del
m
medicamento test y el de referencia. Se deben comparar con precisión: el TIPO,
m f . mp p ,
la SEVERIDAD y la FRECUENCIA de las RAM entre el biosimilar y los MB de
referencia. Los datos pre-autorización suelen ser insuficientes para identificar
todas las diferencias potenciales. Por lo tanto, debe monitorizarse
p
permanentemente la seguridad clínica de los biosimilares durante la fase post-
autorización, incluyendo una evaluación continua de la relación beneficio-riesgo.
Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived
proteins as active substance: non-clinical and clinical issues.
EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005. London, 22 February 2006.
24

25. Medicamentos Biotecnológicos y Biosimilares:
Biosimilares:
4.3 CLINICAL SAFETY AND PHARMACOVIGILANCE REQUIREMENTS ……
El solicitante debe proporcionar una especificación del riesgo en el dossier de
registro del MB. Esta información del Plan de Gestión de Riesgos (RMP), incluye:
g f m g ( ), y
-Posibles problemas de seguridad relacionados con la tolerabilidad del
MB que puede resultar del proceso de fabricación diferente del MB originario
de referencia.
-Programa de Gestión de riesgos/Plan de Farmacovigilancia de acuerdo
con la legislación de la UE y las directrices de FV:
-riesgos identificados durante el desarrollo del producto
-riesgo potenciales
-procedimientos de minimización de riesgos y de trazabilidad.
Cualquier aspecto específico para vigilar la seguridad del MB de referencia o a
la l
l clase de MB se d b tener en cuenta en el RMP.
d MB, debe l RMP
Guideline
G id li on similar bi l i l medicinal products containing bi
i il biological di i l d i i biotechnology-derived
h l d i d
proteins as active substance: non-clinical and clinical issues.
EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005. London, 22 February 2006.
25

26. Biosimilares en la EMA:
Is the safety of biosimilar medicines monitored?
The safety of all medicines including biosimilar medicines, is
medicines, medicines
also monitored after authorisation. Each company marketing
a new medicinal product is required to set up a system to
monitor the safety of the products that it markets,
including any immunological responses to the
administration of biological products The regulatory
products.
authorities may also perform an inspection of this system. If
there are specific precautions to be considered when taking
the reference medicine, the biosimilar medicine will require
in general the same safeguards.
EMEA, 22 June 2007, Doc. Ref. EMEA/74562/2006 (disponible en internet:
http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/pcwp/7456206en.pdf)
26

27. Biosimilares en
Bi i il
la EMA: planes
p
de gestión de
riesgos
27

28. Biosimilares en la AEMPS:
AEMPS
En la actualidad existen varios biosimilares autorizados
por la AEMPS, una vez aprobados por el Comité de
Medicamentos de uso Humano (CHMP) de la EMA:
-Epoetina alfa (Binocrit®) y epoetina zeta/dseta
(Retacrit®) que son biosimilares del Eprex® (epoetina
alfa);
-Somatropina (Omnitrope®) hormona de crecimiento,
cuyo medicamento de referencia es Genotropin®
(somatropina).
( t i )
28

29. Biosimilares en la AEMPS:
AEMPS
Aspectos de la Prescripción de biosimilares en relación a
su seguridad:
-Todos los MB biosimilares son de Prescripción médica:
Binocrit®(
Bi it (epoetina alfa), R t
ti lf ) Retacrit ® (
it (epoetina zeta), O it
ti t ) Omnitrope®
(somatropina).
-Siempre se debe prescribir por nombre completo (marca comercial)
para evitar la sustitución automática de un biosimilar en el momento de
la dispensación. Se anotará el Lote administrado, evitando la
sustitución inadvertida que puede dañar al paciente y asegurando la
q p p g
trazabilidad del MB que pueda ocasionar una RAM (ver FT en IGIV,
AEE,..).
-Los MB de referencia y los biosimilares que tengan la misma DCI/DOE
Los
no se debe suponer que sean idénticos por todas las razones ya
expuestas.
29

30. No substitución automática en España1
Artículo único. Medicamentos no sustituibles.
1.
1 De acuerdo con lo dispuesto en el artículo 86.4 de la Ley 29/2006, de 26
86 4 29/2006
de julio, de Garantías y Uso Racional de los Medicamentos y Productos
Sanitarios, no podrán sustituirse en el acto de dispensación sin la
autorización expresa del médico prescriptor los siguientes medicamentos:
p p p g
a) Los medicamentos biológicos (insulinas, hemoderivados, vacunas,
medicamentos biotecnológicos).
g
b) …...........
(1) Orden SCO/2874/2007, de 28 septiembre, por la que se establecen los medicamentos que
constituyen excepción a la posible sustitución por el farmacéutico con arreglo al artículo 86 4 de la Ley
86.4
29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios (BOE
núm. 239, de 5 octubre).
30

31. Biotecnológicos en el SEFV-H:
SEFV-H
Aspectos de interés en la Notificación de sospechas de
RAM para Biotecnológicos (incluidos Biosimilares):
Se debe identificar completamente el MB por:
-el nombre del medicamento, presentación y
-el lote administrado, en lugar de notificar solo sustancia activa.
g
Por ejemplo, si la sospecha de RAM es con “Eprex® 4000 UI/0,4ml,
solución inyectable en 6 jeringas precargadas”, no se debe notificar como
“epoetina alfa”, sino con la expresión exacta de la presentación
administrada.
31

32. Biosimilares en el SEFV-H:
SEFV-
Aspectos de interés en la Notificación de sospechas de
p p
RAM para Biosimilares:
Se deben notificar TODAS las sospechas de RAM asociadas a los
biosimilares (RD 1344/2007).
‘Triángulo amarillo’ (
‘T iá l ill ’ ) para Biosimilares:
Bi i il
Los biosimilares requieren, en tanto como “nuevo medicamento”, según RD
1344/2007 incorporar en el material promocional (ver Instrucciones en:
p p (
http://www.agemed.es/profHumana/farmacovigilancia/docs/instruc_trianguloAm
arillo_07-10-08.pdf) . De forma similar, la MHRA británica incluye los
biosimilares en lista de Black Triangle (
m g ). MENSAJE: todas las
E JE
sospechas de RAM relacionadas con Biosimilares, deben notificarse como
medicamentos nuevos, durante los 5 primeros años desde la autorización.
32

33. Referencias:
• Declerk PJ. Biotherapeutics in the Era of Biosimilares. What Really
Matters is Patient Safety. Drug Safety 2007; 30 (12): 1087-92
• O d SCO/2874/2007 d 28 septiembre, por l que se
Orden SCO/2874/2007, de i b la
establecen los medicamentos que constituyen excepción a la posible
sustitución por el farmacéutico con arreglo al artículo 86.4 de la
Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los
medicamentos y productos sanitarios (BOE núm. 239, de 5 octubre)
• Guideline on Similar Biological Medicinal Products CHMP/437/04
Products. CHMP/437/04,
London, 30 october 2005 (www.ema.europa.eu).
• Guideline on similar biological medicinal products containing
biotechnology-derived
biotechnology derived proteins as active substance: non clinical
non-clinical
and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005. London, 22
February 2006. (www.ema.europa.eu)
• Dru Safety Update Feb 2008; 1 (7): 8 (www mhra ov uk)
Drug (www.mhra.gov.uk)
• Giezen TJ et al. JAMA 2008; 300 (16): 1887-96
33

34. Referencias:
Referencias
Web
Web:
www.inesme.com/pdf/informeenero09.pdf
34

35. !Muchas gracias!
AEMPS: www.aemps.gob.es
mmadurga@aemps.es 35