Eficacia, seguridad e inmunogenicidad a largo plazo en el tratamiento en la enfermedad de Gaucher

1. GZPAC.XLSD.18.12.0157q 04/19
Eficacia, seguridad e
inmunogenicidad a largo
plazo en el tratamiento
en la enfermedad de
Gaucher

2. GZPAC.XLSD.18.12.0157q 04/19
Eficacia, seguridad e inmunogenicidad a largo plazo en el
tratamiento en la enfermedad de Gaucher
César A. Galván
Inmunólogo Clínico y Alergólogo
Programa de alergias alimentarias y desórdenes alérgicos de la piel
Centro de Referencia Nacional de Alergias, Asma e Inmunología
Instituto de Salud del Niño
Lima-Perú

3. GZPAC.XLSD.18.12.0157q 04/19
• Capacidad de una sustancia para inducir una respuesta inmune específica (humoral o celular).
• Principales consecuencias:
ü Hipersensibilidad (tipo 1 y 3)
ü Pérdida de respuesta a la terapia
• Sistema inmune produce anticuerpos anti drogas (ADAs) – unión a epítopos, diversos efectos en
farmacocinética o eficacia.
Inmunogenicidad
Vultaggio A, Petroni G, Pratesi S, Nencini F, Cammelli D, Ferraro A, et al. How the immune system responds to therapeutic biological agents. J Int Med Res.
2016;44(1 Suppl): 38–42.
Carrascosa JM. Inmunogenicidad en terapia biológica. Implicaciones en Dermatología. Actas Dermosifiliogr. 2013;104(6):471-9.

4. GZPAC.XLSD.18.12.0157q 04/19
Tolerancia/Inmunogenicidad
Inmunogenicidad

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•Tolerancia a proteínas:
§ Inducción de Treg – Anergia
§ Apoptosis de linfocitos T,
§ Tregitopes (secuencias en Fc y Fab) – aumento de Treg
§ Actividad intrínseca de agentes biológicos
- Infliximab y adalimumab: inducción de células dendríticas
tolerogénicas (inhibición de ciclo celular de linfocitos T)
Inmunogenicidad
Vultaggio A, Petroni G, Pratesi S, Nencini F, Cammelli D, Ferraro A, et al. How the immune system responds to therapeutic biological
agents. J Int Med Res. 2016;44(1 Suppl): 38–42.

6. GZPAC.XLSD.18.12.0157q 04/19
• Producción de ADAs:
- Activación de inmunidad adaptativa hacia epítopos no propios.
• Respuestas humorales: independiente de linfocitos T (biológico estimula
directamente linfocitos B) o dependiente de linfocitos T (mejor respuesta humoral,
cambio de isotipo y producción de células memoria - producción de IgG1/4)
• ADAs se unen a los epítopos de biológicos – formación de inmunocomplejos
• ADAs son anticuerpos anti-idiotipo (sitio de unión)
- Pérdida de la tolerancia
Inmunogenicidad
Mecanismos
Boehncke WH, Costantino-Brembilla N. Immunogenicity of biologic therapies: causes and consequences. Expert Review of Clinical Immunology. 2018;14(6).
Carrascosa JM. Inmunogenicidad en terapia biológica. Implicaciones en Dermatología. Actas Dermosifiliogr. 2013;104(6):471-9.

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• Tipos de ADAs:
• Neutralizantes: Unión a epítopos con los sitios de unión de los
biológicos (idiotipo – regiones hipervariables (CDR)) – disminución de
efecto terapéutico (TNF, IL-6, IL-12/IL-23 e IL-17A)
• No neutralizantes: Unión al isotipo
• Ambos forman inmunocomplejos
§ Dímeros (mayor t 1/2)
§ Tetrámeros
Inmunogenicidad
Boehncke WH, Costantino-Brembilla N. Immunogenicity of biologic therapies: causes and consequences. Expert Review of Clinical Immunology. 2018;14(6).
Carrascosa JM. Inmunogenicidad en terapia biológica. Implicaciones en Dermatología. Actas Dermosifiliogr. 2013;104(6):471-9.

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• Efectos en farmacocinética y eficacia
§ En general, altas concentraciones de ADA aumentan el clearance del
biológico y disminuyendo su eficacia.
§ Bajas concentraciones de ADA no afectan la eficacia del biológico – mayor
biológico libre.
§ Efectos son vistos cuando los ADAs sobrepasan el equilibrio con el
biológico.
§ Primera revisión sistemática: TNFi en AR, espondiloartritis, psoriasis e EII –
reducción terapéutica alrededor de 80% en especial en pacientes que no
reciben metotrexate.
Inmunogenicidad
ADAs
Garcês S, Demengeot J. The Immunogenicity of Biologic Therapies. Curr Probl Dermatol. 2018;53: 37–48.
Carrascosa JM. Inmunogenicidad en terapia biológica. Implicaciones en Dermatología. Actas Dermosifiliogr. 2013;104(6):471-9.

9. GZPAC.XLSD.18.12.0157q 04/19
FACTORES RELACIONADOS CON INMUNOGENICIDAD
Factores relacionados con el producto (intrínseco)
Estructura Molecular
Agregados, productos de degradación, formas oxidadas o deamidadas.
Secuencia primaria de amino ácidos o variantes.
ADN/ proteínas huésped
Formulación
Empaquetado principal

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FACTORES RELACIONADOS CON INMUNOGENICIDAD
Factores relacionado con el producto (extrínsecos)
Dosis, ruta, frecuencia de administración, episódico/continuos
tratamientos, duración del tratamiento, exposición previa.
Blanco celular o soluble
Propiedades biológicas de la terapia
Contraparte endógena, redundante o no redundante.

11. GZPAC.XLSD.18.12.0157q 04/19
FACTORES RELACIONADOS CON INMUNOGENICIDAD
Factores relacionados con el paciente
Perfil genético
Estatus inmune
Estado de enfermedad
Medicación concomitante

12. GZPAC.XLSD.18.12.0157q 04/19
• Efectos en farmacocinética y eficacia
§ Revisión: 121 productos (febrero 2015): 43 anticuerpos monoclonales, 26 enzimas,
11 citoquinas, 12 factores de crecimiento y 29 entre toxinas, proteínas y péptidos
Inmunogenicidad
Wang YM, Wang J, Hon YY, Zhou L, Fang L, Ahn HY. Evaluating and Reporting the Immunogenicity Impacts for Biological Products--a Clinical Pharmacology
Perspective. AAPS J. 2016;18(2):395-403.

13. GZPAC.XLSD.18.12.0157q 04/19
• Efectos en farmacocinética y eficacia
§ 29/31 productos (farmacocinética) tuvieron efectos claros y 2 inconclusos.
§ 13/29 productos : disminución de t1/2 – 8/13 (5 monoclonales y 3 enzimas –
reducción de eficacia)
Inmunogenicidad
Wang YM, Wang J, Hon YY, Zhou L, Fang L, Ahn HY. Evaluating and Reporting the Immunogenicity Impacts for Biological Products--a Clinical Pharmacology
Perspective. AAPS J. 2016;18(2):395-403.

14. GZPAC.XLSD.18.12.0157q 04/19
§ Uso de enzimas obtenidas por ADN recombinante.
§ Terapia usada en enfermedades como mucopolisacaridosis,
enfermedades de depósito lisosomal (Gaucher), enfermedades de
depósito de glucógeno, inmunodeficiencias primarias.
Terapia de Reemplazo Enzimático
Inmunogenicidad
Serratrice C, Carballo S, Serratrice J, Stirnemann J. Imiglucerase in the management of Gaucher disease type 1: an evidence-based review of its place in
therapy. Core Evid. 2016; 11: 37–47.

15. GZPAC.XLSD.18.12.0157q 04/19
• Efectos en Enfermedad de Gaucher
§ Glucocerebrosidasa placentaria (alglucerasa): Estudio de eficacia clínica (1991) -
no se evidenció producción de anticuerpos contra la enzima.
§ Imiglucerasa (ADN recombinante): Estudio comparativo (1995) – 6/15 pacientes
(alglucerasa) y 3/15 pacientes (imiglucerasa) desarrollaron anticuerpos.
• Pacientes con imiglucerasa desarrollaron anticuerpos por 3 – 6 meses sin mayores efectos
inmunológicos.
Inmunogenicidad
Murray GJ, Howard KD, Richards SM, Barton NW, Brady RO. Gaucher's disease: lack of antibody response in 12 patients following repeated intravenous
infusions of mannose terminal glucocerebrosidase. J Immunol Methods. 1991 Mar 1;137(1):113-20.
Grabowski GA, Barton NW, Pastores G, et al. Enzyme therapy in type 1 Gaucher disease: comparative efficacy of mannose-terminated glucocerebrosidase
from natural and recombinant sources. Ann Intern Med. 1995;122:33–39.
Serratrice C, Carballo S, Serratrice J, Stirnemann J. Imiglucerase in the management of Gaucher disease type 1: an evidence-based review of its place in
therapy. Core Evid. 2016; 11: 37–47.

16. GZPAC.XLSD.18.12.0157q 04/19
FRECUENCIA DE ADAs TERAPIA DE REMPLAZO ENZIMÁTICO
ENFERMEDAD ENZIMA FRECUENCIA DE
ADAs
Enfermedad de
Gaucher
Imiglucerasa 13.8%
Enfermedad de Fabry Agalsidasa beta 90 %
MPS I alfa L Iduronidasa 91%
Enfermedad de Pompe Äcido alfa glucosidasa 89%
MPS II N Iduronato 2 sulfatasa 51%

17. GZPAC.XLSD.18.12.0157q 04/19
INMUNOGENICIDAD Y ENFERMEDADAD DE GAUCHER
PARTICULARIDADES DE PACIENTES CON GAUCHER
Perfil inflamatorio de algún grado
Hiperinmunoglobulinemia
Gammapatía policlonal
Gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI)
Mieloma Múltiple

18. GZPAC.XLSD.18.12.0157q 04/19
Enfermedad de Gaucher y predisposición a producción
de Ac
Veinte pacientes sanos y 40 pacientes con enfermedad
de Gaucher tipo 1 fueron incluidos. Del grupo
estudiado: 15 pacientes fueron sometidos a
esplenectonia, 37 fueron tratados con terapia de
remplazo enzimático (34) o con terapia de reducción de
sustrato (3). 25 fueron homocigotos/heterocigotos para
la mutación N370S. El grupo con enfermedad de
Gaucher tipo 1 (grupo estudiado), 52% tenia
autoanticuerpos positivos versus el 26% en el grupo
control. Anticuerpos Antifofolípidos fueron mas
frecuentes en el grupo de estudio (30% Vs 5%); pero sin
correlación con trombosis o infartos óseos. En el grupo
estudiado, anticuerpos antinucleares fueron más
frecuentes (25% Vs 16%)

19. GZPAC.XLSD.18.12.0157q 04/19
Conclusiones
La inmunogenicidad puede ocasionar pérdida de la respuesta a
la terapia y afectar las seguridad del paciente.
Debemos valorar siempre los factores tanto del producto como
del paciente relacionados a la inmunogenicidad al momento de
elegir la terapia

20. GZPAC.XLSD.18.12.0157q 04/19
Conclusiones
• La frecuencia de ADAs con el uso Imiglucerasa no es rara: 13.8%
• Los pacientes con enfermedad de Gaucher presentan algún
grado de perfil inflamatorio.