Expoquimia 2011: Forum Biotech - Rosana Garcia

Sistemas de Calidad en
entornos regulados
aplicados a instalaciones
dedicadas a Terapias
Avanzadas
EXPOQUIMIA
Barcelona, 18 de noviembre de 2011
Indice
1. Qué es un medicamento de Terapia Avanzada (TA).
2. Legislación aplicable a los medicamentos de TA.
3. Sistemas de Calidad en entornos regulados aplicados a instalaciones
dedicadas a TA.
• Código de Buenas Prácticas (introducción y marco regulatorio)
• El análisis de riesgos como herramienta básica y fundamental
• Las instalaciones dentro del sistema de calidad de la compañía
• La documentación del sistema de calidad en entornos regulados
4. Presente y Futuro de los Medicamentos de Terapias Avanzadas.
17/11/2011 Rossana García 2

¿Qué es un Medicamento de Terapias Avanzadas?
Qué es un Medicamento de Terapias Avanzadas
Terapias basadas en:
•Genes: Terapia Génica
•Células: Terapia Celular
•Tejidos: Ingeniería de Tejidos
Productos
sanitarios
Ingeniería
Tisular
Terapia
Celular
Terapia Génica Biotecnológicos
(Ejem.: insulina)
Químicos
(Ejem.: aspirina)
Terapias Avanzadas
• Desarrollo del entorno regulatorio europeo para ATMPs en la última década.
• Trasposición de directivas a legislación nacional.
Son medicamentos de uso humano basados en genes (terapia génica), células (terapia celular)
o tejidos (ingeniería tisular) e incluyen productos de origen autólogo, alogénico o xenogénico.
Constituyen nuevas estrategias terapéuticas y su desarrollo contribuirá a ofrecer oportunidades
para algunas enfermedades que hasta el momento carecen de tratamientos eficaces.

Qué es un Medicamento de Terapia Génica
Medicamento de terapia génica: es un medicamento biológico con las
siguientes características:
a)Incluye un principio activo que contiene un ácido nucleico recombinante, o está
constituido por él, utilizado en seres humanos, o administrado a los mismos, con objeto
de regular, reparar, sustituir, añadir o eliminar una secuencia génica.
b)Su efecto terapéutico, profiláctico o diagnóstico depende directamente de la secuencia
del ácido nucleico recombinante que contenga, o del producto de la expresión genética
de dicha secuencia.
Los medicamentos de terapia génica no incluyen las vacunas contra
enfermedades infecciosas.
Medicamento de Ingeniería Tisular
Medicamento de ingeniería tisular: es un medicamento biológico de las siguientes
características:
a) Combinación de células, métodos de ingeniería de
materiales, bioquímica y fisicoquímica para mejorar o reemplazar funciones biológicas,
dado que a menudo para reparar o reemplazar tejidos se requieren ciertas propiedades
estructurales y mecánicas para su propia función.
b)Y se alega que tiene propiedades, se emplea ó se administra a las personas para
regenerar, restaurar o reemplazar un tejido humano.

Medicamento de Terapia Celular
Medicamento de terapia celular: es un medicamento biológico con las siguientes
características:
a)Contiene células o tejidos, o está constituido por ellos, que han sido objeto de
manipulación sustancial de modo que se hayan alterado sus características biológicas,
funciones fisiológicas o propiedades estructurales pertinentes para el uso clínico
previsto, o por células o tejidos que no se pretende destinar a la misma función esencial
en el receptor y en el donante.
b)Se presenta con propiedades para ser usado por seres humanos, o administrado a los
mismos, con objeto de tratar, prevenir o diagnosticar un enfermedad mediante la acción
farmacológica inmunológica o metabólica de sus células o tejidos.
Medicamento de Terapia Celular
Cultivo in vitro
Expansión
Modificación
genéticaDiferenciación
Criopreservación
Obtención de las
células
Manipulación
Combinación con
material, dispositivo o
fármaco
Biopsia Aislamiento
Opcional
Implantación

Qué es un Medicamento de Terapia Avanzada
• Cuando se considera Medicamento de Terapia Avanzada:
(Anexo I Reglamento 1394/2007)
• Manipulaciones no sustanciales corte; trituración; moldeo; centrifugación;
imbibición en disoluciones antibióticas o antimicrobianas; esterilización;
irradiación; separación; concentración o purificación celular, filtrado,
liofilización, congelación, criopreservación, vitrificación)
• Manipulaciones sustanciales: aislamiento, expansión, cultivo, clonación, etc
Cuando un producto se obtenga por manipulación no sustancial, no se
considerará medicamento de terapia avanzada.
En caso de dudas sobre la interpretación de las definiciones anteriores,
como puede ser el caso de las modificaciones sustanciales, el cambio o no
de función fisiológica, etc., se deberá consultar con la Oficina de Apoyo a la
Investigación Clínica Independiente de la AEMPS.
Qué es un Medicamento de Terapia Avanzada
• Diferencias entre un medicamento convencional y un MTA
Diferencias Medicamento Clásico Medicamento de TA
Materiales de partida (origen) Químico/farmacéutico Biológico
Tipo de producto Genérico Autólogo/Alogénico
Tamaño de lotes Grandes Paciente a paciente
Laboriosidad y coste ++ +++++
Lugares de fabricación Instalaciones
industriales
Pequeñas instalaciones/
Unidades hospitalarias
Costes de control calidad/lote + ++++
Cualificación del personal ++ ++++
Especificidad técnicas de Control Calidad ++ +++++
Estabilidad, vida útil ++++ ++
Transporte producto Fácil Díficil

Legislación aplicable a los medicamentos de TA.
Legislación aplicable a los medicamentos de TA.
Directivas 2001/83/CE, 2003/63/CE y 2004/27/CE
Directivas 2004/23/CE, 2006/17/CE y 2006/86/CE
(donación, obtención y evaluación de células y tejidos)
Reglamento 1394 /2007 (TA) y Reglamento 726/CE (PC)
Directivas 2009/120/CE (Modifica a 2001/83/CE)
Reglamento 668/2009 (SME – Certificación Q & NC)
Guía de Terapia Celular
Guía de Farmacovigilancia de Terapia celular
COMUNITARIA NACIONAL
Ley 29/2006 de 26 julio de garantías
Real Decreto 1345/2007
Real Decreto 1301/2006
Orden SAS/1144/2010
(modifica Anexo I de RD 1345/2007)
Ley 14/2007 de Investigación Biomédica
Real Decreto 411/1966 sobre tejidos
Normativa de transporte de la ONU (sustancias infecciosas de Categoría B)
Rossana García17/11/2011 12

Legislación aplicable a los medicamentos de TA
EMA web TA
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000294.jsp&murl=menus/reg
ulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac05800241e0
•
13Rossana García17/11/2011
EMA web Guidelines
http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-3/index_en.htm
Calidad - CMC: (Módulo 3)
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000082.jsp&
murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac0580027547
Biológicos:
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000081.js
p&murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac0580027546
No-clínica: (Módulo 4)
Clínica: - Eficacia y Seguridad (Módulo 5)

EMA web Guidelines
http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-3/index_en.htm
Multidisciplinarias:
Terapia celular:
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_00
0086.jsp&murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac058002754a&jsenabled=t
rue
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC50
0003894.pdf (Guía de Terapia Celular)
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/02/WC50
0101692.pdf (“Reflection paper on stem cell-based medicinal products”)
Terapia génica:
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_00
0410.jsp&murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac058002958d&jsenabled=t
rue
EMA web Guidelines Multidisciplinary
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000405.jsp&murl=menus/regul
ations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac058002958a#non

Sistemas de Calidad en entornos regulados aplicados a
instalaciones dedicadas a la fabricación de
Medicamentos en Terapias Avanzadas.
instalaciones dedicadas a TA.
Calidad
=
exigencia legal
=
obligatorio
cumplimiento
Ley Medicamento 29/2006 (art.10)
Medicamentos SEGUROS, EFICACES y de CALIDAD
Desarrollo del
Medicamento
Preclínica y Clínica
(Ensayos Clínicos I, II, III)

instalaciones dedicadas a TA. REGISTRO
ISO 9001:2000
ISO 14000 – medio ambiente
Sistemas de Prevención Riesgos Laborales
Producción
lotes clínicos
NCF/ GMP
Producción comercialización
NCF/GMP
Descubrimiento
PRE-CLINICA
Toxicidad y evaluación
actividad biológica
(modelos experimentales y animales)
BPL
COMERCIALIZACIÓNCLINICA
Ensayos clínicos:
Fase I, II, III
(seguridad, eficacia en humanos)
BPC
Producción
lotes preclínicos
NCF/ GMP
like
• Código de Buenas Prácticas : BPL
BPL: Buenas Prácticas de Laboratorio
Definición: "Es un conjunto de reglas, de procedimientos operacionales
y prácticas establecidas y promulgadas por determinados organismos como
la (Organization for Economic Cooperation and Development (OCDE), o la
Food and Drug Administration (FDA), etc.), que se consideran de obligado
cumplimiento para asegurar la calidad e integridad de los datos producidos
en determinados tipos de investigaciones o estudios".
Las normas BPL constituyen, en esencia, una filosofía de trabajo,
son un sistema de organización de todo lo que de alguna forma interviene
en la realización de un estudio o procedimiento encaminado a la investigación
de todo producto químico o biológico que pueda tener impacto sobre la especie
humana. Las normas inciden en cómo debe trabajar a lo largo de todo el estudio,
desde su diseño hasta el archivo.

BPL: Buenas Prácticas de Laboratorio
Principios de las BPL:
1. Instalaciones Adecuadas. Desde el punto de vista del trabajo, para que éste
pueda ser realizado por los trabajadores en forma segura y apropiada. Se debe
contar con suficientes salas, para que el personal trabaje sin limitaciones de
espacio. El propósito y el tipo de producto a analizar deben ser considerados en el
diseño de un laboratorio.
2. 2. Personal Cualificado. El personal debe estar correctamente cualificado para
las labores que va a desarrollar y debe conocer el entorno BPL.
3. Equipos Mantenidos y Calibrados. Emplear equipos sometidos a un plan de
mantenimiento ( preventivo y correctivo) y calibradoso cualificados de manera
apropiada.Se debe disponer de los registros de mantenimiento y calibraciones o
cualificaciones.
4. Procedimientos Estándares de Operación (SOPs). Procedimientos
operacionales estándares escritos. Ellos aseguran que cada uno obedezca al
único procedimiento al mismo tiempo. Se debe considerar que: sólo lo que está
escrito existe.
17/11/2011 Perfil de compañía
• Código de Buenas Prácticas : BPC
BPC: Buenas Prácticas Clínicas
Definición: La guía de Buena Práctica Clínica (BPC) es una norma
internacional de calidad ética y científica aplicable al diseño, realización,
registro y comunicación de los ensayos clínicos en los que participen
seres humanos. El cumplimiento de esta norma proporciona una garantía
pública de la protección de los derechos, la seguridad y el bienestar de los
sujetos del ensayo de acuerdo con los principios de la Declaración de
Helsinki, así como también garantiza la credibilidad de los datos del ensayo
clínico.
La Declaración de Helsinki ha sido promulgada por la
Asociación Médica Mundial (WMA) como un cuerpo de
principios éticos que deben guiar a la comunidad médica
y otras personas que se dedican a la experimentación
con seres humanos.

BPC: Buenas Prácticas Clínicas
Principios de las BPL:
1.- Análisis Riesgo-Beneficio: Un ensayo deberá iniciarse y continuarse únicamente
en el caso de que los beneficios previstos justifiquen los riesgos.
2.- Protocolo : Los ensayos clínicos deberán estar científicamente justificados y estar
descritos en un protocolo claro y detallado.Este protocolo debe estar previamente
aprobado por un Comité Etico (CEIC).
3.- Cualificación: Cada individuo implicado en la realización de un ensayo deberá
estar cualificado, por su titulación, formación y experiencia, para realizar sus tareas y
responsabilidades respectivas.
4.- Consentimiento Informado: Se deberá obtener el consentimiento informado,
otorgado de forma libre, de cada sujeto antes de su participación en el ensayo clínico.
5.- Análisis de datos: Toda la información del ensayo clínico deberá ser registrada,
manejada y archivada de forma que permita su comunicación, interpretación y
verificación exactas.
6.- Privacidad de los sujetos: Se deberá proteger la confidencialidad de los registros
que pudieran identificar a los sujetos respetando la privacidad y las normas de
confidencialidad de acuerdo con los requisitos legislativos pertinentes.
7.- Calidad: Los medicamentos en investigación deberán fabricarse, manejarse y
almacenarse de acuerdo con las Normas de Correcta Fabricación (NCF)
• Código de Buenas Prácticas :NCF
NCF: Normas de Correcta Fabricación
Definición: Las Normas de Correcta Fabricación (NCF) se definen como “la parte
de la garantía de calidad que asegura que los medicamentos son elaborados y
controlados de acuerdo con las normas de calidad apropiadas para el uso al que
están destinados”.
El Sistema de Calidad debe cumplir las Normas de
Correcta Fabricación de Medicamentos (NCF/ GMP)
para:
• EVITAR efectos NO DESEADOS en los pacientes
como consecuencia de errores graves en los
procesos de fabricación.
• ASEGURAR que los medicamentos son
elaborados y controlados de manera constante y
homogénea según las normas de calidad
apropiadas.

NCF: Normas de Correcta Fabricación
Principios:
1.- Fabricante de Medicamentos para uso humano: El titular de una autorización de
fabricación debe fabricar medicamentos garantizando que son adecuados para el uso al
que están destinados, que cumplen los requisitos de la autorización de comercialización
y que no suponen ningún riesgo para los pacientes a causa de una inadecuada
seguridad, calidad o eficacia.
2.- Compromiso de todos los implicados en el proceso de fabricación: Alcanzar
este objetivo de Calidad es responsabilidad de la dirección y requiere de la participación
y del compromiso tanto del personal de distintos departamentos y niveles dentro de la
compañía, como de los proveedores y distribuidores.
3.- Sistema de Calidad: debe existir un sistema de calidad diseñado de forma lógica y
correctamente implantado, que incorpore las Normas de Correcta Fabricación, el
Control de Calidad y la Gestión de Riesgos para la Calidad.
4.- Cualificación: Todas las partes que integran el sistema de Garantía de
Calidad han de estar dotadas de personal competente así como de
instalaciones,locales y equipos adecuados.
Sistema de Calidad( NCF/GMP) en Terapias Avanzadas
Análisis y
Control
Producto
Controles Calidad
externos
Controles en
proceso
PERSONAL (formado / cualificado)
EQUIPOS - INSTRUMENTACIÓN / INSTALACIONES
(cualificado – validado)
PROCESOS
Instalaciones
especializadas
Materiales de
partida PRODUCTO
Controles
ambientales
Monitorización – Seguimiento: incidencias, controles cambios, auditorias, indicadores, etc.
Liberación
Aprobación
materiales/
proveedor
Análisis y
Control
Producto
Controles Calidad
externos
Controles en
proceso
PERSONAL (formado / cualificado)
EQUIPOS - INSTRUMENTACIÓN / INSTALACIONES
(cualificado – validado)
PROCESOS
Instalaciones
especializadas
Materiales de
partida PRODUCTO
Controles
ambientales
Monitorización – Seguimiento: incidencias, controles cambios, auditorias, indicadores, etc.
Liberación
Aprobación
materiales/
proveedor
Cubre TODOS los aspectos del proceso de fabricación, para ASEGURAR que
los medicamentos son elaborados y controlados de manera constante y
homogénea según las normas de calidad apropiadas para el uso al que están
destinados.
Cubre TODOS los aspectos del proceso de fabricación, para ASEGURAR que
los medicamentos son elaborados y controlados de manera constante y
homogénea según las normas de calidad apropiadas para el uso al que están
destinados.

Gestión de la Calidad según NCF
• La garantía de Calidad en la fabricación de medicamentos estériles
reviste una importancia especial puesto que debe asegurar que la
fabricación sigue estrictamente los procedimientos documentados y
validados.
La calidad es responsabilidad de todas las personas implicadas en el
Sistema (fabricación, control de calidad, calidad, otros)
DOCUMENTACIÓN PERSONAL
INSTALACIONES
EQUIPOS
SISTEMA
CALIDAD
NCF
Fundamentos clave del Sistema de Calidad según NCF
Demostrar – Verificar que cada aspecto de la
fabricación funciona como se espera,
obteniendo la seguridad y garantía de que lo
validado trabajará correctamente y producirá
repetidamente resultados aptos.
Registro y verificación de actividades.
Cumplimiento de normas
Reproducibilidad y estandarización de procesos.
Conjunto de medidas, acciones y
procedimientos que permiten registrar e
identificar cada producto desde su origen hasta
su destino final.
Capacitación de funciones, cualificación inicial y
continuada en los procesos producción y
normativa de calidad
TRAZABILIDAD
VALIDACIÓN
DOCUMENTACIÓN
FORMACIÓN
GESTION
DE
RIESGOS

Gestión de Riesgos para la Calidad
• Definición de riesgo: es la combinación de la probabilidad de que ocurra un
daño y la gravedad de dicho daño. En relación con los medicamentos,
aunque hay varias partes interesadas, incluyendo pacientes, médicos,
administración e industria, la protección del paciente mediante la gestión
del riesgo para la calidad debe considerarse de importancia primordial.
Un enfoque eficaz de la gestión de los riesgos de calidad puede garantizar
una elevada calidad del fármaco (medicamento) destinado al paciente
anticipando los medios para identificar y controlar posibles cuestiones
relacionadas con la calidad durante el desarrollo y la fabricación.
Una gestión de riesgos para la calidad eficaz proporciona información que
facilita la toma de decisiones, proporciona a las autoridades más garantías
sobre la capacidad de una compañía para tratar potenciales riesgos, y
puede mejorar el alcance y el nivel de la vigilancia directa por parte de las
autoridades.
17/11/2011
Principios para la gestión de riesgos de la Calidad
1.-La evaluación de un riesgo de calidad debe basarse en conocimientos
científicos y ha de estar ligada en última instancia a la protección de los
Pacientes
2.- El nivel de esfuerzo, de detalle y el volumen de documentación que
suponga el proceso de gestión de riesgos para la calidad ha de estar en
relación con el nivel del riesgo.
17/11/2011

Responsabilidades:
• Equipo multidisplinar: hay que incluir en ellos expertos de las áreas
correspondientes (por ejemplo, del departamento de calidad, de desarrollo
de negocio, de ingeniería, de registros, de producción, de marketing y
ventas, legal, así como de estadísticas y de clínica) además de personal
con conocimiento en los procesos de gestión de riesgos para la calidad.
• El personal que toma las decisiones debe:
– ser el responsable de coordinar los distintos departamentos y funciones de su
organización para gestionar los riesgos para la calidad,
– asegurar que hay un proceso definido, utilizado y revisado para gestionar estos
riesgos para la calidad y que los recursos disponibles son los adecuados.

Valoración del riesgo
La gestión de un riesgo para la calidad es un proceso sistemático que
consiste en valorar, controlar, comunicar y revisar los riesgos que pueden
afectar a la calidad de un (fármaco) medicamento durante todo su ciclo
vital.
La evaluación del riesgo, comienza con una descripción del problema bien
definido o cuestión de riesgo. Esto facilitará la búsqueda de una
herramienta de gestión de riesgos adecuada y el tipo de información
necesaria para abordar el riesgo.
Como una ayuda para definir con claridad el riesgo para fines
de evaluación de riesgos, tres preguntas fundamentales son a menudo
útiles:
1. ¿Qué podría ir mal?
2. ¿Cuál es la probabilidad (probabilidad) de que va a salir mal?
3. ¿Cuáles son las consecuencias (severidad)?
17/11/2011
Valoración del riesgo
• Identificación del Riesgo: Durante la identificación del riesgo se ha de
responder a la pregunta ¿Qué podría ir mal? identificando también las
posibles consecuencias.
• Análisis de Riesgos: es un proceso cualitativo o cuantitativo en el que se
unen la probabilidad de que suceda y la gravedad de los daños.
• Evaluación del riesgo: consiste en comparar el riesgo identificado y
analizado frente a los criterios del riesgo dados.
El resultado de la valoración del riesgo es bien una estimación cuantitativa
del mismo o una descripción cualitativa de un rango del riesgo. Cuando el
riesgo se expresa cuantitativamente, se emplea una probabilidad numérica.

Control del riesgo
• El control del riesgo incluye la toma de decisiones para recudir y/o aceptar
riesgos. El objetivo del control del riesgo es reducir el riesgo hasta un nivel
aceptable.
• El control del riesgo puede centrarse en las siguientes preguntas:
- ¿El riesgo está por encima de un nivel aceptable?
- ¿Qué se puede hacer para reducir o eliminar los riesgos?
- ¿Cuál es el balance adecuado entre beneficios, riesgos y recursos?
- ¿Se introducen nuevos riesgos al controlar los riesgos identificados?
• Reducción del riesgo: se basa en procesos que mitigan o evitan un riesgo
para la calidad cuando éste excede de un nivel (aceptable) específico.
• Aprobación del riesgo: es la decisión de aceptar el riesgo. La aprobación
del riesgo puede ser una decisión formal en la que se acepta el riesgo
residual o bien puede ser una decisión pasiva en la que los riesgos
residuales no se especifican.
Comunicación del riesgo
• La comunicación del riesgo consiste en el intercambio de información sobre el riesgo
y su gestión entre quienes toman las decisiones y otras partes. La comunicación
puede hacerse en cualquier punto del proceso de gestión de riesgos
Revisión del riesgo
• La revisión del riesgo debe ser una continuidad en el proceso de gestión de calidad.
Debe implantarse un mecanismo para revisar y controlar los acontecimientos que se
sucedan.
Herramientas para la gestión de riesgos
- Métodos para la gestión básica de riesgos (diagramas de flujo, hojas de control…).
- Análisis Modal de Fallos y Efectos (AMFE).
- Análisis Modal de Fallos, Efectos y su Criticidad (AMFEC).
- Análisis por Árbol de Fallos (AAF).
- Análisis de Peligros y Puntos Críticos de Control (APPCC).
- Análisis Funcional de Operatividad (AFO).
- Análisis Preliminar de Riesgos (APR).
- Clasificación y filtración de los riesgos.
- Herramientas estadísticas de apoyo.

Temas a considerar en la gestión de riesgos:
• Gestión integral de calidad.
• Operaciones regulatorias.
• Desarrollo del medicamento
• Instalaciones, equipos y servicios
• Materiales.
• Operaciones de Producción.
• Laboratorio de Control de Calidady estudios de estabilidad.
• Empaquetado y etiquetado.
Gestión de Riesgos para Instalaciones, equipos y servicios
• Diseño de instalaciones / equipos
– Para determinar las zonas apropiadas en el diseño de edificios e
instalaciones.
– Para determinar flujos de materiales y personal para minimizar la
contaminación.
– Para determinar medidas para la prevención de confusiones y
contaminación cruzada.
– Para determinar la separación de habitaciones por proceso o equipo
Para determinar los materiales adecuados para los equipos que estarán
en contacto con el producto ( acero inoxidable, etc…).
– Para determinar los servicios adecuados ( vapor, gases, agua
purificada, climatización, etc…)
– Para determinar el mantenimiento preventivo apropiado para los
equipos asociados (por ejemplo, el inventario de piezas de repuesto
necesarias)

• Aspectos de higiene en las instalaciones
– Para proteger el producto de los peligros ambientales, incluyendo químicos,
microbiológicos y físicos (por ejemplo, la determinación de la ropa
apropiada y uso de batas)
– Para proteger el medio ambiente (por ejemplo, el personal, el potencial de
contaminación cruzada) de los riesgos relacionados con la fabricación del
producto
• Cualificación de la instalación/ Equipo/ Servicios
– Para determinar el alcance y la magnitud de la cualificación de las instalaciones,
equipos de producción, instrumentos de laboratorio (Incluidos los métodos de
calibración)
• Limpieza de equipos y control ambiental
– Para diferenciar los esfuerzos y las acciones basadas en el uso previsto ( por
ejemplo muilti uso frente a un solo uso, lote frente a producción continua.
– Para determinar los límites aceptables de validación de la limpieza
• Calibración / Mantenimiento preventivo
– Para ajustar la calibración adecuada y los programas de mantenimiento.
• Sistemas y equipos controlados por ordenador
– Para seleccionar el diseño de software y hardware.
– Para determinar el alcance de la validación, identificación de parámetros
críticos, selección de requisitos, confiabilidad de registros y firmas electrónicas.

Las instalaciones dentro del sistema de Calidad
en Terapias Avanzadas
• Principio
Los locales y el equipo deben emplazarse, diseñarse, construirse,
adaptarse y mantenerse de forma conveniente a las operaciones que
deban realizarse.
Su disposición y diseño deben tender a minimizar el riesgo de errores y a
permitir una limpieza y mantenimiento efectivos para evitar la
contaminación cruzada, la acumulación de polvo o suciedad y, en general,
cualquier efecto negativo sobre la calidad de los productos.
• Instalaciones especializadas para fabricación de medicamentos estériles:
producción aséptica.
– Diseño, localización y construcción debe evitar contaminación microbiológica y
contaminación cruzada.
– Disposición ordenada de salas según secuencia de operaciones de producción.
– Disposición del espacio necesario para almacenamiento de materiales
– Disposición de locales para el laboratorio de control de calidad.
– Garantizar flujos separados de materiales, residuos, productos y personal.
– Zona para archivo y conservación de la documentación del Sistema de Calidad.

– Diseño tipo de un laboratorio de Terapia Celular:
– Las zonas limpias para la fabricación de medicamentos estériles se clasifican
según las características requeridas del entorno. Cada operación de fabricación
exige un grado adecuado de limpieza del entorno en estado de funcionamiento
para minimizar los riesgos de contaminación microbiana o de partículas en el
producto o los materiales que se estén manipulando.
Grado Ejemplos de operaciones en preparaciones asépticas
A Preparación aséptica y llenado ( producto en abierto)
B Entorno de trabajo para preparaciones asépticas en grado A
C Preparación de soluciones para posterior filtración
D Lavado y praparación de materiales.

En el cuadro siguiente se recoge la clasificación de partículas del aire correspondiente
a estos grados.
En el cuadro siguiente se recoge la clasificación de los límites de contaminación
microbiológica recomendado en cada grado.
• Normas generales de instalaciones para preparaciones asépticas:
– Las superficies expuestas deben ser lisas, impermeables y sin fisuras, con el fin
de minimizar la liberación o acumulación de partículas o microorganismos y
permitir la limpieza y desinfección adecuada. No debe haber recovecos difíciles
de limpiar.
– Los techos falsos deben quedar sellados para evitar la contaminación
procedente del espacio situado por encima de los mismos.
– Los fregaderos y sumideros estarán prohibidos en las zonas de grado A/B.
– Los vestuarios estarán diseñados como esclusas y se utilizarán para
proporcionar una separación física de las diferentes fases de cambio de
vestimenta, para minimizar así la contaminación microbiana y por partículas de
la vestimenta protectora. Los vestuarios estarán barridos de forma eficaz por
aire filtrado. La fase final del vestuario deberá tener, en situación de reposo, el
mismo grado que la zona a la que conduzca. Las puertas de una esclusa no se
abrirán simultáneamente.
– La entrada de aire filtrado debe mantener una presión positiva y un flujo de aire
respecto a las zonas adyacentes de grado menor debiendo barrer eficazmente
la zona. Las salas adyacentes de grados diferentes deben tener un gradiente de
presión de 10-15 pascales. Debe contarse con un sistema de alarma para
detectar los fallos en el suministro de aire.

• Cualificación de las instalaciones:
• Cualificación del diseño:
– El primer elemento de la validación de nuevas instalaciones, sistemas o equipos
podría ser la cualificación del diseño (DQ). Se deberá demostrar y documentar
la adecuación del diseño a las Normas de Correcta Fabricación.
• Cualificación de la instalación:
– La cualificación de la instalación (IQ) se deberá realizar en caso de
instalaciones, sistemas y equipos nuevos o modificados.
– La cualificación de la instalación incluirá, entre otras cosas, lo siguiente:
• comprobación de que la instalación de equipos, conducciones, servicios e instrumental
es conforme con los diagramas y especificaciones actualizadas de ingeniería;
• recopilación y cotejo de las instrucciones de operación y funcionamiento del proveedor
y de las exigencias de mantenimiento;
• requisitos de calibración;
• verificación de los materiales de construcción.
• Cualificación del funcionamiento:
– La cualificación del funcionamiento (OQ) deberá realizarse tras la cualificación
de la instalación.
– La cualificación del funcionamiento incluirá, entre otras cosas, lo siguiente:
• Ensayos que se hayan desarrollado a partir del conocimiento sobre procesos,
sistemas y equipos;
• Ensayos que incluyan una situación o un conjunto de ellas que abarquen los límites
máximos y mínimos de trabajo, condiciones denominadas con frecuencia “caso más
desfavorable”.
– La finalización de forma satisfactoria de la cualificación del funcionamiento
permitirá terminar los procedimientos de calibración, fabricación y limpieza, la
formación del operario y las exigencias de mantenimiento preventivo. Así,
deberá permitir la «aprobación» formal para su uso de las instalaciones,

• Cualificación de la ejecución del proceso :
– La cualificación de la ejecución del proceso (PQ) deberá efectuarse una vez
realizadas satisfactoriamente la cualificación de la instalación y la cualificación
del funcionamiento.
– La cualificación de la ejecución del proceso incluirá, entre otras cosas, lo
siguiente:
• Ensayos, empleando materiales de producción, componentes sustitutivos cualificados o
simulaciones de productos, que se hayan desarrollado a partir del conocimiento sobre
los procesos y las instalaciones, sistemas o equipos.
• Ensayos que incluyan una situación o un conjunto de ellas que abarquen los límites
máximos y mínimos de funcionamiento.
– Aunque la cualificación de resultados se describe como una actividad
independiente, en ciertos casos puede ser apropiado realizarla junto con la
cualificación del funcionamiento.
• Mantenimiento de las Instalaciones:
– Se debe realizar un plan de mantenimiento preventivo y correctivo:
• Mantenimiento preventivo: es el que permite detectar fallos repetitivos,
disminuir los puntos muertos por paradas, aumentar la vida útil de equipos,
disminuir costos de reparaciones, detectar puntos débiles en la instalación
entre una larga lista de ventajas. El mantenimiento preventivo en general
se ocupa en la determinación de condiciones operativas, de durabilidad y de
confiabilidad de un equipo o instalación os ayudándonos a reducir los
tiempos que pueden generarse por mantenimiento correctivo.
• Mantenimiento correctivo: es el que se lleva a cabo de forma puntual a raíz
del uso, agotamiento de la vida útil u otros factores externos, de
componentes, partes, piezas, materiales y en general, de elementos que
constituyen la infraestructura o planta física, permitiendo su recuperación,
restauración o renovación, sin agregarle valor.
• Plan Maestro de Validación: Es un documento que ataña a la Planta en su totalidad y
en el que se describe qué equipos, sistemas, métodos y procedimientos habrán de
validarse y cuándo se hará la validación. Indicará también por qué y cuándo se
efectuarán las revalidaciones, ya sea después de hacerse modificaciones o cambios
en la ubicación de equipos o sistemas, cambios de los procesos o equipos usados
en la fabricación, o cambios en los métodos de valoración o equipos utilizados en las
pruebas.

La documentación del sistema de Calidad en entornos regulados
• ¿Cómo debe ser la documentación?
– Describir y registrar cualquier aspecto, sistema, actividad relacionada en la
Fabricación (producción, control y gestión de calidad, equipos, actividades
auxiliares..).
– Documentación escrita (no oral): fotográfico, papel y/o electrónico (este último
requiere validación del sistema)
– Los documentos deben ser claros (no ambigüos), exentos de error, entendibles
y legibles.
– Actualizada – Flexible: incluir modificaciones según avance el desarrollo del
producto, procesos y cambios normativos.
– Controlada y revisada (gestión documental)
– Aprobada por Director/Resp.Técnico o personal cualificado y autorizado.
– Estructura uniforme y formato estándar de la documentación.
– Deben permitir seguir la historia de los lotes (trazabilidad)
52
Información e
instrucciones para
fabricar un
producto y cada
lote. Recogida de
datos.
DOC. EXTERNA: Normativa/ legislación, libros de referencia, protocolos externos de proveedores,
certificados de análisis/ calibración, contratos de control de calidad, etc
DOCUMENTOS
MAESTROS
DOCUMENTOS
VALIDACIÓN
GUIAS DE FABRICACIÓNESPECIFICACIONES
(SP)
REGISTROS
MANUAL
CALIDAD
PROCEDIMIENTOS NORMALIZADOS DE TRABAJO
(PNT)
Descripción general del
Sistema, objetivos, recursos,
responsabilidades, etc
Detalles técnicos,
instrucciones de
procesos, etc.
Describen aspectos
específicos de
procesos
Recogen
evidencias de
actividades
Planes experimentales
para validación
procesos, equipos,
material, etc.
Directrices generales de
los procesos de
Fabricación
Requisitos técnicos: mat. partida, mat. primas, prod.
intermedio. Mat. auxiliares, mat. Acondicionamiento,
producto terminado, etc.
Documentación: tipos de documentos
17/11/2011 Rossana García

• Documentos Maestros
– Memoria Técnica de las Instalaciones
– Manual de Calidad (incluye Gestión de Riesgos y Control de Cambios)
– Plan Maestro de Validación – PMV
– Formula patrón y Método patrón
• Documentos de validación:
– Protocolo de Validación de Proceso Aséptico en Media Fill
– Protocolo de Validación de Procesos producción (preparación aséptica).
– Protocolo de Validación de limpieza
– Protocolo de Validación de detergentes/ desinfectantes de superficies para zonas
clasificadas
– Protocolo de validación de la estabilidad del producto
– Protocolo de validación de estabilidad del material biológico de partida
– Protocolos de Validación de procesos/ métodos Control de Calidad.
La documentación del sistema de Calidad sobre Instalaciones y
equipos. Memoria Técnica.
• Instalaciones y Equipos:
– Descripción General de los locales, ubicación, clasificación del aire, calidad de materiales,
etc…
– Planos:
• Plano de situación de la Planta.
• Plano de la Planta (equipos)
• Plano de Presiones en la Sala Blanca
• Plano de Flujo de Material Biológico
• Plano de Flujo de Residuos
• Plano de Flujo de Material Biológico y Residuos
• Plano de Materiales
• Plano de Flujo de Materiales y Residuos
• Plano de Flujo de Personal
• Plano de Flujo de Bulk y Producto Terminado
– Cuadro de superficies de los locales con su presión relaltiva y clasificación, materiales, etc…
– Climatización y ventilación: Cuadro con identificación del equipo, nº de renovaciones/hora,
volumen aire m3/hora,% eficiencia filtración aire en distintas etapas, etc…
– Sistema de tratamiento de agua ( si fuera necesario).
– Otros servicios: CO2, N2(gas), N2(líquido), vacío, etc…
– Planes de mantenimiento: preventivo y correctivo

• Procedimientos generales:
– Gestión documental.
– Gestión de no conformes/ incidencias, acciones correctoras y preventivas
– Formación
– Descripción, requisitos y funciones del puesto
– Auditorias
– Control y mantenimiento de equipos
– Gestión de Compras.
– Homologación y Evaluación de Proveedores
• Procedimientos Normalizados de trabajo (PNT):
– Los relativos a los procesos de producción y control de calidad
, por ejemplo:
• Aislamiento de células
• Expansión de células.
• Criopreservación.
• Ensayo de esterilidad, endotoxinas, etc…
• Control microbiológico ambiental, de partículas, etc…
– Los relativos a actividades auxiliares:
• Almacenamiento de materiales
• Uso y vestimenta en Sala limpia
• Gestión de residuos,
Identificación
ENTIDAD
• Registros:
– De Procedimientos generales:
• Incidencias
• Formación
• Control de cambios, etc…
– Asociados a PNTs:
• Registro de almacenamiento de materiales
• Registro de limpieza y desinfección.
• Uso del criocongelador, etc…
• Acta de liberación de lote
• Especificaciones:
– De todos los materiales usados en la fabricación:
• Materias Primas
• Material fungible.
• Desinfectantes
• Placas de control microbiológico
• Productos intermedios
• Producto final, etc…
ESPECIFICACION DE PRODUCTO FINAL
Código:
Fecha vigencia:
Página : 1 de 1
EMPRESA
XXX
Fecha próxima revisión:
TITULO:
PRODUCTO (Nombre y código interno):
DENOMINACIÓN:
FORMA FARMACEUTICA:
PROVEEDOR :
CONDICIONES ALMACENAMIENTO:
PERIODO DE CADUCIDAD:
OTROS REQUISITOS :
ENSAYOS:
CARACTERISTICA
(parámetro de calidad)
VALOR
(limites aceptación) UNIDADES METODO ENSAYO
Elaborado: Revisado: Aprobado:

• Guías de Fabricación:
– Relativas al proceso de producción, por ejemplo:
• Obtención del material de partida.
• Aislamiento de células,
• Expansión de células,
• Obtención del principio activo
• Formulación del producto final
Presente y Futuro de la Fabricación de Medicamentos de
Terapias Avanzadas.

Actualmente
Ensayos Clínicos con Terapia Celular abiertos en el mundo
Ensayos Clínicos con Terapia Celular abiertos en España

Aplicaciones de la Terapia Celular:
• Todos los estudios de Medicamentos de Terapia Celular se encuentran en Fase de
Investigación.
• Tan sólo uno ChondroCelect ( Tigenix) está autorizado para su comercialización por la
EMA.
• Tratamientos en estudio:
Tratamientos en estudio Nº de estudios en el
mundo
Sistema Nervioso Central ( Parkinson, lesiones
medulares, esclerosis múltiple, etc)
2167
Sistema Locomotor ( Osteogénesis imperfecta,
osteoporosis, regeneración ósea, condrogénesisetc…)
1936
Sistema Cardiovascular ( Isquemia crónica,
cardiomiopatías,arteriosclerosis, etc…)
1172
Cicatrización ( Limbo corneal, cicatrización de heridas,
heridas, quemaduras, etc…)
1144
Diabetes 638
Terapia Génica:
La terapia génica (TG) es el tratamiento o la prevención de la enfermedad
por medio de la transferencia de genes. La TG va dirigida, en general, a
tratar la causa de la enfermedad cuando ésta es un error en la información
genética, a diferencia de la mayoría de tratamientos médicos y quirúrgicos,
cuyo objetivo es el alivio de los síntomas o el freno a la progresión del
proceso.
Tratamientos en estudio:

Ensayos Clínicos con Terapia Génica abiertos en el mundo
Ensayos Clínicos con Terapia Génica abiertos en España

¿Quién se dedica a la fabricación de Terapias Avanzadas?
• Hospitales del Sistema Nacional de Salud
Su intención es convertir las Unidades de Terapia Celular o Génica en Servicios,
dando soporte para la fabricación no industrial de este tipo de medicamentos.
Los medicamentos no se comercializarán, serán sólo de uso hospitalrio, aunque
tendrán los mismos requerimientos de calidad que si se fueran a comercializar y
será necesario llevar a cabo las mismas fases de Ensayo Clínico.
• Empresas Biotecnológicas:
Nueva línea de negocio en la fabricación de medicamentos de Terapias
Avanzadas ( a nivel industrial). Esto medicamentos se podrán comercializar
siguiendo los cauces habituales de registro como cualquier otro medicamento.
Futuro de las Terapias Avanzadas
• Terapia Celular:
Tras los numerosos Ensayos Clínicos realizados hasta el momento con células
madre adultas y la observación de resultados prometedores en los mismos, cabe
suponer que en un futuro no muy lejano tendremos ante nosotros una nueva
alternativa terapéutica para el tratamiento de enfermedades.
Si bien es cierto que queda camino por recorrer para profundizar en el
conocimiento del comportamiento de las células madre, su biodistribución y su
mecanismo de acción, en éstos últimos años se han producido grandes avances
en
• Terapia Génica:
Tras los protocolos de experimentación animal, algunos ensayos han llegado a la
fase clínica humana en el tratamiento de inmunodeficiencias, enfermedades
hematológicas, fibrosis quística y distrofias musculares. El éxito ha sido limitado
pero esperanzador.
El camino ha sido difícil hasta llegar a lo que hoy se sabe de la Terapia Génica y
hasta el desarrollo de los primeros Ensayos Clínicos pero las expectativas de
desarrollo son muy buenas ya que supondría una alternativa terapéutica para
enfermedades hoy en día incurables.

67
Gracias por vuestra atenciGracias por vuestra atencióónn
rgarcia@gradocell.com
(Directora – Consultora Técnica)
GRADOCELL, SL
Consultora especializada en el sector de las Terapias Avanzadas
www.gradocell.com
Ribera del Loira 46, Edificio 2
28042 Madrid
17/11/2011 Rossana García

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